顱內動脈粥樣硬化性狹窄的研究進展

陳靜，郝玉曼，秦新月

(1．重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶　400016; 2．重慶醫科大學附屬成都第二臨床學院神經內科，四川　成都　610031; 3．成都市第三人民醫院神經內科，四川　成都　610031)

顱內動脈粥樣硬化性狹窄的研究進展

陳靜1，郝玉曼2，3，秦新月1

(1．重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016; 2．重慶醫科大學附屬成都第二臨床學院神經內科，四川成都610031; 3．成都市第三人民醫院神經內科，四川成都610031)

腦卒中位居全球常見的死亡原因及致殘原因中的第二位，是危及我國人民健康的主要殺手，不僅影響患者的生活質量，也給社會、家庭帶來沉重的經濟負擔。近年來我國腦卒中發病率逐年增高、發病年齡不斷提前，引起人們極大的關注。顱內動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)是導致缺血性腦卒中的重要原因之一。早期診斷并控制ICAS的發生和進展，能顯著降低缺血性腦卒中發生率。本文就ICAS的流行病學特點、機理、檢查手段及治療作一綜述。

顱內動脈狹窄;動脈粥樣硬化;缺血性腦卒中

優先數字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.008．htm l

腦卒中是高發病率、高致殘率、高死亡率的一類疾病，給患者、家庭及社會帶來嚴重的影響［1］。根據2010年全球疾病負擔研究結果顯示，腦卒中成為影響傷殘調整壽命年限的三大原因之一［2］。腦卒中按其性質分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占卒中總人數的75%～85%。顱內動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是引起缺血性腦卒中的重要原因之一。在我國，由ICAS所致的缺血性腦血管病發病率高達39.3%。因而，早期診斷和控制顱內動脈狹窄的發生和進展，能降低缺血性腦卒中的發生、進展。

1　流行病學

我國普通人群ICAS的發病率具體數據尚不清楚，在世界范圍內每10萬個缺血性卒中的患者中有20～40個是由ICAS所致。ICAS的分布存在種族、地域、性別、血管部位的差異。5%～10%的白種人缺血性腦卒中由ICAS導致，在黑種人中這個比例占了15%～29%，然而在亞洲人中卻高達30%～50%［3］。在我國，ICAS的分布存在地域差異，ICAS在北方人比南方人更常見(50.22%vs 41.88%)［4］。同一地區男性更易罹患ICAS，然而Flora等［5］通過尸檢研究發現ICAS在性別中的差異是受年齡影響的，40～60歲的患者動脈粥樣硬化以男性患者更常見，但在65歲以上的患者男女的發生率無差異，目前ICAS在性別上的差異的研究有限且存在爭議。Feldmann等［6］研究發現白種人顱外血管病變的發生率較高，然而在中國人中顱內段動脈粥樣硬化性狹窄較顱外段常見。北京大學第一附屬醫院和北京阜外醫院調查了2 711例腦梗死患者，101例(3.7%)有顱內動脈狹窄，41例(1.5%)單純是顱外動脈狹窄，19例(0.7%)同時合并顱內外動脈狹窄［7］。同時，ICAS最易累及大腦中動脈、椎基底動脈、大腦前動脈［8］。

2　機理

2.1顱內動脈粥樣硬化的機理動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是全身性疾病，而顱內動脈是動脈粥樣硬化的好發部位。As的發病機理尚未完全清楚，存在多種學說，涉及多種危險因素。目前研究較多的是炎癥學說。As是一種慢性炎癥性疾病，是血管對各種損傷的一種異常反應，具有經典炎癥變性、滲出及增生的特點。As可以是由多種病原體引起的血管壁感染和血管外感染所致的血管性炎癥。大量研究證明，單核巨噬細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞參與血管病的免疫反應，細胞免疫、體液免疫及非特異性免疫均參與到As的形成和發展［9］。As與涉及炎性細胞因子、黏附分子和趨化分子有關的化學性的炎癥有關［10］。炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化發病的各個階段，可能是多種致動脈粥樣硬化因素致病機理的共同環節或通路。

