基于中西藥相互作用探討中醫院臨床藥學藥學監護要點

李映輝， 杜憬生， 徐 婷

（廣東省中醫院藥學部，廣東廣州510370）

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基于中西藥相互作用探討中醫院臨床藥學藥學監護要點

李映輝， 杜憬生， 徐 婷

（廣東省中醫院藥學部，廣東廣州510370）

摘要：目的 探討綜合型中醫院臨床藥學藥學監護要點。方法 通過醫院HIS住院系統，隨機抽取臨床各內科2015年1月1日—1月31日出院病歷各100份，分析各科常用中藥注射劑、中成藥、方劑、中西藥聯用方案，從藥物不良反應、相互作用及注意事項等方面探討藥學監護要點。結果 抽查7個內科科室，共700份病歷，僅少部分患者因病情或自身原因拒絕服用中藥外，基本都予中西藥聯合治療，比例高達99.4％，其中西藥+中成藥/中藥注射劑+中藥湯劑合用為主，占70.9％。各科中藥方劑/中成藥使用有各自特點。結論 中醫院臨床藥學藥學監護應在現有西藥監護的基礎上，同時監護中藥注射劑、中藥與專科常用西藥、中藥與安全系數小，需要進行血藥濃度監測西藥合理使用情況。

關鍵詞：中西藥相互作用；臨床藥學；藥學監護

中醫中藥是中華名族的瑰寶，隨著醫藥事業發展，中西醫藥逐漸融匯逐步形成了中西醫并重，中西藥合璧的醫療用藥模式，美國對服用處方藥的成年人進行調查，有150萬人（占全部用藥人數的18.4％）至少正在服用一種植物藥或大劑量維生素（其中61.5％的人未告訴醫生）［1］；國內近年統計，逾57％主要使用西藥的人士同時會服用中成藥。因此，對于臨床藥學工作來說，探究中西藥結合的用藥模式下藥學監護特別有意義。現筆者結合中醫院用藥實際，在中西藥相互作用文獻研究基礎上，探討中醫院臨床藥學藥學監護要點。

1 資料與方法

通過醫院HIS住院系統，隨機抽取臨床各內科2015年1月1日—1月31日出院病歷各100份，共700份病歷，分析各科用藥特點，包括用藥趨勢、常用中藥注射劑、中成藥、方劑、中西藥聯用方案，從藥物不良反應、相互作用及注意事項等方面分析。

2 結果

700份病歷中，僅少部分患者因病情或自身原因拒絕服用中藥外，基本都予中西藥聯合治療，比例高達99.4％，其中西藥+中成藥/中藥注射劑+中藥湯劑合用為主，占70.9％，西藥+單純中藥湯劑占25.1％，西藥+單純中成藥/中藥注射劑占3.4％，純西藥治療占0.6％。詳見表1。

表1　臨床各內科病歷用藥情況調查表（例）

3 討論

3.1 用藥特點及傾向分析 臨床各內科結合疾病、季節特點，中醫辨證常有瘀證，具體辨證有脾腎氣虛，濕熱瘀阻；脾虛濕瘀互結；氣虛痰瘀阻絡；氣陰兩虛血瘀；肺脾腎虛，痰濁阻肺等，故活血化瘀類中藥注射劑最常用。而且，各科根據病種特點、臨床研究和經驗、藥物所含成分，使用的活血化瘀藥物有燈盞花素、疏血通、丹紅、大株紅景天、血栓通等。中藥湯劑各科也依中醫辨證施治原則，各有傾向，詳見表2。

