胺碘酮致甲狀腺、肺毒性案例分析和藥學監護

魏娜

（福建醫科大學附屬第三醫院藥學部，福建 福州350108）

胺碘酮致甲狀腺、肺毒性案例分析和藥學監護

魏娜

（福建醫科大學附屬第三醫院藥學部，福建 福州350108）

胺碘酮作為常用的抗心律失常藥物，對肺和甲狀腺有較大毒性。本文通過對臨床中3例胺碘酮致甲狀腺、肺毒性案例分析和藥學監護，探討胺碘酮治療的安全性，提示使用胺碘酮期間應定期進行監測，并開展長期藥學監護。

臨床藥師；胺碘酮；藥學監護；不良反應；甲狀腺；肺

胺碘酮是以第Ⅲ類抗心律失常藥作用為主的心臟離子多通道阻滯藥，目前被認為是治療快速性心律失常最有效的抗心律失常藥物［1］，胺碘酮半衰期長（20～ 100 d），易蓄積，胺碘酮及其代謝產物去乙胺碘酮蓄積于各組織器官中，可誘發心臟、肺臟、神經系統、甲狀腺、消化系統等人體組織的不良反應，對人體造成損害。其中對肺和甲狀腺的毒性是其嚴重的不良反應。現對部分臨床典型案例進行分析，探討臨床藥師如何利用藥學專業知識更好地發揮藥物療效，防止重要器官的損害，提高治療方案的安全性和有效性。

1 胺碘酮致甲狀腺功能異常

服用胺碘酮者尿液和血漿中無機碘含量可達正常人的40倍，因此可誘發甲狀腺功能亢進癥（amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT）或甲狀腺功能減退癥（amiodarone-induced hypothyroidism，AIH）［2］。Bogazzi F等［3］報道胺碘酮誘導的甲狀腺功能不全發生率為15%～ 20%。長期接受碘治療者，其發生率可達10%左右，甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減）比甲狀腺功能亢進（以下簡稱甲亢）多2～4倍［4］。現對臨床上2例胺碘酮致甲狀腺功能紊亂案例進行分析，探討如何更好地開展藥學服務。

1.1 胺碘酮致甲狀腺功能減退

1.1.1 案例分析案例 1：患者林某，86歲，既往高血壓病，不規律服用降壓藥，最高血壓達180/135 mmHg。2012年8月6日無明顯誘因出現胸悶、心悸，心電圖示房顫，診斷“心房顫動”，甲狀腺功能檢查正常，經胺碘酮復律等治療后癥狀好轉，患者及家屬不考慮行“射頻消融術”，出院，出院后未規律服用胺碘酮，癥狀出現時服用0.2 g，qd，可好轉，無癥狀時不服藥。2015年6月27日無明顯誘因出現胸悶、心悸加重，伴乏力，血壓159/77 mmHg，心電圖示房顫伴快速心室率。甲狀腺功能示游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）下降，超敏促甲狀腺激素（STSH）升高，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TGAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TPOAB）升高（表 1），甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性病變 （橋本甲狀腺炎）。考慮橋本甲狀腺炎（甲狀腺功能減退癥），予暫停用胺碘酮，同時加用左甲狀腺素鈉片50 μg，qd，口服治療。

表1 患者治療期間FT3、FT4、STSH、TGAb、TPOAB變化

1.1.2 胺碘酮致甲狀腺功能減退相關分析及藥學監護患者心房顫動，不規律服用胺碘酮后復查甲狀腺功能示FT4下降，STSH升高，TGAb、TPOAB升高，甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性病變（橋本甲狀腺炎）。甲狀腺功能減退癥診斷基本明確。原因有多種可能，試分析如下。

1.1.2.1 甲減的疾病因素患者既往無甲狀腺功能異常，排除自身疾病所致的甲減。因此疾病本身造成甲減的因素可能不是主要的。

1.1.2.2 甲減的藥物因素在胺碘酮藥品說明書不良反應中已注明，甲狀腺機能低下，發生率1%～4%，老年人較多見，可出現典型的甲狀腺機能低下征象，實驗室檢查促甲狀腺激素（TSH）增高，停藥后數月可消退，但黏液性水腫可遺留不消，必要時可用甲狀腺素治療。甲狀腺功能減退符合該藥已知的不良反應特征，依此作為診斷藥源性甲減的重要參照信息。

