中藥抗膀胱癌實驗研究進展

劉生鋒， 劉泰榮， 殷嫦嫦， 宋樂明， 林思文， 施劍明

（1.江西省贛州市人民醫院泌尿外科，江西贛州341000；2.南昌大學研究生院醫學部，江西南昌330006；3.九江學院基礎醫學院，江西九江332000）

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中藥抗膀胱癌實驗研究進展

劉生鋒1，2， 劉泰榮1*， 殷嫦嫦3， 宋樂明1， 林思文2， 施劍明2

（1.江西省贛州市人民醫院泌尿外科，江西贛州341000；2.南昌大學研究生院醫學部，江西南昌330006；3.九江學院基礎醫學院，江西九江332000）

摘要：膀胱癌在我國泌尿外科腫瘤發病率最高，并具有易復發和轉移等特點。中藥因其取材廣、毒副作用小等優點，已成為當今國內外用于抗膀胱癌研究的熱點，本文就近年來中藥抗膀胱癌實驗研究作了綜述，主要從中藥抗膀胱癌的機制方面作以概述。

關鍵詞：中藥；膀胱癌；實驗研究；分子機制；綜述

膀胱癌是人類生命健康的一大殺手，發病率高、術后復發率高以及致死率高等特點使得膀胱癌在臨床治療上頗為棘手。世界各國膀胱癌發病率不盡相同，在美國，膀胱癌的發病率排在全身惡性腫瘤發病率的前5，2012年美國流行病學研究［1］報道新發膀胱癌患者有73 510例，因膀胱癌致死的患者高達14 880例；我國的膀胱癌發病率稍低于歐美國家［2］。但近年來發病率呈現不斷攀升的趨勢。

1 膀胱癌治療現狀

膀胱癌的發生是一個復雜、多因素相關的過程，其中影響較大的危險因素主要有吸煙和長期接觸某些化工材料等［3］。膀胱癌的組織類型多樣，其中以尿路上皮癌為主，治療則以手術為主，術前、術后常輔助以化療［4］。盡管膀胱癌的治療方法多樣，但無論是早期手術治療，還是隨后進一步放、化療的綜合治療手段都對患者身體傷害較大，預后往往不夠理想。中藥在抗腫瘤治療中應用并不少見，尤其在晚期癌癥的治療上，目前，相比以往中醫藥對膀胱癌的預防以及治療的基礎研究和臨床治療方面都有著長足進步，在膀胱癌的治療方案中已經成為了不可或缺的一環，對現代醫學起著揚長補短的作用，如預防術后的轉移、復發，減輕放、化療對機體的傷害性，改善生活質量等。目前對中藥抗膀胱癌的基礎實驗研究是國內外學者的研究熱點，但對其作用機制的實驗研究部分的文獻綜述較少報道。

2 實驗研究

膀胱癌細胞源于正常細胞受很多因素影響后轉化而來，并具有了無限增殖的功能。不同組織類型的膀胱癌細胞具有其獨特的生物學特征。不同的中藥單體或其天然提取物可通過不同機制達到抗膀胱癌作用，大體可概括為：①直接殺傷膀胱癌細胞；②抑制膀胱癌細胞增殖；③誘導膀胱癌細胞凋亡；④抑制腫瘤血管形成；⑤降低膀胱癌細胞轉移能力；⑥調節機體免疫功能。

2.1 直接殺傷膀胱癌細胞 杜永輝［5］應用白術揮發油作用人膀胱腫瘤細胞T24，研究白術揮發油對T24細胞的生物學行為變化，發現有誘導細胞凋亡作用，研究顯示在50～200 mg/mL藥物濃度范圍內，濃度越大凋亡現象越明顯；通過四甲基偶氮唑鹽法（MTT法）測得各組別的抑制率后算得其IC50值為100 mg/mL，其藥物濃度在IC50時透射電鏡下可觀察明顯的細胞破壞，說明白術揮發油不僅可以通過誘導人膀胱腫瘤細胞T24凋亡，還可通過直接殺傷作用破壞膀胱腫瘤T24細胞。因此可知，細胞毒作用直接殺傷胱癌細胞可能是中藥抗膀胱癌機制之一。