2.2ICAS導致缺血性腦卒中的機理ICAS導致卒中的機理包括低灌注、動脈－動脈栓塞、狹窄遠端的血栓栓塞事件、斑塊所在部位的局部小穿支動脈閉塞以及混合機理［11］。Liebeskind等［11］研究發現，低灌注能間接導致顱內動脈粥樣硬化性狹窄程度加重，使發生缺血性卒中風險增加，而建立有效的側支循環能夠明顯減少ICAS區域再發中風的風險。在顱內有豐富側支循環的區域，低灌注更易導致分水嶺腦梗死，但目前還沒有研究證實分水嶺腦梗死和大腦動脈環側支循環受損的關系［12］。ICAS導致缺血性腦卒中的機理中動脈－動脈栓塞最常見。潰瘍、斑塊破裂、重度狹窄血管的剪切力能夠導致血小板纖維蛋白原聚集，從而引起狹窄部位之后的動脈栓塞。在磁共振彌散加權上表現為多發腦梗死的患者，通過經顱多普勒(transcranial doppler，TCD)能夠檢測到微栓子信號，這能支持動脈－動脈栓塞的機理［13］。大腦中動脈及基底動脈有很多深穿支動脈供應腦深部結構，深穿支附近ICAS易累及開口，造成穿支動脈閉塞。

3　檢查手段

ICAS的診斷方法有多種:TCD、計算機斷層掃描血管成像(computed tomography angiography，CTA)、MRI/磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)和數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。這些方法在臨床上已廣泛使用，且有各自的優缺點。

3.1TCD Aaslid等［14］于1982年首次在臨床上將TCD應用于腦血管閉塞性疾病的診斷。TCD是一種無創、廉價、可床旁使用、易重復操作的診斷ICAS的手段，對顱內動脈狹窄的敏感性、特異性、陰性率高，平均的陽性率為36%～75%［15］。因此，TCD適用于顱內高度狹窄/閉塞性血管病變的篩查和診斷，但是對顱內動脈狹窄程度的分級主要依靠操作者的經驗和技術，且目前國內外缺乏統一的TCD診斷標準和相應的血管狹窄分級的量化標準。

3.2CTA CTA是一項基于CT技術的血管檢查方法，能無創、快速地顯示顱內動脈的三維空間結構。田超等［16］認為，使用CTA能直觀地顯示顱內血管解剖結構、狹窄程度，同時動脈管壁的鈣化斑塊可在重建影像中較準確地顯示出來，能夠間接地反映動脈硬化的程度，但由于血管塑性強，對血流動力學的分析不足，對重度狹窄血管診斷的敏感性偏低。另有研究［17］發現CTA用于診斷狹窄程度＞50%顱內動脈具有較高的敏感性和特異性，且其準確率比MRA更高，但是CTA或其他非侵入性檢查手段均不能準確估量顱內動脈的狹窄程度。CTA具有無創性的優勢，并可以將心臟、頸部和顱內血管同時進行評估，但具有射線輻射、腎毒性、圖像處理可能使部分血管信息丟失或誤判，造成診斷不準確等劣勢，同時其準確性受到局部鈣組織及金屬的影響。

