尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進展

麻鵬磊　王　祥　李　冰　鄭　楊

(吉林大學第一醫院，吉林　長春　130021)

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尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進展

麻鵬磊王祥李冰鄭楊

(吉林大學第一醫院，吉林長春130021)

〔關鍵詞〕尿毒癥心肌病;發病機制;診斷

在所有慢性腎臟疾病(CKD)死亡的患者中，因心血管疾病死亡的約占一半。由包含了大量的心臟危險因素的尿毒癥環境所引起心肌細胞的明顯病理改變稱為尿毒癥性心肌病(UCM)〔1〕，CKD合并發作的心血管系統疾病主要為高血壓、動脈粥樣硬化、左心室肥厚(LVH)、冠脈疾病等，其中LVH是最常見〔2,3〕。通過對UCM干預治療可以明顯改善 CKD 患者的長期預后。然而目前有關UCM的發病機制并未完全明確,本文對近年來有關UCM的基本概況、發病機制及臨床治療一下進展作如下綜述。

1UCM概括

UCM主要特點為心肌細胞增生肥大,供血相對減少,以心肌細胞間質纖維化及心室重組,最后進一步發展引起心室肥厚,舒張、收縮功能的不全。其中LVH是UCM最主要的特點,在CKD 3期患者中26%有LVH，而在血液透析的患者中能增加到75%〔4〕。心室肥厚是慢性腎功能不全患者生存率的獨立預測因子，逆轉心室肥厚可減少心血管風險及改善生存率〔5〕。CKD患者的心血管疾病危險因素很復雜,包括吸煙 、糖尿病、肥胖、高血壓等經典心血管危險因素有,患者尿毒癥環境下所產生的某些特殊危險因素也起了至關重要的作用，例如電解質紊亂、透析不充分、繼發性甲狀旁腺亢進、氧化還原反應、貧血、營養不良、維生素BT缺乏等〔6,7〕。在它們的綜合作用下，尿毒癥的患者心臟及心外血管的結構和功能可發生一些特異性及非特異性改變。

2UCM發病機制

2.1代謝紊亂繼發性甲狀旁腺功能亢進和鈣磷代謝紊亂：繼發性甲狀腺功能亢進是終末期腎病患者常見并發癥，甲狀旁腺素(PTH)為尿毒癥的一種中分子心臟毒素，當血液中PTH水平過高時，可造成心肌、血管、脂類代謝等損害。PTH是引起尿毒癥心血管病變的主要因素之一，在尿毒癥患者體內PTH可抑制心肌細胞對能量底物的利用，增加心肌間質體積，引起血壓升高、心肌缺血及心血管鈣化等改變〔8〕，同時鈣磷代謝紊亂會導致血管的鈣化。軟組織鈣化也常見于終末期腎病患者。大量研究顯示，尿毒癥患者和動物心肌鈣含量增加〔9〕。對心腦血管系統的廣泛鈣化也有報道，包括心肌、二尖瓣和主動脈瓣，心臟傳導系統及大、小血管局部內皮細胞鈣化斑塊或磷酸鈣彌散性沉積在組織表面〔10〕。這些鈣化會導致二尖瓣和主動脈瓣關閉不全、心肌缺血、心臟收縮和舒張功能障礙，嚴重的心律失常和周圍血管疾病，包括壞疽等。心臟瓣膜鈣化和隨之而來的功能障礙也可能有助于腦卒中、肺動脈高壓和透析相關性的低血壓。

2.2尿毒癥毒素的作用尿毒癥毒素是指由于腎功能逐漸減退,腎臟對多種代謝產物和毒性物質清除率減低,以至于不斷在體內蓄積并可引起心肌損害和心功能異常的多種代謝產物和毒性物質的統稱，歐洲尿毒癥毒素工作組(EUTOX)根據其生化特性及清除方式將其分為三大類：小分子水溶性物質、中分子物質及蛋白結合性毒素：后者與蛋白結合后很難通過單純血液透析清〔11〕。它們主要的毒性機制通過氧化應激內皮細胞、白細胞的結構功能，加快血管粥樣硬化的進程、刺激心臟、腎臟組織纖維化等〔12〕。