表2　臨床各內科常用的中藥類別、品種及方劑

表3　中藥注射劑不良反應品種及頻率

3.2 藥學監護要點分析

3.2.1 中藥注射液不良反應藥學監護 近年中藥注射劑使用越來越普遍，同時其不良反應/事件報道也越來越多，吳嘉瑞等［2］收集和研究中藥注射劑不良反應群案文獻，提示總體不良反應發生率2.00％，不良反應發生率最高的品種是華蟾素注射劑（43.28％），最低的是莪術油注射劑（0.25％）；梁延燕等［3］對2010 -2011年文獻中的中藥注射劑不良反應分析，提示活血化瘀類藥物占中藥不良反應的53.36％，合并用藥時不良反應構成比率高。結合我們醫院實際，王穎彥等［4］報道2005 -2010年近5年不良反應藥物相對集中在抗菌藥物和中藥注射劑，占不良反應總數的62.5％。根據芳村分院2010至今上報的中藥注射劑不良反應共69例，其中補益中藥注射劑和活血化瘀中藥注射劑發生不良反應的頻率較高，分別為30.4％和29.0％。詳見表3。不良反應主要累及皮膚、呼吸、消化、循環、神經系統等多個系統器官，主要表現為寒戰、發熱；皮膚瘙癢、皮疹等。詳見表4。基于中藥注射劑使用要求有明確適應癥，合適的溶媒、濃度、滴速；不良反應發生與患者個體差異、藥物本身、臨床辨證施治、是否合理用藥密切相關，故中藥注射液藥學監護可做的工作有：（一）臨床藥師要明確各中藥注射劑適應癥，溶媒、滴速、濃度、療程要求，對相關內容可整理成冊，以便去臨床及時查閱。如溶媒只能用鹽水的有燈盞細辛、鴉膽子油乳劑、復方苦參素等；溶媒只能用葡萄糖的有丹參、參麥、大株紅景天等；只能肌肉注射的有柴胡、喘可治；有濃度要求的藥物有苦碟子、痰熱清；滴注速度要慢，尤其是老年人和兒童，一般20～40 gtt/min；（二）對于有特殊不良反應的藥物要密切監測，如葛根素注射劑滴注過程中定期監測膽紅素、網織紅細胞、血紅蛋白及尿常規；一旦患者出現寒戰、發熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀立即停藥，及時治療；（三）關注過敏史，用藥前30 min密切觀察；（四）中西藥接滴合用時，兩種藥物間一定要用生理鹽水或葡萄糖沖管。

表4　中藥注射液不良反應累及系統-器官及臨床表現

3.2.2 中藥與常用西藥合用的藥學監護 抗血小板類藥氯吡格雷是臨床最常用的藥物之一，尤其在心血管、神經、內分泌等老年人居多的科室，基于氯吡格雷藥物特點，本身不具有抗血小板活性，必須在體內經過細胞色素P450 （CYP450）氧化水解成活性代謝產物后才能選擇性地、不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12結合，抑制血小板的聚集。其中，CYP2C19是氯吡格雷生物活性轉化的主要代謝酶，其活性對氯吡格雷的轉化過程起決定性作用［5］。氯吡格雷和西藥尤其是質子泵抑制劑（PPI）相互作用相對明確，然而中藥與其相互作用研究較少，有研究表明［6-9］，中藥呋喃香豆素類藥白芷、吳茱萸次堿，黃酮類化合物黃芩素、槲皮素、橙皮素、柚皮素，生物堿類化合物喜樹堿、金雀花堿、鹽酸小檗堿，黃酸，芝麻素，大劑量穩心顆粒對CYP2C19有抑制作用，銀杏葉提取物、丹參酮IIA對CYP2C19有誘導作用，所以當氯吡格雷與以上中藥合用時藥師要特別注意監測凝血功能，評估出血情況。