2.2 抑制膀胱癌細胞增殖及相關機制 無限增殖是癌細胞有別與正常細胞的主要特點之一，并跟分化程度呈一定負相關，對機體造成很大危害。因此，抑制增殖是抗癌治療很重要的一環，其機制可以是發生細胞周期阻滯、調節細胞增殖相關基因表達等。細胞周期（Ce11Cyc1e）可分為四期，即DNA合成前期、合成期、合成后期及有絲分裂期（分別用G1期、S期、G2期、M期表示）。其中，在進入細胞分裂后到達G1期前存在一個決定細胞是否繼續進行分裂或者發生分化的相對靜止期，稱為G0期。

研究顯示，許多中藥單體或天然提取物能夠使膀胱癌細胞分裂停止在某一時期，從而抑制腫瘤細胞的增殖，并且不同的中藥單體抗癌機制可呈多樣性。方勇［6］等應用不同劑量（5、10、20 μmo1/L）異丹葉大黃素（isorhapontigenin，ISO）作用膀胱癌UMUC3細胞24 h后，細胞DNA含有量檢測提示，當藥物濃度在5 μmo1/L時即可使腫瘤細胞阻滯于G0/G1期，導致了細胞增殖抑制，并呈現出劑量依賴性；其機制可能為下調了細胞周期蛋白D1（Cyc1in D1）基因及蛋白水平有關，研究還顯示ISO同時影響了膀胱癌UMUC3細胞的遷移能力。張麗瑞［7］等使用含紫鉚因濃度為20、40、80 μmo1/L的10％胎牛血清的RPMI1640培養基培養膀胱移行細胞癌BLS細胞24 h后，行細胞DNA含有量檢測，結果發現當藥物濃度達到40 μmo1/L時，細胞G2/M期發生顯著阻滯，提示紫鉚因可能通過阻滯細胞于G2/M期從而發揮抑制增殖作用。此次研究還發現，紫鉚因可通過阻斷膀胱癌細胞中細胞外信號調節激酶ERK1/2和核因子NF-κB信號通路，繼而使Cyc1in D1及COX2細胞增殖相關基因下調而起著顯著的抗膀胱癌增殖作用。白宇［8］在探討白黎蘆醇對膀胱癌T24細胞影響時，結果發現白藜蘆醇作用24、48 h后的IC50大約分別為180、160 μmo1/L，可顯著抑制T24細胞增殖，使G1期發生阻滯，并呈一定劑量依賴；深入研究阻滯機制發現：白藜蘆醇增強了T24細胞中WAF1/p21表達，降低了周期素依賴激酶（CDK4）及Cyc-1in D1的表達，并且這些作用呈顯著的濃度依賴性，說明白黎蘆醇抑制T24細胞增殖的可能機制是上調WAF1/p21、下調CDK和Cyc1in D1基因表達，其中WAF1/p21為調控細胞周期素依賴激酶因子中的一員，為抑癌基因。蟾毒靈是中藥蟾酥主要有效成分之一，具有地高辛樣免疫活性。黃后寶［9］等研究發現用濃度為20 nmo1/L的蟾毒靈單體對人膀胱癌T24細胞處理24 h后可明顯下調Cyc1in D1 mRNA水平，使細胞發生G0/G1期阻滯，最終導致增殖抑制。閏元［10］等蓮心堿對膀胱癌細胞T24增殖及其周期的調控研究中顯示，膀胱癌細胞T24經不同濃度的蓮心堿（1.562 5、 3.125 0、6.250 0、12.500 0、25.000 0 μg/m L）干預48 h后，細胞周期阻滯在S期，分別占的百分數為（23.11± 0.57）％、（24.91±1.10）％、（32.10±5.18）％、（53.09 ±3.91）％、（55.97±0.45）％，導致增殖抑制，并呈明顯的劑量依賴性。初步探討其作用機制可能與p21基因水平上調有關。增殖細胞核抗原（Pro1iferating ce11nuc1ear antigen，PCNA）是對細胞周期的調節作用至關重要的核蛋白之一。正常情況下，PCNA在S期表達最強，PCNA在G2期平穩表達，M期后PCNA表達將減少。倪曉辰［11］等分別用不同濃度的去甲氧基姜黃素（DMC）作用人膀胱癌T24細胞，當藥物濃度在40 μmo1/L時，可明顯抑制其增殖，隨著藥物作用時間延長，藥物濃度的增加，增殖抑制率呈一定程度的增加；其作用機制可能與下調PCNA及上調p27的表達量密切相關。

