神經膠質細胞在多發性硬化中的作用

周游，李作孝

(四川醫科大學附屬第一醫院神經內科，四川　瀘州　646000)

神經膠質細胞在多發性硬化中的作用

周游，李作孝

(四川醫科大學附屬第一醫院神經內科，四川瀘州646000)

多發性硬化是以炎性脫髓鞘病變為主要特征的中樞神經系統自身免疫性疾病。神經膠質細胞是中樞神經系統中除神經元外的另一大類細胞，目前研究證明神經膠質細胞在多發性硬化的炎性脫髓鞘過程中發揮了重要作用。本文對小膠質細胞、少突膠質細胞、星形膠質細胞在多發性硬化中的作用進行綜述。

多發性硬化;神經膠質細胞;星形膠質細胞;少突膠質細胞;小膠質細胞

優先數字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.012．htm l

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種常見的以中樞神經系統(central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘病變為特征的自身免疫性疾病。它是在多種因素作用下自身免疫系統對中樞神經系統進行攻擊，導致髓鞘破壞，繼而造成對運動、感覺、視覺等的損傷。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)與MS在臨床、病理、免疫等方面有相同特征，是公認的MS經典動物模型。神經膠質細胞(neuroglial cell)廣泛分布于中樞和周圍神經系統，是神經系統的間質細胞，其數量比神經元多得多，成年腦中近90%的細胞是膠質細胞。神經膠質細胞主要包括星形膠質細胞(astrocyte，AST)、少突膠質細胞(oligodendrocytes，OLs)、小膠質細胞(microglia，MG)、室管膜細胞、施萬細胞、衛星細胞，它們不僅起支持、營養、再生、協助代謝等作用，還參與炎癥反應及信號轉導、傳遞，在神經內分泌、免疫網絡中發揮作用，其中小膠質細胞、少突膠質細胞、星形膠質細胞在MS的發病過程中有重要作用。

1　小膠質細胞

1.1小膠質細胞的免疫學特性小膠質細胞(microglia，MG)是膠質細胞中最小的一種，廣泛分布于中樞神經系統中，是具有免疫和炎癥雙重功能的膠質細胞，大約占神經膠質細胞總數的10%～20%。Fu等［1］提出MG作為中樞神經系統定居的吞噬細胞，在MS等神經系統疾病中能迅速激活，分泌炎性細胞因子，移植到病變區域，吞噬細胞碎片或損壞的神經元。目前一致認為MG是CNS的主要免疫效應細胞，具有類似于外周巨噬細胞的作用，在中樞神經系統的炎癥反應中扮演兩面的角色:它們一方面可以發揮神經保護和生長促進作用，另一方面還通過炎癥介質的產生加速組織損傷［2］。

在生理狀態下，MG具有監視作用，當CNS微環境發生改變時立即被激活，引起細胞形態、行為、基因、蛋白質表達方面的變化，同時釋放出多種細胞因子如IL－1β、TNF－α、IL－6等，引起各種不同程度的炎癥反應和細胞凋亡［3］。關于MG的活化目前認為主要是通過由IFN－γ和IL－17介導的經典激活途徑和由IL－4和IL－13介導的旁路激活途徑。

1.2MG在MS中的作用目前認為MG在MS的炎性脫髓鞘過程中具有兩面性作用，它既是髓鞘的攻擊者和致病因素，又是損傷組織的清道夫。

1.2.1抗原提呈作用MG是腦內主要免疫效應細胞，其表面可表達MHCⅡ、共刺激分子CD80CD86 CD40，使其能夠向細胞遞呈抗原。另一方面，Goverman［4］認為在炎癥情況下，MG能通過交叉提呈功能將髓鞘蛋白提呈給細胞，但MS/EAE病灶中能夠提呈MHC－Ⅰ限制性髓鞘蛋白表位的細胞類型仍不明確，有待進一步地研究。

1.2.2分泌生物活性物質在MS中，活化的MG能夠分泌多種生物活性物質，如TNF－α、IFN－γ、IL－4、IL－6、IL－1β、IL－12、IL－8、IL－23、IL－17以及前列腺素類化合物等，起神經毒性和神經保護的作用。Centonze等［5］發現在EAE的早期病灶中，活化的小膠質細胞可以釋放大量的TNF－α，提高紋狀體中氨基酸的傳輸、釋放，通過谷氨酸的興奮性毒性作用損傷CNS神經細胞，從而促進突觸變性和樹突棘損失。IL－17是MS發病中另一個重要的促炎細胞因子，IL－17和IL－23通過結合MG上相應受體，促進MG分泌趨化因子進而增強MS中炎癥反應。NO是近年來研究較多的一個重要因子，內生的NO已經被證明是由活化的MG和AST產生，NO和超氧陰離子反應生成的過氧亞硝酸鹽是強氧化劑，能氧化損傷組織，Yeo等［6］的實驗證明在EAE模型中CD137配體激活的MG可以通過釋放活性氧誘導OLs的凋亡。Jana等［7］的研究也表明它可以導致OLs的死亡。此外，MG分泌的IL－6、IL－23、IL－12等可使Th0極化為Th1和Th17，參與EAE發病［8］。另一方面，MG分泌的TNF－α、IFN－γ、IL－4等也起神經保護作用。Patel等［9］認為TNF－α與TNFR2的結合可以介導髓鞘再生，它的作用機理可能與誘導趨化因子CXCL12在中樞神經系統內的表達，促進少突膠質祖細胞(oligodendrocyte progenitor cells，OPC)的分化和成熟有關。Mangalam等［10］的研究表明，在EAE模型中，小膠質細胞產生的IFN－γ通過下調IL－17和GM－CSF的表達，誘導神經保護因子生成，從而發揮神經保護作用。IL－4是一種抗炎因子，能通過促進MG分泌低量IFN－γ和下調TNF－α表達發揮抗炎作用。