腫瘤化療病人尋求中西醫治療較普遍，我院腫瘤科治療方案常在化療和對癥止痛的基礎上，合并抗腫瘤、扶正補益中藥，部分化療藥物本身有嚴格的濃度、溶媒要求，且遵循時間藥理學用藥，如順鉑在紫杉醇之前或同時給藥，因順鉑干擾多烯紫杉醇對癌細胞的捕獲和細胞凋亡，并影響多烯紫杉醇誘導的Bc1-2磷酸化而發生拮抗作用，它們的相互作用具有高度給藥順序依賴性［10］。亦有文獻報道提示，當紫杉醇與阿霉素聯合使用時，可能會提高阿霉素的血藥濃度，并且紫杉醇在阿霉素前給藥，中性粒細胞減少和口腔炎更重。中藥與紫杉醇的相互作用也有少量的研究報道，Etheridge A S等［11］研究提示，銀杏提取物增加紫杉醇化療濃度，可能導致毒性作用。基于紫杉醇主要經CYP2C8，少部分經CYP3A4代謝，是否影響此酶的中西藥亦影響紫杉醇的濃度，給藥時間順序是否亦有考究需進一步明確，故臨床藥師在監護使用紫杉醇同時合用中藥的患者時，密切關注不良反應情況。另外，腫瘤科藥學監護要點還包括化療藥物濃度、溶媒、給藥順序等，如只能用生理鹽水配的有培美曲塞二鈉、吉西他濱、奈達鉑等；只能用葡萄糖配的有卡鉑、奧沙利鉑、吡柔比星等；濃度有特殊要求的有依托泊苷、表柔比星等；化療方案給藥順序有要求的有先長春新堿、后環磷酰胺、先甲氨蝶呤、后氟尿嘧啶、先伊立替康、后依托泊苷等。

3.2.3 中藥與安全系數小的西藥合用的藥學監護 安全系數小，需要進行血藥濃度監測的西藥使用較普遍，品種主要有地高辛、氨茶堿、他克莫司、華法林，監護中藥對他們血藥濃度和不良反應的影響有重要意義。

地高辛是治療充血性心力衰竭和某些心律失常的常用藥物，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2010年版）規定其血藥濃度治療窗為0.8～2.0 ng/mL。有文獻報道［12］，當地高辛血藥濃度大于2.0 ng/m L時，中毒發生率明顯增加。研究顯示［13-16］，能升高地高辛血藥濃度的中藥有含強心苷的中藥蟾酥、夾竹桃、麻黃，含鈣制劑如石膏、牡蠣等，烏頭堿類中藥如川烏、草烏，湯劑四逆湯，中成藥有麝香保心丸、心可寧、血栓心脈寧、大活絡膠囊等；降低地高辛血藥濃度的中藥有生脈注射液、黃芪注射液、貫葉連翹。

氨茶堿是呼吸科最常用的平喘藥物之一，其安全范圍較窄，個體差異大，有效血藥濃度是10～20 μg/mL，＞20 μg/mL即可產生毒性反應。其主要經肝微粒體CYP1A2代謝滅活，與常用的西藥如喹諾酮類、大環內酯類等有相互作用，研究提示［17-26］有因誘導CYP1A2而使茶堿清除率增加，血藥濃度降低中藥/中成藥有銀杏、甘草、吳茱萸次堿、葛根素、苦參、隱丹參酮、三七總皂苷（血塞通）；因抑制CYP1A2使茶堿血藥濃度升高中藥有穿心蓮、白芷；合用不良反應增加的中藥有麻黃；因競爭結合血漿蛋白，明顯影響氨茶堿表觀分布容積的中藥有雙黃連。

華法林是心血管常用的抗凝藥，治療過程中需監測國際標準化比率INR的變化。研究提示［27-28］，能增強華法林抗凝作用的中藥有丹參、當歸、枸杞、番木瓜、銀杏、大蒜素、芒果、黃連、黃柏等，食物有核桃仁、魚油、大蒜、番木瓜、葡萄柚。降低華法林抗凝作用的中藥有人參、大豆、貫葉連翹、寧夏枸杞、綠茶等。

他克莫司（FK506）是腎科常用的免疫抑制劑，是肝臟、腸道細胞色素P450 3A（CYP3A）和腸道轉運蛋白的作用底物，影響它們功能的藥物或食物均可導致他克莫司的濃度變化。其一般血藥濃度維持在5～20 μg/mL，近年多項研究和臨床實踐表明，五味子甲素抑制了CYP3A4活性，可使他克莫司血濃度顯著升高，明顯減少受者用量，減少相應不良反應，減輕受者經濟負擔［29-30］。另有研究表明［31-33］，葡萄柚汁、黃連素會升高其血藥濃度；貫葉金絲桃會降低其血藥濃度。