2.3 誘導膀胱癌細胞凋亡及相關機制 細胞凋亡普遍存在于生物生長發育的各個過程中，是指為了機體更好的生長，細胞程性序的自主死亡。細胞凋亡是多個基因調控的結果，盡管誘導凋亡的信號可能不同，但結果往往通過激活半胱天冬氨酸酶（Caspase）導致不可逆的凋亡過程。某些中藥可通過影響凋亡相關基因的表達水平誘導細胞凋亡的發生。

水飛薊賓（si1ybin，SB）是水飛薊素內主要有效成分，提取于乳薊植物種子，具有調節腫瘤細胞凋亡、增殖等作用［12］。遲慶龍［13］在通過MTT法檢測濃度分別為25、50、100、200、400 μmo1/L水飛薊賓組以及藥物空白對照組作用膀胱癌T24和5637細胞24、48、72 h后的影響，發現隨著藥物作用時間的推移和濃度的增加，細胞出現增殖抑制現象，并且趨勢越來越明顯，當濃度在200 μmo1/L時，抑制增殖效果特別明顯；另外流式細胞術檢測上述濃度作用兩種細胞24 h后，可誘導細胞凋亡，呈現出一定的劑量依賴性；劃痕實驗顯示，水飛薊賓同時也影響了上述細胞的遷移能力；其作用機制可能為水飛薊賓作用膀胱癌細胞后出現早期凋亡。Survivin［14］是一種抑制細胞凋亡蛋白，高表達于很多惡性腫瘤中，因此Survivin可作為一種腫瘤標記物用于膀胱癌的診斷、治療及預后的判斷；該蛋白具有抗凋亡，促增殖，誘導/增強血管形成等功能，其凋亡作用主要是通過影響Caspase-3基因水平表達有關。曲更慶［15］用濃度為10、20、40 μmo1/L的土荊皮乙酸B（PAB）作用膀胱癌5637細胞24 h后出現明顯凋亡現象，免疫印跡檢測表明藥物組比空白組中Survivin蛋白表達顯著下降，而Caspase-3表達增高，并與劑量呈一定的正相關。提示土荊皮乙酸B能誘導5637細胞凋亡，機制可能是上調Caspase-3、下調Survivin基因表達水平有關，同時觀察到細胞出現明顯增殖抑制。張嫻［16］等在研究甘草苷（Liquiritin，LQ）對T24細胞增殖和凋亡影響時，發現濃度為20、50、100 μmo1/L的甘草苷作用膀胱癌T24細胞24、48、72 h后，可能通過增高Caspase-3表達使細胞發生凋亡，并具有明顯的時間和濃度依賴性。Bc1-2蛋白質家族是較早被發現在細胞凋亡過程中起重要作用的蛋白之一，其中Bc1-2和Bax蛋白具有代表性，分別起抑制和促進凋亡的作用。Caspase-3下游產物以多聚ADP-核糖聚合酶［po1y（ADP-ribose）po1ymerase，PARP］為主，PARP可進一步誘導細胞凋亡。白宇［8］應用不同濃度50、100、150、200 μmo1/L的白黎蘆醇作用于膀胱癌T24細胞24 h后能明顯誘導細胞凋亡，呈一定的劑量依賴性；行蛋白印跡檢測顯示藥物組的Caspase-3，Caspase-9，PARP和Bax表達顯著增高，Bc1-2，Bc1-xL則表達降低，Bax/Bc1-2的比例逐漸增高，呈顯著的劑量依賴性。人們發現，p53基因突變和表達增加與許多惡性腫瘤的發生密不可分［17］。Tang等［18］通過用4、8、16、40 μmo1/L卡瓦胡椒素（F1avokawain A）以及藥物空白組分別作用膀胱癌（RT4，T24，UMUC3，HT1376，5637，TCCSUP以及HT1197）細胞4、8、16、24 h，并設1 μmo1/L的紫杉醇和50 ng/m L的諾考達唑分別作用上述各細胞24 h作為陽性對照組；發現卡瓦胡椒素不同程度的抑制各細胞的增殖，并誘導細胞凋亡現象，呈時間和劑量依賴性，其中作用48 h各膀胱癌細胞的卡瓦胡椒素IC50值分別為20.8、17.7、16.7、14.7、13.1、10.55、7.9 μmo1/L；研究進一步用40 μmo1/L卡瓦胡椒素和藥物空白對照組（0.1％ DMSO組）分別作用各細胞，觀察4、8、16、24 h時間段各細胞中p53基因發生的改變，發現其可抑制CDK1蛋白質激酶的表達，下調了p21/WAF1表達，導致G2/M期阻滯，并下調了突變型p53的表達，誘導細胞凋亡；隨著時間的推移，程度也越明顯。