患者服用胺碘酮前甲狀腺功能正常，近3年不規律服用胺碘酮后出現甲狀腺功能異常，符合甲狀腺功能異常的時序特征。

基于上述分析，考慮胺碘酮致AIH。

對于AIH，主要用左甲狀腺素替代治療。患者暫停用胺碘酮，同時加用左甲狀腺素鈉片50 μg，qd，口服治療。

藥學監護計劃：服用左甲狀腺素鈉片4周后監測甲狀腺功能以評估療效，及時調整用量［5-6］。密切觀察患者胸悶、心悸癥狀有無再發，如出現上述癥狀，復查心電圖。如心電圖無房顫發作，須考慮左甲狀腺素劑量大引起甲亢臨床癥狀，應在密切監測甲狀腺功能的基礎上，減少每日劑量或停藥幾天，待上述癥狀消失后再小心地重新開始藥物治療。

結果：患者經左甲狀腺素鈉片治療后，2015 年7月3日、2015年8月1日復查甲狀腺功能恢復正常。左甲狀腺素治療目的是使甲狀腺功能不惡化，更進一步是使其能維持正常。患者停用胺碘酮期間出現胸悶、心悸，復查心電圖示房顫，臨時予胺碘酮復律。由于甲減可能會自發緩解，所以在發現甲減后是否繼續應用胺碘酮目前仍無定論。對于有些快速性心律失常者根本無法停用胺碘酮，結合該患者情況，應每月監測甲狀腺功能、在左甲狀腺素替代治療的前提下予胺碘酮治療，左甲狀腺素替代治療并不影響胺碘酮抗心律失常的藥效［7］。

1.2 胺碘酮致甲亢

1.2.1 案例分析案例2：患者林某（體質量79 kg，身高174 cm），男性，65歲，既往高血壓病，規律服用琥珀酸美托洛爾緩釋片，血壓控制在110/70 mmHg左右。2012年8月27日反復出現胸悶、心悸，24小時動態心電圖：陣發性心房顫動，偶發室性早搏，偶發房性早搏，考慮“陣發性房顫”，行“房顫射頻消融術”，術后規律服用胺碘酮、美托洛爾緩釋片、華法林等藥物治療（胺碘酮治療劑量開始予0.2 g，tid，服用 7天后改為 0.2 g，bid，1周后再減量至 0.2 g，qd）3個月，3個月后房顫復發，繼續口服上述藥物（胺碘酮予0.2 g，qd，維持治療），期間監測甲狀腺功能正常，2015年5月27日復查甲狀腺功能示FT3、FT4升高，STSH降低（表2），甲狀腺彩超示多結節性甲狀腺腫，考慮AIT，予停用“胺碘酮”，建議患者再次行“房顫射頻消融術”，患者拒絕。臨床加用抗甲狀腺素藥甲巰咪唑10 mg，tid治療。

表2 患者治療期間FT3、FT4、STSH、TGAb、TPOAB變化

1.2.2 胺碘酮致甲亢相關分析及藥學監護患者心房顫動，經“射頻消融術”后房顫復發，規律服用胺碘酮后復查甲狀腺功能示FT3、FT4升高，STSH降低，TGAb、TPOAB正常，甲狀腺彩超示多結節性甲狀腺腫，AIT診斷基本明確。原因有多種可能，試分析如下。

1.1.2.1 甲亢的疾病因素患者既往無甲狀腺功能異常，排除自身疾病所致的甲亢。因此疾病本身造成甲亢的因素可能不是主要的。

1.1.2.2 甲亢的藥物因素在胺碘酮藥品說明書不良反應中已注明，甲狀腺機能亢進，可發生在用藥期間或停藥后，除突眼征以外可出現典型的甲亢征象，也可出現新的心律失常，化驗T3、T4均增高，TSH下降。發病率約2%，停藥數周至數月可完全消失，少數需用抗甲狀腺藥、普萘洛爾或腎上腺皮質激素治療。

甲亢符合該藥已知的不良反應特征，依此作為診斷藥物源性甲亢的重要參照信息。

患者服用胺碘酮期間監測甲狀腺功能正常，1年后復查甲狀腺功能出現異常，符合甲狀腺功能異常的時序特征。

基于上述分析，考慮胺碘酮致AIT。

甲亢的發生是本品治療中的嚴重問題，因甲亢可加劇心律失常，甚至導致治療前原先存在的心律失常或心絞痛復發。用藥期間一旦出現，應停用本品并積極治療［8］。對于不良反應嚴重，但停用胺碘酮有引發致命性心律失常的高危AIT患者，可在嚴密臨床監測下，在給予甲巰咪唑制劑的同時，繼續胺碘酮治療［9］。