3.3MRA MRA是一種非侵入性的血管成形技術，廣泛用于ICAS的診斷。與CTA相比較，它避免了電離輻射和碘化對比曝光。MRA具有高敏感性、特異性、陰性預測值，平均的陽性率是59%～66%［18］。MRA包括增強MRA(CE MRA)和三維時間飛躍法MRA(3D TOF－MRA)，診斷嚴重ICAS和顱內動脈閉塞的準確率高，但二者診斷中度程度狹窄ICAS的準確性欠佳。CE MRA能更好地顯示血流方向發生變化區域的解剖結構，診斷狹窄程度達70%～99%ICAS的敏感性、特異性、陽性預測值及陰性預測值均較高，然而顯示小血管仍是受限制的。CE MRA圖像清晰，且所需時間短，同時能夠減少3D TOF MRA受血流方向改變影響的缺點［19］。顱腦3D TOF－MRA可一次檢查成像并準確顯示顱內動脈狹窄的部位和程度，是無創的頸部動脈疾病篩查的有效方法，可基本替代診斷性DSA，并且可以進一步幫助確定支架置入手術方案［20］。然而，3D TOF－MRA反映的實際上是血液流動的信息，有時不能如實反映血管的實際狹窄情況。

此外，高分辨率磁共振(high resolution magneticresonance imaging，HR MRI)被應用于顱內大腦中動脈及基底動脈管壁成像研究［21］。Jia等［18］研究指出，HR MRI具有空間分辨率高、組織對比度高、抗干擾能力強的優勢，診斷ICAS具有在體、無創、無電離輻射等優勢，能夠定性、定量分析顱內動脈斑塊特點及管壁結構，有利于篩選ICAS卒中高危人群，評估藥物/介入治療效果及預后，且具有預判介入手術獲益人群的優勢。多分辨率定量MRA可用于診斷血流動力學障礙所致的腦梗死及反映顱內支架的狹窄［22］。因而，這些新的MRI的成像技術能夠增加MRA的使用率及提供更有預測價值的數據。7.0T或更高場強MRI可提供更高的時間和空間分辨率，觀察到穿支動脈等顱內動脈分支，對ICAS有更廣范的應用前景［23］。MRA的缺點是由垂直到水平運動偽影和磁場方向的改變對結果產生影響，以及不能區分血管重度狹窄和閉塞。而且，病態肥胖、幽閉恐懼癥及植入金屬的患者不能使用MRA。HR MRI掃描時間長，患者很難耐受，依從性差，且圖像質量易受呼吸、心臟搏動等干擾。

3.4DSA以導管為基礎的DSA，是腦血管成像的金標準，早期診斷顱內動脈狹窄的部位及程度，顱內各級動脈分支顯示清楚，能詳細評估犯罪血管的狹窄與閉塞程度，明確病灶的供血動脈及引流靜脈，進而分析血流動力學改變，因此DSA能夠為血管內介入治療或血管外科手術治療提供可靠的病因病理解剖證據［24］。運用DSA三維旋轉重建，能更好地顯示狹窄顱內動脈的細節，并且藉此對顱內管壁斑塊形態成像［25］。但是DSA屬于有創性檢查，對臨床操作技巧及相關設備要求高，檢查費用高，且存在圍手術神經損害、鄰近其他組織損害以及造影劑相關的副作用，因而患者依從性差［26］。DSA用于診治ICAS并發癥發生率和死亡率達1%～4%［27］，即使患者在完成DSA后沒有明顯神經系統并發癥，也可能會因微小栓子脫落導致無癥狀性腦梗死。因此，具有介入干預指征的患者才考慮用DSA進行評估。

TCD和MRA診斷ICAS陰性預測值高，陽性預測值低，因而可以把它們作為ICAS的篩選手段，但是作為ICAS的診斷方法及評估動脈狹窄程度的準確性不可靠。但是若TCD和MRA的結果一致，則可以取代DSA［28］，由于新近的支架和積極藥物治療顱內動脈狹窄預防卒中(stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS)研究提示重度癥狀性顱內動脈狹窄的患者血管內介入治療劣于積極藥物治療，因而DSA的應用價值有待進一步探討。

4　治療

ICAS能導致狹窄動脈供血區發生缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)，這稱為癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)。sICAS的治療方式包括藥物治療、外科治療及血管內治療。