高濃度活性氧（Reactive oxygen species，ROS）環境中的細胞內線粒體功能受損，活力也受到影響，導致細胞凋亡發生［19］。蘭海河［20］等在研究羥基喜樹堿（HCPT）對膀胱癌T24細胞影響時發現，羥基喜樹堿可誘導T24細胞凋亡發生，抑制的程度具有時間和劑量依賴性，根據MTT結果可知，算得其IC50為10 mg/L，作用時間在24 h時，已有明顯效果；活性氧檢測提示經羥基喜樹堿作用后細胞內活性氧的生成量增加，活性氧堆積，結果導致細胞凋亡發生。李佳青［21］等香菇多糖對人膀胱癌BIU-87細胞增殖的抑制作用的研究結果表明，不同濃度的香菇多糖（10、100、500、1 000、2 000 μmo1/L）均可以增加BIU-87細胞內活性氧的量，并呈濃度依賴性，相比藥物空白對照組，各組細胞內增加的活性氧量有統計學意義，但各濃度的香菇多糖并未引起腫瘤細胞明顯的凋亡現象；活性氧可加速細胞結構的破壞，最后抑制了腫瘤細胞的增殖。Park［22］等研究了蘿卜硫素衍生的活性氧（ROS）是否會導致人膀胱癌5637細胞生長停滯和凋亡的。結果表明，使用蘿卜硫素濃度20 μmo1/L作用24 h后可使5637細胞的增殖抑制，其原因是有絲分裂停滯，但不是阻滯G2期，而是與周期蛋白B1和磷酸化CDK1相關，使兩者復合物增加。蘿卜硫素誘導的細胞凋亡與激活外源性途徑啟動子Caspase-8和內源性啟動子Caspase-9有關，最終通過活化Caspase-3執行凋亡。本研究進一步研究活性氧在蘿卜硫素對于5637細胞的有絲分裂停滯和誘導細胞凋亡中的作用，結果觀察到經蘿卜硫素20 μmo1/L處理3 h后的ROS積累最多；并且使用活性氧清除劑（N-乙酰基-L-半胱氨酸）后顯著地減弱了蘿卜硫素引起的細胞凋亡、有絲分裂停滯作用。綜上所述，蘿卜硫素經由活性氧依賴性途徑誘導有絲分裂停滯和細胞凋亡。