2.3高血壓和心臟容量負荷加重大部分CKD患者常存在不同程度的高血壓，這部分患者當中很多既往無高血壓，CKD患者高血壓的發生多與體內水、鈉滯留、RASS系統的激活和(或)一些能擴血管作用的小分子物質產生不足有關，同時長期處于血壓升高的狀態下，可促進動脈硬化的發生、LVH、重塑，最終導致心力衰竭、血紅蛋白水平低下和血液透析中動靜脈內漏術的開展，會造成心臟長期處于高搏出量狀態，進而增加左心室負荷和促進LVH。高血壓在CKD患者CKD發生發展中起到重要的作用,持久存在的血壓高水平促使心臟后負荷增加,引起心肌細胞肥大，心肌纖維化，心肌細胞核及線粒體的增大、增多均落后與心肌的纖維化，導致心肌供能不足，最后導致向心性肥大，終末期腎臟病患者常常合并的水鈉滯留、血液透析時所用動靜脈瘺、血紅蛋白水平低下等上述因素皆可引起容量和壓力超負荷〔13〕。 在透析患者人群中研究發現，只是依靠嚴格控制腎小球濾過率和鹽分攝取量,也可以有效降低高血壓患者的血壓,減少心臟的后負荷，減慢心室肥大進程，使異常左心室內徑在一定程度內有所恢復〔14〕。 目前有研究表明,堅持規律透析可減輕左心室增生肥大,減慢腎衰竭患者晚期心力衰竭的進程。

2.4心肌缺血尿毒癥患者常合并出現心絞痛癥狀，若心肌缺血加重未得到及時救治甚至可導致心肌梗死的發生，但很多有心絞痛癥狀的患者行冠脈造影檢查結果為正常，這比例可達27%之多，引起尿毒癥患者心肌細胞缺血的原因是多因素的，最常見的為冠狀動脈病變,此原因可能與終末期腎病的血管鈣化有關〔15〕，其次為高血壓及容量負荷增加、LVH、血液透析及其相關的動靜脈瘺、貧血、心動過速等多方面機制均可造成心肌細胞需氧增加及(或)供氧相對減少，再合并血管鈣化與尿毒癥患者微環境下的內皮細胞功能異常，都可造成心肌缺血的發生，使尿毒癥患者的心功能不全進一步加重。

2.5貧血多數尿毒癥患者均存在輕、中度貧血，主要是由于腎功能衰竭時分泌促紅細胞生成素減少，貧血時小動脈擴張使動脈阻力減低，血液黏滯度減低，靜脈回流增加所導致的前負荷增加，以上三種機制可導致心臟高搏出量和心率增加〔16〕，使心肌細胞氧的供需平衡被打破，長期狀態下導致心肌線粒體能量代謝障礙，導致心功能下降。一項加拿大多中心前隊列研究證明在慢性腎衰竭患者中血紅蛋白水平每下降0.5g/dl，發生LVH的預測因子為1.32〔17〕。

2.6其他營養不良及交感神經系統功能紊亂尿毒癥患者由于水鈉潴留造成胃腸道淤血引起食欲減退，以及惡心、嘔吐，透析時造成大量營養物質流失，如維生素和氨基酸缺乏、微量元素代謝功能不全等，尤其是左卡尼汀的丟失以及透析時的低蛋白血癥，以上均可參加速心肌病的發生發展的進程，導致心功能進一步惡化〔18〕。透析時會引起血流動力學發生較大改變，進而可引起患者RASS系統激活等，使患者血壓升高，進一步誘導左心室肥大。

3UCM的診斷

主要根據有明確的腎臟疾病史，同時結合患者癥狀、體征及實驗室和影像學檢查，一般能做出診斷。心電圖檢查方面，UCM患者常表現為左心室的高電壓、肥大及導聯中ST-T段改變及多種類型的心律失常，超聲心動圖常表現多樣。早期左室舒張功能障礙往往是最顯著，但沒有顯著收縮功能不全〔19〕。診斷UCM的金標準為心肌組織活檢，但心肌組織活檢為有創檢查，其風險大和病患心理上不易接受等缺點沒有被廣泛使用在臨床工作中。

4治療

4.1透析治療通過透析治療，可將患者體內滯留的尿素、肌酐等對心肌組織產生損傷的代謝毒素直接清除，同時使水鈉滯留、電解質紊亂及酸堿平衡失調得到糾正，通過改善內環境，降低心肌前后負荷，調節血壓水平，改善血流動力學異常，減少心臟做功，由此來達到改善心功能的作用。尿毒癥患者如果合并有心功能不全癥狀，應盡早透析。臨床研究發現，常規血液透析療法對UCM的心功能不全療效不佳，若尿毒癥患者心功能不穩定，其對常規血液透析耐受性就表現相對較差，在常規血液透析中尿毒癥患者血流動力學變化較大，而血液透析濾過則具有一定優勢，在其過程中患者血流動力學相對穩定，可維持患者處于心功能穩定狀態，可幫助心臟恢復其原有的形態結構，同時在治療過程中需警惕低血壓，通過透析前測量患者體重，結合體重制定合適脫水方案，減少不良事件的發生。