卡馬西平是抗癲癇藥物，為神經科常用藥物之一。其代謝也經CYP3A4。研究提示［34-39］，中藥虎杖、桔梗、赤芍、菖蒲會增加其血藥濃度，增強療效；人參皂苷、護肝寧（垂盆草虎杖丹參靈芝）、小柴胡湯會增加代謝，降低吸收。

另外，基于西藥多有較明確的代謝途徑，CYP450是體內參與藥物代謝的重要酶系，主要是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6，最重要的是CYP3A4亞型，約占全部藥物的50％。據研究提示［40-41］，影響CYP3A4的中藥/中成藥較多，如誘導劑注射用益氣復脈、淫羊藿提取物、大豆、丹參酮等，抑制劑水飛薊賓、燈盞細辛、小檗堿、雙黃連制劑（金銀花、黃芩、連翹）、黃酮類化合物中黃芩素、槲皮素、大黃酸，呋喃香豆素類、半枝蓮水取物和乙醇提取物等。當以上中藥與西藥合用時，必須密切關注中西藥可能存在的相互作用。

總之，中西藥聯合使用的監護要點：（一）明確中西藥物藥代動力學特點，整理影響CYP酶各亞型的中藥，密切監測西藥血藥濃度/不良反應情況，及時調整藥物；（二）加強患者的用藥教育，不得隨意加大藥物的用量，增加藥物時要及時與醫生溝通；指導患者明確各種藥物的不良反應特征表現，出現不適癥狀應及時就醫；（三）部分中藥與西藥相互影響研究結論存在差異［42-48］，如山楂、丹參、人參對地高辛的影響，紅景天對氨茶堿的影響。究其原因，可能與體內代謝途徑或代謝酶亞型不同，代謝酶的濃度依賴性等相關，需進一步密切監測。

參考文獻：

［1］ Lord G M，Tagore R，Cook T，et al.Nephropathy caused by Chinese herbs in the UK［J］.Lancet，2000，354（9177）：481-482.

［2］ 吳嘉瑞，張 冰.基于群案信息分析的中藥注射劑不良反應發生率研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2009，20（4）：391-394.

［3］ 梁延燕，劉蘭茹，朱 虹，等.基于2010-2011年文獻中的中藥注射劑不良反應/事件分析［J］.醫藥導報，2013，32 （6）：815-817.

［4］ 王穎彥，羅懿妮，李彩君，等.本院5年內嚴重不良反應回顧性分析［J］.今日藥學，2010，20（3）：49-51.

［5］ Kim K A，Park P W，Hong S J，et al. The effect of CYP2C19 po1ymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of c1opidogre1：a possib1emechanism for c1opidogre1resistance［J］.Clin Pharmacol Ther，2008，84（2）：236-242.

［6］ 于盼盼，杭鵬洲.穩心顆粒對大鼠細胞色素P450酶的影響［J］.醫藥導報，2012，31（7）：835-838.

［7］ 孫 敏，劉 鵬.植物成分與細胞色素P450相互作用的研究進展［J］.藥物評價研究，2012，35（6）：465-467.

［8］ 曹亞杰，曹 偉.吳茱萸次堿在人肝微粒體中對細胞色素P450酶的抑制作用［J］.中南藥學，2005，3（4）：243-245.

［9］ Von Mo1tke L L.銀杏成分對人細胞色素P450的抑制作用［J］.國外醫藥：植物藥分冊，2005，20（6）：263.

［10］ 陶巧鳳，曾 蘇.體外評估多烯紫杉醇與順鉑給藥順序依賴性的相互作用［J］.中國現代應用藥學雜志，2002，19 （4）：253-255.