2.4 抑制腫瘤血管形成 腫瘤細胞具有無限增殖能力，必需有豐富的氧氣、營養物質等維持，血管形成減少導致瘤體生長緩慢，甚至缺血壞死，因此減少腫瘤血管的形成可作為抗腫瘤治療有效手段，研發以此作為治療靶點的藥物意義重大。中藥在抑制腫瘤內血管形成有一定成效，李娜［23］分別對六種不同類型腫瘤細胞（包括膀胱癌EJ細胞）用含各質量濃度陳皮多甲氧基黃酮培養基培養后發現各腫瘤細胞出現增殖抑制，其IC50值在10～20 μg/mL；濃度與增殖抑制率呈一定正相關性。為進一步探討其抗腫瘤機理，以雞胚絨毛尿囊膜（chorioa11antoic membrane，CAM）模型以及S180小鼠肉瘤為研究對象，應用不同藥物濃度作用后結果表明：大劑量200 mg/mL、中劑量100 mg/mL的陳皮多甲氧基黃酮可以明顯抑制CAM血管生成，血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）表達明顯下降，這可能是其抑制腫瘤血管形成，產生抗腫瘤作用的機制之一。

2.5 降低膀胱癌細胞轉移能力 具有侵襲性是惡性腫瘤的主要特點之一，分化程度越低，其侵襲能力越強，通過小塊腫瘤組織脫落、溶解和侵入周圍組織、血液、淋巴組織等方式，導致癌癥擴散和轉移，因此降低癌細胞轉移能力可大大減輕其危害性；基質金屬蛋白質酶（MMP）家族與腫瘤侵襲和轉移密切相關，其中MMP-2與生存期的關系緊密。Liao［24］等研究柚皮素在對膀胱癌TSGH8301細胞遷移作用的中，發現25、50、100、200、300 μmo1/L柚皮素作用TSGH-8301細胞24 h后，均有不同程度的生長抑制作用，MTT檢測其生長能力對比藥物空白組分別為（94.38±0.93）％、（90.59±2.29）％、（89.92±1.98）％、（85.34±6.63）％、（74.09±8.27）％。進一步研究提示，柚皮素處理后的細胞內MMP-2表達下降，并抑制其活性，呈現出劑量依賴性，這可能為其機制所在。Peng［25］等發現用不同濃度的樟芝提取物10、20、30、50、100、150 μg/mL作用膀胱癌T24細胞24、48、72 h后，T24細胞均出現了增殖抑制，并呈現出時間和濃度依賴性；細胞的抑制程度至100 μg/mL呈線性相關增長。研究還發現通過濃度為50、100 μg/mL樟芝提取物以及藥物空白對照組作用T24細胞24 h后，得知藥物組腫瘤細胞的侵襲力和遠處轉移能力降低，濃度越大越明顯，深入研究其作用機理可能是通過降低MMP-9蛋白質表達實現的。