4.2糾正貧血和低蛋白血癥糾正貧血可顯著改善患者心功能，貧血的主要原因為促紅細胞生成素生成減少，故治療貧血時應以人類重組紅細胞生成素(r-HuEPO)為首選。一些研究已經表明，在慢性腎功能衰竭和終末期腎病的患者中，使用促紅細胞生成素對貧血部分或完全的校正，可降低心輸出量和心率，部分逆轉LVH〔20〕的癥狀，有研究表明促紅細胞生成素(EPO)可減少氧自由基產生〔21〕,增強心肌在缺血狀態下耐受性，通過氧化還原反應減少心肌損害，維持心肌細胞結構的完整性，減少因心臟疾病死亡的發生率。與此同時,應注意合理營養膳食,必要時可囑患者進食優質低蛋白靜脈補充必需氨基酸，加快蛋白質合成，糾正低蛋白血癥，改善患者營養狀態。

4.3糾正鈣磷代謝紊亂和降低血PTH水平控制富含磷的食物的攝入量，增加鈣鹽以及加用維生素D并配合血液透析治療等，可使血磷濃度降低，血鈣濃度升高，通過反饋調節進而使PTH分泌下降。控制甲狀旁腺功能亢進，血PTH濃度降低后鈣在心血管內的堆積減少，從而達到防治心臟血管鈣化和心肌纖維化，改善患者心功能〔22〕。

4.4控制LVH及心肌纖維化尿毒癥患者心臟病變的病理特點是心室重塑，為了減緩這一病理進程，大量臨床實踐已證實ACEI可通過抑制RAAS系統減少AngⅡ和ALDO的生成以減輕心肌細胞肥大和心肌問質纖維化，改善心室重塑、阻止心室擴大的發展，延緩心力衰竭惡化，降低心力衰竭患者死亡率。ACEI還可通過抑制ACE而阻止緩激肽(BK)降解以降低膠原合成，增加膠原酶活性，抑制心肌間質纖維化。β受體阻斷劑可抑制神經內分泌系統激活，提高左室射血分數，延緩心室重構的發生發展，降低心血管事件的發生率和死亡率。有研究發現第三代β受體阻斷劑卡維地洛可顯著減少慢性心衰患者CVD事件的發生率和病死率，從而達到增加腎血流灌注及其他腎臟保護效應〔23〕。

4.5內皮素受體拮抗劑內皮素是由調節心血管功能的重要因子，不僅存在內皮細胞也廣泛存在于各種組織和細胞，具有最強的收縮血管作用內皮源性血管收縮因子,在慢性腎臟疾病發生發展的過程中起著重要的作用。有臨床研究表明，通過使用內皮素受體拮抗劑，在小鼠腎功能衰竭模型治療中，可使患病小鼠的心肌肥厚得到減輕，腎臟尿蛋白排出減少，同時可延緩左心功能下降〔24〕。這為以后改善慢性 腎臟病患者及腎臟移植患者生存率及生活質量提供了一種可能的治療途徑〔25〕。

4.6腎臟移植同樣作為腎臟替代治療的一種，腎移植是其中最佳的治療方法〔26〕，其可從源頭終結尿毒癥心肌病的起始因素，并恢復正常的腎臟功能包括內分泌和代謝，從而使心功能得到恢復，從而改善心臟的功能和形態結構。當患者透析后心功能無明顯改善時可考慮腎移植。

4.7心肌能量代謝藥物在心力衰竭的治療中，改善心肌能量代謝進而改善心功能的治療所起到作用越來越被人們所關心，有研究表明，曲美他嗪通過改善心肌能量代謝穩定內環境，抑制心衰患者的炎癥反應，而通過對炎癥因子的抑制反過來抑制細胞凋亡，從而改善心肌纖維化減少心肌重構，對慢性腎功能衰竭心肌損害有明顯改善作用〔27〕。

5結語

UCM是CKD終末期的最重要的并發癥,對CKD 患者的病死率和預后起到重要作用〔28〕。 基于對UCM發病機制、診斷及治療進行說明,得知尿毒癥的心肌損害由各種各樣的因素參與,其發病機制多樣化,需要多學科綜合治療，同時，有關UCM的深入研究繼續深入，有望產生阻斷特定細胞內信號通路的靶向治療，進而可以減輕心肌肥厚和間質纖維化等心肌損害〔29〕， 為UCM的治療提供了新的思路。

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〔2015-08-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

第一作者：麻鵬磊(1991-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病與高血壓的基礎與臨床研究。

〔中圖分類號〕R692

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2294-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.116

通訊作者：鄭楊(1957-)，女，博士生導師，主任醫師，教授，主要從事冠心病與高血壓的基礎與臨床研究。