患者停用胺碘酮后，予他巴唑10 mg，tid治療。

藥學監護計劃：服用他巴唑片4周后監測甲狀腺功能，以評估療效，及時調整用量，之后每月測定甲狀腺功能直至甲狀腺功能恢復正常［5-6］。如發現甲減，應及時減量或加用甲狀腺素片。密切觀察患者胸悶、心悸癥狀有無再發，如出現上述癥狀，復查心電圖。在服用他巴唑期間觀察患者有無皮疹、皮膚瘙癢等癥狀并定期檢查血常規，監測有無白細胞減少等。

結果：患者經他巴唑片治療后，2015年9月9日、2015年10月8日復查甲狀腺功能示FT3、FT4較前降低，治療有效。甲狀腺的毒性反應一般在停藥后2～ 3個月可逆轉。停藥后患者胸悶、心悸再發，改用普羅帕酮0.2 g，qid后患者胸悶、心悸好轉［10］。根據《胺碘酮抗心律失常治療應用指南（2008）》，胺碘酮誘發 AIT一般需要停藥，治療可用糖皮質激素、丙硫氧嘧啶或他巴唑，如果無法停用胺碘酮，可以考慮甲狀腺次全切除術，以逆轉甲亢。對于臨床換用普羅帕酮無更多的循證證據。普羅帕酮不良反應較胺碘酮少，但普羅帕酮致心血管系統方面的不良反應多見報道，這或許是其限制臨床應用的原因之一。患者予普羅帕酮治療期間應密切監測心電圖，觀察有無房室傳導阻滯，QT間期延長，PR間期輕度延長，QRS時間延長等。

2 胺碘酮致間質性肺炎

間質性肺炎 （interstitial lung disease，ILD）是指一組主要累及肺間質、肺泡和/或細支氣管的肺部彌漫性疾病，表現為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。胺碘酮致間質性肺炎的癥狀缺乏特異性，最早表現為咳嗽，但病情發展時可出現發熱和呼吸困難。起病隱匿，最短見于用藥后1周，多在連續應用胺碘酮3～ 12個月后出現。肺部毒性發生率 1%～ 17%，引致肺毒性的病死率達10%～ 20%。現對臨床上1例胺碘酮致肺毒性案例進行分析，探討如何更好地開展藥學服務。

2.1 案例分析

案例3：患者林某（體質量81kg，身高160 cm），女性，67歲，既往高血壓病，規律服用“氨氯地平 5 mg，qd”10余年，平素血壓控制在（120～130）/（70～80）mmHg。2015年10月27日因“活動后胸悶、心悸半年”入院。入院查體示體溫37℃，心率70次/min，呼吸20次/min，血壓130/70 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律絕對不齊，第一心音強弱不等，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙下肢無浮腫。2015年10月20日心電圖示心房顫動；心臟彩超示左房增大，室間隔增厚。入院診斷：心房顫動，高血壓病。2015年10月29日胸部CT平掃示雙肺下葉少許炎癥性病變，2015年10月30日因心房顫動行“射頻消融術”，術后規律服用胺碘酮、華法林治療3個月，胺碘酮口服治療劑量開始予0.2 g，tid，服用 7天后改為0.2 g，bid，1周后再減量至0.2 g，qd，華法林鈉1.5 mg，qd，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，口服治療。

2015年 12月 5日因“咳嗽、咳痰一月余”入院。入院查體示體溫36.2℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血壓108/70 mmHg。雙肺呼吸音清，雙下肺可聞及少許濕性啰音，無明顯干性啰音及胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙下肢無浮腫。實驗室檢查白細胞計數（WBC）6.78×109/L，中性粒細胞百分比 （N%）71.1%，C-反應蛋白（CRP）9.84 mg/L，降鈣素原（PCT）＜0.05 ng/mL，2014年12月5日復查胸部CT平掃示雙肺炎癥性病變，與2015年10月29日CT對照范圍較前擴大。考慮肺部感染。

患者2015年12月5日入院后予哌拉西林-他唑巴坦聯合莫西沙星抗感染治療7日，但患者咳嗽、咳痰癥狀反復，肺部濕性啰音仍較多，CRP仍高，2015年 12月 12日肺功能示：中度限制性肺通氣功能障礙，重度肺彌散功能減退。復查胸部CT平掃示：雙肺炎癥性病變，范圍較前大致相仿。雙肺炎癥病灶無明顯縮小，右上肺及右下肺近胸膜處病灶較前范圍稍增大，考慮抗感染治療無效，雙肺呈彌漫性多發斑片、網格影，邊緣模糊，考慮間質性肺炎，予停用胺碘酮。同時予注射甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d抗炎治療4天后減量至40 mg/d，加用紅霉素腸溶片 0.125 g，bid，抗肺纖維化［11］、N-乙酰半胱氨酸0.6 g，qd，抗氧化、抗纖維化。