2.6 對機體免疫調節作用 機體的免疫力是防治腫瘤的重要保障，提高或維持正常的免疫功能意義非凡。化療是防治膀胱癌轉移、復發的重要手段，但其毒副作用較大，損傷患者的免疫系統，導致機體的免疫功能下降甚至缺失，成為有效治療腫瘤的一大障礙。中醫藥的治療原則之一“扶正固本法”是其治療惡性腫瘤的一大亮點，通過辨證用藥，可調整機體的免疫功能。既往研究得知，某些中藥可增強或恢復已下降的機體免疫功能，比如通過影響其免疫器官或者免疫細胞等。四君子湯是經典的健脾益氣、扶正祛邪的方劑，李傳剛［26］等在小鼠接種BTT739膀胱癌細胞建立的模型研究，探討中藥四君子湯與免疫功能是否有影響，此研究將中藥經典方劑中的茯苓改為豬苓。結果發現，模型大鼠的淋巴細胞轉化率降低，NK細胞活性減弱，而使用四君子湯后可對抗這種改變，并增加了荷瘤小鼠脾臟重量，提高了血白細胞的水平，其中，大劑量的四君子湯組的淋巴轉化率及脾重最高，達到（41.2±4.2）％及（206.8±4.1）mg，與其他各組比較具有顯著性差異（P＜0.05）。因此可知，四君子湯對化療時期的荷瘤小鼠的機體免疫力有一定的提升作用。豬苓及豬苓多糖（PPS）被認為能調節免疫功能和NF-κB過度活化，有效抑制膀胱腫瘤［27］；研究顯示［28］，NF-κB信號通路參與了自身免疫性疾病、腫瘤的發生與凋亡、炎癥反應等，大部分腫瘤中NF-κB信號通路活化程度很高。一氧化氮（NO）為活化巨噬細胞釋放的細胞毒效應分子，對腫瘤細胞有直接殺傷、免疫抑制作用，過度釋放則損傷正常細胞。李彩霞［29］等發現通過分別用終濃度為0.25 mg/mL的卡介苗（Baci11us Ca1mette-Guerin，BCG）、終濃度為0.25 mg/mL的豬苓多糖作用小鼠膀胱癌細胞株（BTT-T739），并以藥物空白組作為陰性對照組、革蘭氏陰性菌脂多糖100 μg/L作為陽性對照組；觀察到卡介苗具有抗腫瘤作用，其機理不僅是通過免疫應答，也可以直接殺傷膀胱癌細胞，并且可以通過TLR2/4-NF-κB通路提高相關免疫活化因子的表達，提高抗腫瘤的效果；豬苓多糖則可降低此通路的活化。因此兩者在臨床上聯合用藥可以減輕BCG導致的過度炎癥反應副作用的機理所在；同時黃苓多糖可降低釋放NO量，也可降低BCG局部炎癥所造成組織損傷程度。因此可知，黃苓多糖具有對鼠T739細胞使用BCG化療過程中可通過調節免疫功能增強其化療效果并減輕毒副作用的功效。

3 問題

雖然近年來中藥抗膀胱癌方面的實驗研究取得了一定的成績，但仍有一些問題亟需解決：目前實驗研究發現很多中醫藥具有抗腫瘤作用，其中體外細胞實驗研究占大部分。但實際應用于臨床治療的只有少部分，而效果明顯的又是少之又少。其中一個主要原因是，實驗中有效藥物濃度過高，而在臨床中，機體的細胞間隙要達到如此高的有效藥物濃度幾乎不可能實現；由于中藥品種多，成分復雜，因此尚且沒有系統全面的分子機制研究；目前研究較多的主要是中藥單體或者其天然提取物，研究中大部分只考慮了單個靶點，比如凋亡、增殖、細胞毒性等，并不能全面的評價是否為有效的抗腫瘤藥物；大部分研究未重視中藥對機體整體的調節方面，不能體現出中藥的整體調節的優勢，缺乏說服力。

4 展望

中醫藥在我國應用于臨床歷史久遠，但對中醫藥抗腫瘤方面的機制研究起步仍較晚，水平有待提高。隨著人們對膀胱癌生物學行為的分子和基因水平上的更加深入了解，以及實驗研究技術的提高，研究發現高效低毒性、多靶點、多途徑、多種方式作用于膀胱癌細胞的中藥將指日可待。新世紀以來，基礎研究向臨床治療方面的轉化受到前所未有的重視，將來中藥勢必在膀胱癌的綜合治療上起著越來越關鍵的作用。

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［科研報道］

*通信作者：劉泰榮，男，博士，碩士生導師，副主任醫師，主要從事泌尿外科疾病方面的研究。Te1：18007079772，E-mai1：tttrong @126.com

作者簡介：劉生鋒（1989—），男，碩士，研究方向為腔鏡泌尿外科。Te1：15297759736，E-mai1：15297759736@163.com

收稿日期：2015-01-12

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.034

中圖分類號：R285.5

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）01-0151-05

網絡出版時間：2015-05-14

網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detai1/31.1368.R.20150514.1238.001.htm1