急性缺血性卒中的血管內溶栓治療研究進展

張麗云，唐興江

(四川醫科大學附屬第一醫院神經內科，四川　瀘州　646000)

急性缺血性卒中的血管內溶栓治療研究進展

張麗云，唐興江

(四川醫科大學附屬第一醫院神經內科，四川瀘州646000)

急性缺血性卒中的血管內溶栓治療是目前研究的熱點，與靜脈溶栓相比，血管內溶栓治療時間窗較靜脈溶栓治療寬，閉塞血管再通率高，可盡早恢復缺血半暗帶(IP)的腦細胞功能，改善患者臨床預后。本文就急性缺血性卒中血管內溶栓相關治療方法的研究進展作一綜述。

缺血性卒中;溶栓;缺血半暗帶;血管內治療

優先數字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.006．htm l

腦卒中已成為我國城市和農村人口致殘、致死的常見原因，給社會及家庭帶來了巨大的經濟負擔，其中缺血性卒中占70%。研究表明，盡早使閉塞血管再通，積極挽救缺血半暗帶(ischemic penumbra，IP)組織是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)治療的關鍵［1］。1996年美國食品和藥物管理局批準使用的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA)是目前唯一被認可的AIS的靜脈溶栓治療方法，但靜脈溶栓再通率較低，尤其對大血管閉塞的卒中患者，治療效果欠佳［2］。近年來，隨著血管內治療的發展，靜脈溶栓的地位受到了挑戰，一系列新的試驗為血管內溶栓治療的強大效果提供了確鑿的證據，現對AIS的血管內溶栓治療研究進展作一簡要綜述。

1　缺血性卒中的病理生理機理

缺血性卒中的病理生理機理復雜，涉及眾多過程，包括能量衰竭、離子平衡的喪失、細胞內Ca2+超載、興奮性神經毒性、自由基的活化、釋放細胞因子、破壞血腦屏障、神經膠質細胞的激活和炎癥反應等。這一系列的級聯事件相互協同，并最終導致細胞凋亡和壞死。這些事件并沒有嚴格的順序而是相互重疊。神經細胞需要葡萄糖和氧的持續傳輸提供能量。大腦利用大量的能量通過氧化磷酸化合成ATP來調節和維持離子梯度的動態平衡。當血流中斷，線粒體合成ATP發生抑制，大量Na+內流和K+外流，擾亂了整個動態平衡，導致細胞膜去極化，細胞內Ca2+、Na+和ATP水平升高，引起線粒體釋放有害的活性氧，導致氧化損傷［3］。各種細胞因子可作用于星形膠質細胞和小膠質細胞，激活基質金屬蛋白酶的形成。一旦受到刺激，激活的基質金屬蛋白酶可引起血腦屏障破壞，導致血管源性水腫和出血，損傷毛細血管及基底膜的膠原蛋白和層黏連蛋白，進一步降低血管壁的組成成分，提高血腦屏障通透性，引起細胞凋亡和壞死，導致神經元死亡［4］。

2　缺血半暗帶及時間窗

研究表明，細胞損壞通常取決于缺血部位、嚴重程度和持續時間［3］。因此，醫學上提出了“缺血半暗帶”及“時間窗”的概念。目前對于IP影像學多采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)、磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)和灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)技術來進行評估。DWI顯示不可逆轉的細胞毒性水腫損害區(即梗死核心區)，PWI顯示腦缺血低灌注區，反映腦組織對缺血的敏感性，較大的PWI損害區和較小的DWI損害區之間的不匹配被認為是IP的影像。梗死的概率取決于IP的嚴重程度和低灌注的持續時間［5］。梗死核心區和IP處于動態變化過程，有研究表明IP內存在著大量處于休眠或半休眠狀態的腦細胞，由于血液供應的缺乏，這些腦細胞對葡萄糖和氧的利用率降低，能量物質供應不足，不能被激活，只能在一定程度上維持自身形態的完整性，無法進行正常的能量代謝行使相應的神經功能。在有利情況下IP可向正常組織轉化，形成正常灌注區，在不利情況下則繼續惡化轉化為梗死區［6－7］。研究發現，IP自缺血后1 h就會出現，可存在24 h左右，一部分患者數天后仍可檢測到IP的存在［8］。2014年世界卒中學會大會(WSO 2014)上報道的MR CLEAN研究共納入500例患者，比較了血管內治療組(介入組)和單純標準治療組(對照組)在治療發病6 h內的前循環顱內動脈閉塞的AIS患者中的療效。研究統計在3 h、3～4.5 h和4.5～6 h內接受再灌注治療的患者分別為1.5%、22%和40%，且有36%的患者在超過6 h后接受再灌注治療。再分析顯示，自起病至再灌注治療完成時間(TOR)與預后直接相關。TOR為2 h和6 h的90 d良好預后的絕對風險差值分別為33%和6.6%，表明TOR 6 h進行血管內治療的獲益明顯低于TOR 2 h，治療每延遲1 h，療效就會迅速降低［9］。因此，早期進行再灌注，積極挽救IP十分關鍵，盡早使血管再通或建立新的側支循環，使大部分處于缺血狀態的腦細胞恢復血流，增加能量供應，可以縮小梗死體積，改善臨床預后。基于EXASS－Ⅲ研究結果，2013年美國心臟協會/美國腦卒中協會(American Heart Association，AHA/American Stroke Association，ASA)發布的《急性缺血性腦卒中早期診療指南》允許將靜脈溶栓時間窗延長至4.5 h。研究表明，超過4.5 h溶栓，風險可能超過收益［10］。但是腦卒中患者多數到達應急部門較晚，使得患者到院至治療往往超過靜脈溶栓時間窗，且靜脈溶栓的血管再通率＜50%，大血管遠端的血栓對靜脈溶栓治療反應欠佳(如頸內動脈遠端和大腦中動脈M1段)［11］，因此，對于這些對靜脈溶栓治療反應欠佳而又急需治療的AIS患者，開展血管內治療十分必要。2014年發布的《急性缺血性腦卒中血管內治療專家共識》列出了適合動脈溶栓患者的時間窗:前循環發病6 h以內，后循環可酌情延長至24 h。這使得血管內溶栓治療在時間方面擁有了更多的優勢。