［11］ Etheridge A S，Kro11D J，Mathews JM.Inhibition of pac1itaxe1metabo1ism in vitro in human hepatocytes by Ginkgo biloba preparations［J］.JDiet Suppl，2009，6（2）：104-110.

［12］ 陳靜芬，方海琳.地高辛血藥濃度監測505例結果分析［J］.安徽醫藥，2010，14（4）：478-480.

［13］ 王本祥.現代中藥藥理與臨床［M］.天津：天津科技翻譯出版公司，2004.

［14］ 畢穎斐，毛靜遠.中草藥及其制劑對地高辛藥動學影響的研究近況［J］.中國中西醫結合雜志，2008，28（7）：662-665.

［15］ Dasgupta A，Kidd L，Poindexter B J，et al.Interference of hawthorn on serum digoxin measurements by immunoassays and pharmacodynamic interaction with digoxin［J］.Arch Pathol Lab Med，2010，134（8）：1188-1192.

［16］ 楊建榮，許 可.含蟾毒中成藥對地高辛血藥濃度監測的干擾［J］.寧夏醫學雜志，2002，24（7）.420-421.

［17］ Tang J，Sun J.Herb-drug interactions：Effectof Ginkgo biloba extract on the pharmacokinetics of theophy11ine in rats［J］. Food Chem Toxicol，2007，45（12）：2441-2445.

［18］ Budzinski JW，Foster B C.An in vitro eva1uation of human cytochrome P4503A4 inhibition by se1ected commercia1herba1extracts and tinctures［J］. Phytomedicine，2000，7（4）：273-282.

［19］ Ueng Y F，TsaiCC，LoW S.Induction of hepatic cytochrome P450s by the herba1medicine Sophora flavescens extract in rats：impact on the e1imination of theophy11ine［J］.Drug Metab Pharmacokinet，2010，25（6）：560-567.

［20］ Ueng Y F.A1teration of the pharmacokinetics of theophy11ine by rutaecarpine，an a1ka1oid of themedicina1herb Evodia rulaecarpa in rats［J］.JPharm Pharmacol，2005，57（2）：227-232.

［21］ Jan W C，Lin L C.Herb-drug interaction of Evodia rutaecarpa extract on the pharmacokinetics of theophy11ine in rats［J］.J Ethnopharmacol，2005，102（3）：440-445.

［22］ 張懋皤，韓 龍.茶堿與葛根素在大鼠體內藥物動力學相互作用研究［J］.中國醫藥導報，2012，9（17）：10-12.

［23］ Chen C F，Wu Y T.Herb-drug interaction of Andrographis paniculata extract and andrographo1ide on the pharmacokinetics of theophy11ine in rats［J］.Chem-Biol Interact，2010，184（3）：458-465.

［24］ 李 超，王德才.白芷香豆素組分對兔體內氨茶堿藥動學的影響［J］.醫藥導報，2009，28（2）：162-164.

［25］ 鐘巧妮，程似錦.大豆苷元對氨茶堿在大鼠體內藥動學的影響［J］.中國藥師，2012，15（2）：199-201.

［26］ 姜云平，曾仁杰.雙黃連對氨茶堿藥動學的影響［J］.中國藥房，2003，14（10）：606-607.

［27］ 張彥麗，王景紅，顧媛媛，等.華法林和中草藥的相互作用［J］.中國藥物警戒，2011，8（1）：41-45.

［28］ 張海英，張 斌，李玉珍.華法林的相互作用及其安全應用［J］.藥物不良反應雜志，2007，9（2）：112-116.

［29］ 謝申平，晏 強.五酯膠囊在腎移植術后的臨床應用研究［J］.中西醫結合雜志，2011，31（9）：1213-1215.

［30］ 蘇明威，李維亮.五味子甲素對大鼠肝微粒體CYP3A活性的影響［J］.中國臨床藥理學與治療學，2009，14（11）：1275-1279.

［31］ 陸維麗，程文明.貫葉金絲桃對健康受試者體內他克莫司藥動學的影響［J］.國外醫藥：植物藥分冊，2005，20 （1）：36.