2.2 胺碘酮致間質性肺炎相關分析及藥學監護

患者心房顫動，經“射頻消融術”后規律服用胺碘酮，一周后出現咳嗽、咳痰，一個月后入院就診考慮間質性肺炎，試分析如下。

2.2.1 間質性肺炎的疾病因素患者既往無明顯肺炎表現，排除其他因素（如心衰、肺栓塞等）所致間質性肺炎。因此疾病本身造成間質性肺炎的因素可能不是主要的。

2.2.2 間質性肺炎的藥物因素在胺碘酮藥品說明書不良反應中已注明，肺部不良反應多發生在長期大量服藥者（一日4～ 6片）。主要產生過敏性肺炎、肺間質或肺泡纖維性肺炎等。間質性肺炎符合該藥已知的不良反應特征，以此作為診斷藥源性間質性肺炎的重要參照信息。

患者服用胺碘酮前無咳嗽咳痰表現且無明顯影像學表現，服藥一周后出現咳嗽咳痰，結合抗菌藥療效不佳、影像學明顯變化、肺功能測定，符合間質性肺炎發生的時序特征。

基于上述分析，結合患者近一個月口服胺碘酮藥物史，考慮胺碘酮致間質性肺炎。

藥學監護計劃：密切觀察患者咳嗽、咳痰癥狀緩解情況，復查血常規、CRP、PCT及胸部CT平掃。激素使用過程中，應密切監測患者血糖、血壓、血脂、電解質變化，且患者既往糜爛性胃炎，需注意消化道出血可能，定期復查糞便隱血試驗。

結果：患者予激素治療期間，出現血糖升高（午餐后、晚餐后2 h均達到12.8 mmol/L），經阿卡波糖50 mg，tid，降糖后血糖漸降至正常。患者經治療后，咳嗽、咳痰癥狀好轉，雙肺濕啰音較前明顯減少，CRP、血常規（WBC、N%）較前下降，2015年12月23日復查胸部CT平掃示雙肺炎癥性病變，較前有所好轉。提示激素治療有效。患者于2015年12月27日出院，出院后繼續規律口服甲潑尼龍片32 mg，qd，定期隨訪，激素漸減量。

胺碘酮組織半衰期長，胺碘酮及其代謝產物去乙胺碘酮蓄積對肺細胞產生毒性。急性胺碘酮肺毒性疾病不及時得到控制可很快發展為不可逆性肺纖維化［12］。因此凡用藥期間出現咳嗽或呼吸困難時，均應引起高度重視。應定期作胸部X線檢查及肺功能測定，以便盡早確診，及時停藥。

3 結語

服用胺碘酮期間應定期進行監測：①詢問患者心律失常控制情況和不良反應的癥狀，有無乏力、呼吸困難或咳嗽、心悸、眩暈等。②詢問用藥情況，有些藥物可引起尖端扭轉型室性心動過速（TdP），如奎尼丁、利多卡因、美心律、安博律定、β受體阻斷藥、洋地黃、地高辛、華法林等與胺碘酮合用，加重TdP不良反應發生。③詢問是否新植入起搏器/植入型心律轉復除顫器（ICD）等。④經常進行體格檢查：檢測血壓、心律、心率、甲狀腺有無腫大、肺部啰音、肺動脈高壓和左心功能不全的體征、有無神經系統的癥狀等；定期進行心電圖、甲狀腺功能、胸片、肺功能（包括一氧化碳彌散功能）檢查等。由于藥物半衰期特別長，且不良反應隱蔽、漸進，甚至有些不良反應可致命，因此，在使用胺碘酮期間，應進行長期藥學監護，在評價藥物療效的同時，及時發現和處理不良反應，避免不良事件發生，確保安全用藥。

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Clinical Analysis and Pharmaceutical Care of Thyroid and Pulmonary Toxicities Due to Amiodarone

Wei Na（Pharmacy Department of the Third Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fujian Fuzhou 350108，China）

As a routine antidysrhythmic drug，amiodarone has pulmonary toxicity and thyroid toxicity.This article introduces the analysis and pharmaceutical care on 3 cases of thyroid toxicity and pulmonary toxicity induced by amiodarone，discusses the safety of amiodarone，and indicates the necessity of periodical monitoring and long-term pharmaceutical care in application of amiodarone.

Clinical Pharmacist；Amiodarone；Pharmaceutical Care；Adverse Reaction；Thyroid；Lung

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.09.011

2016-04-29）

魏娜，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：weina-84@163.com