4.1藥物治療sICAS藥物治療的主要方式包括抗血小板治療、他汀類藥物及控制危險。通過華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄(wafarin－aspirin symptomatic intracranial disease trial，WASID)和SAMMPRIS實驗表明，控制危險因素能減少腦卒中復發。WASID實驗指出收縮壓＞140 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)和膽固醇＞5.2 mmol/L患者再發腦卒中的風險高［29］。WASID實驗比較了阿司匹林和華法林治療sICAS的安全性和有效性，推薦優先使用阿司匹林。sICAS的患者短期聯合使用抗血小板藥物能夠減少中風的復發。Wang等［30］研究發現反復發生TIA及缺血性腦卒中的患者在24 h內使用氯吡格雷聯合阿司匹林較單用阿司匹林具有減少中風的優勢，且90 d內腦出血的風險并沒有增加。2011年的AHA/ASA指南指出，氯吡格雷聯合阿司匹林不作為腦梗死二級預防的常規用藥，但是最近的一些指南修正了這個觀點。由嚴重ICAS(70%～99%)導致腦梗死及TIA患者，使用氯吡格雷聯合阿司匹林治療90 d是合理的。大量研究證明，缺血性腦卒中患者短期內使用氯吡格雷聯合阿司匹林能夠減少其復發，但二級預防具有較高的顱內出血風險，仍未將其作為常規。

4.2外科治療顱內－外動脈搭橋術是預防sICAS的患者再發卒中最常用也是研究最多的外科治療方式。然而顱內－外動脈搭橋術與單用阿司匹林治療頸內動脈或大腦中動脈狹窄的患者相比，沒有減少再發卒中的風險，有較多并發癥，因而被棄用［31］。

4.3血管內治療血管內治療包括血管成形術及支架治療。血管成形術的技術成功率較高，但仍有較多的技術缺陷。經血管成形術治療的sICAS患者短期內再發缺血性卒中及再狹窄的風險均較高。伴隨支架技術在冠狀動脈系統成功運用，更多學者選擇支架治療顱內動脈狹窄。我國常使用的支架包括球囊擴張支架、裸金屬球擴支架、藥物涂層支架和自膨式支架。VISSIT表明sICAS患者1年內再發卒中及死亡的風險遠比單獨藥物治療組高。SSYLVIA使用裸金屬支架組發生腦梗死及再狹窄的風險均較高。藥物洗脫支架能夠明顯改善顱內動脈狹窄，但支架內再狹窄抵消其優勢［32］。自膨式支架治療sICAS患者再狹窄風險及圍手術期并發癥高［33］。嚴重ICAS患者藥物治療再發卒中風險高，而輕度狹窄及嚴重狹窄的患者支架植入術后并發癥的發生率類似，因而在嚴重狹窄患者組支架植入術可能更能獲益。然而在SAMMPRIS中，經皮血管成形術及支架植入術組因30 d內發生缺血性卒中及死亡風險明顯高于藥物治療組而提前終止了。ICAS患者的血管內治療有待進一步研究。

5　結語

ICAS是導致缺血性腦卒中的常見原因，合并ICAS的腦卒中患者再發中風及死亡的風險高。TCD和MRA可以用于篩查ICAS，但是不能準確診斷和評估動脈狹窄程度。DSA是診斷ICAS的金標準，CTA較MRA診斷ICAS的準確性更高，然而隨著影像技術的發展，新的MRI的成像方式能夠增加MRA的使用率及提供更有預測價值的數據。同時，可以把多種無創的檢查聯合使用提高ICAS診斷的準確性。由嚴重顱內動脈狹窄所致的腦梗死及TIA，且病程在30 d以內的，可以將氯吡格雷聯合阿司匹林使用90 d，同時需控制危險因素，外科手術治療ICAS由于并發癥較多，需進一步研究。盡管在強化藥物治療下，仍有大量患者再發卒中的風險仍很高，然而在SAMMPRIS研究之后，血管內治療再發卒中及死亡的風險高而有待進一步研究。

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R743.1

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.006

郝玉曼，haoyuman@163．com

2015－11－12)