［32］ 吳 悅，楊志豪.腎移植病人食用葡萄柚后升高他克莫司血藥濃度［J］.中國藥學雜志，2008，4（12）：957-958.

［33］ 逢曉云，沈金芳.鹽酸小檗堿致他克莫司血藥濃度升高1例［J］.中國藥物警戒，2012，9（10）：640.

［34］ 劉 萍，魏 玲.桔梗對卡馬西平家兔體內血藥濃度的影響［J］.中國醫院用藥評價與分析，2008，8（5）：366-369.

［35］ Chen L C，Chen Y F，Chou M H，et al.Pharmacokinetic interactions between carbamazepine and the traditiona1 Chinese medicine Paeoniae Radix［J］.Biol Pharm Bull，2002，25 （4）：532-535.

［36］ Shi L，Dang X L，Liu X Y，et al.Effect of Sophora flavescens on the pharmacokinetics of carbamazepine in rats［J］.Arch Pharm Res，2014，37（12）：1617-1623.

［37］ 鄭 艷，楊長青.護肝寧片對卡馬西平在大鼠體內藥物動力學的影響［J］.中國醫藥工業雜志，2009，40（2）：117-118.

［38］ Ohnishi N，Okada K，Yoshioka M，et al.Studies on interactions between traditiona1 herba1 and western medicines.V. effects of Sho-saiko-to（Xiao-Cai-hu-Tang）on the pharmacokinetics of carbamazepine in rats［J］.Biol Pharm Bull，2002，25（11）：1461-1466.

［39］ Kupiec T，Raj V.Fata1seizures due to potentia1herb-drug interactionswith Ginkgo biloba［J］.J Anal Toxicol，2005，29：755-758.

［40］ 劉 敏，劉 鵬，付曉麗，等.植物成分與細胞色P450相互作用的研究進展［J］.藥物評價研究，2012，35（6）：465-467.

［41］ 付麗佳，韓永龍.中成藥對細胞色素P450酶的影響［J］.北方藥學，2011，8（5）：89-90.

［42］ Dasgupta A，Kidd L，Poindexter B J，et al.Interference of hawthorn on serum digoxin measurements by immunoassays and pharmacodynamic interaction with digoxin［J］.Arch Pathol Lab Med，2010，134（8）：1188-1192.

［43］ Tankanow R，Tamer H R，Streetman D S，et al.Interaction study between digoxin and a preparation of hawthorn（Crataegus oxyacantha）［J］. J Clin Pharmacol，2003，43（6）：637-642.

［44］ Wahed A，Dasgup A.Positiveand negative in vitro interference of Chinese medicine dan shen in serum digoxin measurement. E1imination of interference bymonitoring free digoxin concentration［J］.Am JClin Pathol，2001，116（3）：403-408.

［45］ Hu Z，Yang X，Ho PC，et al.Herb-drug interactions：a 1iterature review［J］.Drugs，2005，65（9）：1239-1282.

［46］ Izzo A A，Di Car1o G，Borre11i F，et al.Cardiovascu1ar pharmacotherapy and herba1medicines：the risk of drug interaction ［J］.Int JCardiol，2005，98（1）：1-14.

［47］ 金明姬，王曼莉.諾迪康膠囊對茶堿的大鼠體內藥物動力學的影響［J］.華西藥學雜志，2008，23（4）：433-435.

［48］ Panossian A，Hovhannisyan A，Abrahamyan H，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of interaction of Rhodiola rosea SHR-5 extract with wayfaring and theophy11ine in rats ［J］.Phytother Res，2009，23（3）：351-357.

作者簡介：李映輝（1980—），女，碩士，副主任藥師，研究方向為臨床藥學。Te1：13825098963，E-mai1：gz1iyh@163.com

基金項目：廣東省中醫藥管理局項目（20132169）

收稿日期：2015-03-31

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.055

中圖分類號：R287

文獻標志碼：B

文章編號：1001-1528（2016）01-0222-05