1.2.3吞噬髓鞘碎片MS病灶中有大量的變性神經細胞產生的髓鞘碎片，MG通過吞噬髓鞘蛋白可觸發前炎癥因子和NO的釋放，促進神經炎癥的發生發展。另一方面，髓鞘殘片中含有生長抑制因子如NogoA，對OLs的成熟和軸突的生長具有抑制作用，通過吞噬髓鞘碎片促進軸突的再生［11］。

1.2.4招募干細胞和促進神經形成成人神經干細胞和神經祖細胞平時處于相對靜止狀態，具有自我更新和分化為神經元或膠質細胞的潛力。有學者認為在MS病灶中MG可以分泌神經生長因子如IGF－1，促進少突膠質祖細胞的招募和神經的再生，參與維持中樞神經系統的完整性和穩定性［12］。

2　少突膠質細胞

2.1少突膠質細胞的免疫學特性少突膠質細胞(oligodendrocytes，OLs)是CNS內的髓鞘形成細胞，主要與神經元間的信息系統交流、形成神經纖維髓鞘、抑制神經元突觸生長有關。MS是以中樞神經系統的炎性脫髓鞘病變為主的疾病，在MS中，OLs作為髓鞘形成細胞是炎癥和免疫攻擊的目標，它的凋亡或壞死導致髓鞘的缺失。在MS患者腦組織切片顯示早期病灶部位OLs突起減少，此后細胞消失;隨著病情加重，最終病變部位的前體細胞群減少，產生膠質細胞的能力減弱。目前已發現的MS病灶中OLs的死亡機理主要是興奮性氨基酸毒性作用、NO及活性氧的氧化損傷、TNF、IFN－γ和細胞效應因子介導的細胞溶解和凋亡［13］。

2.2OLs在MS中的作用目前認為MS中的OLs可以通過產生趨化因子從而促進T細胞和巨噬細胞對髓鞘的侵襲吞噬作用，另一方面，OLs的死亡可能增強環境中髓鞘抗原和“危險信號”，從而加快抗原呈遞和免疫刺激的過程［13］。除此之外，OLs是由OPC直接分化而來，在MS中，OLs的死亡可以促進OPC增殖分化為OLs從而促進髓鞘再生。Cui等［14］的研究表明在MS中OPC比OLs對損傷更敏感，OPC能夠上調外在的凋亡前體蛋白的表達，對TNF介導的細胞死亡更加敏感。

3　星形膠質細胞

3.1星形膠質細胞的免疫學特性星形膠質細胞(astrocyte，AST)是CNS中數量最多的膠質細胞，起到維持內環境穩定、營養支持、再攝取神經介質以及支持血腦屏障(blood－brain barrier，BBB)等作用。有部分學者提出MS可能不是原發于髓鞘或OLs，而是一種AST源性疾病［15］。

3.2AST在MS中的作用

3.2.1抗原提呈作用一些學者認為在MS中，AST也可以轉化為抗原提呈細胞，在體外表達MHCⅠ類和Ⅱ類分子，直接激活T細胞。研究表明，經IFN－γ刺激的AST能夠激活和細胞［16］。

3.2.2釋放活性物質在MS中，活化的AST一方面被認為是有害的，它可以釋放細胞因子NO、TNF、IL－6等促炎因子加重MS病理變化。Saikali等［17］證明AST可以合成IL－15，破壞CD8+T細胞的激活，加重MS發病中的組織損傷。另一方面，它可以通過合成生長因子與神經營養因子促進神經元的存活。Mishra等［18］的實驗稱在小鼠的EAE模型中，AST的瘦素可以幫助清除CNS中浸潤的白細胞從而減輕自身免疫損傷。Watzlawik等［19］的實驗也表明在EAE中，AST可以合成PDGF，促進IgM所介導的OPC增殖，有利于髓鞘再生。

3.3形成瘢痕在MS病灶中，AST出現增生肥大，分泌營養因子和細胞因子，形成膠質瘢痕，阻滯少突膠質祖細胞的遷移，從而阻礙髓鞘及軸突再生［20］。

4　展望

到目前為止，MS仍沒有特效藥，治療效果差，易復發，難以治愈，通過對神經膠質細胞在MS中的作用機理的進一步研究，抑制MG及AST分泌促炎因子減輕它的神經毒性作用，增強其神經保護作用，促進OLs的增殖、分化、成熟從而髓鞘再生，有望為MS的治療提供新的有效的思路和方法。

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R744.5+1

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10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.007

李作孝，393616720@qq．com

2015－05－21)