3　血管內治療的主要研究進展

急性缺血性卒中后不久，動脈再通和隨后的再灌注有利于腦功能恢復，這個觀點已被廣泛證明［12］。然而，動脈再通卻不一定引起腦組織再灌注。早期血管再通后再灌注不足的原因可能有:溶栓后原有的動脈硬化斑塊仍然存在，動脈仍有狹窄，易在原位再次形成血栓［13］;未被完全溶解的殘留血栓具有高度的致栓性，導致多個下游栓塞，形成新的血管阻塞;微循環堵塞導致無再流現象;缺血組織快速充盈前導致非營養血管再通再灌注，即無效再灌注。另一方面，在某些情況下，突然的組織再灌注可能是有害的，可能導致血腦屏障破壞、出血性轉化、大面積腦水腫，其原因就是所謂的“再灌注損傷”。盡管如此，在急性缺血性卒中溶栓和其他血管重建試驗中，再通作為腦卒中預后的強有力的預測因子，被越來越多地作為一種替代療效的試驗測量而應用［5］。既往的一些試驗研究顯示，血管內治療雖然能顯著提高再通率，卻并不能保證患者的臨床預后，這使得腦卒中專家希望血管內治療可以替代靜脈溶栓治療或嚴重卒中伴大血管閉塞患者的后續治療的想法變得不切實際［14］。然而，2015年國際卒中大會(ISC 2015)報道的ESCAPE、EXTEND－IA、 SWIFTPRIME以及2014年世界卒中學會大會(WSO 2014)報道的MR CLEAN研究表現出了強大的血管內治療效果。

3.1動脈內溶栓動脈內溶栓是指采用經皮穿刺借助導管直接將藥物注入缺血性卒中病變側近心端的動脈內。相比于靜脈溶栓，動脈內溶栓治療可提高病變局部的藥物質量分數，增加再通機會和改善預后。PROACTⅡ試驗是研究發病6 h內對大腦中動脈(M1或M2段)阻塞的缺血性卒中患者，應用尿激酶進行動脈溶栓的安全性、有效性隨機試驗。研究表明動脈溶栓組再通率為66%，明顯高于對照組18%的再通率，且動脈溶栓組90 d獲得良好臨床預后率明顯升高［15］。MR CLEAN研究評估動脈內治療加上標準治療組(介入組)較單純標準治療組(對照組)在治療發病6 h內的急性前循環近端動脈閉塞性卒中患者中是否更有效，介入組與對照組研究數據顯示:90 d良好預后率(改良的Rankin量表評分為0～2分)分別為32.6%和19.1%，絕對差異為13.5%，調整后的常規比值比為1.67，介入組表現出更好的預后分布，而2組在死亡率及癥狀性腦出血的發生率無顯著差異。研究表明對于前循環顱內動脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者，6 h內血管內治療是安全、有效的［9，14］。

3.2血管內取栓血管內取栓是利用取栓裝置聯合球囊支架成形、微導絲、微導管碎栓取栓，相比于靜脈溶栓，血管內取栓技術使溶栓藥物與栓子擁有更大的接觸面積，迅速提高了病變動脈內的局部藥物質量分數，減少了溶栓藥物用量，且縮短了溶栓時間。EXTEND－IA研究觀察使用先進的術前影像學技術評估，早期應用Solitaire取栓裝置和盡早干預是否會改善AIS患者預后。研究共納入70例患者，隨機分為阿替普酶單一治療組(對照組)和血管內支架取栓組(介入組)。介入組和對照組研究數據顯示，主要結局包括:24 h時的再灌注率，分別為100%和37%(P＜0.01);3 d早期神經功能改善率，分別為80%和37% (P=0.002)。次要結局包括:90 d良好預后率(改良的Rankin量表評分為0～2分)，分別為71%和40% (P=0.01)。2組死亡率和癥狀性顱內出血發生率無顯著差異。結果表明血管內治療顯著地改善了近端腦動脈閉塞引起的缺血性卒中患者的預后［16－17］。與EXTEND－IA研究結果相似，SWIFT PRIME研究比較血管內機械取栓組(介入組)是否優于靜脈阿替普酶溶栓治療組(對照組)。研究結果:介入組與對照組90 d良好預后率(改良的Rankin量表評分為0～2分)分別為60.2%和35.5%，死亡率分別為9.2%和12.4%，在27 h時NIHSS評分獲益率分別為8.5%和3.9%，且無論年輕年老、癥狀出現早晚、缺血梗死中心大小，所有亞組均有獲益。2組間總體嚴重不良反應和癥狀性腦出血沒有差異。試驗表明，對于前循環大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，溶栓治療和Solitaire取栓裝置可減少90 d卒中致殘率及死亡率，并增加良好預后率［18－19］。

3.3血管形成支架術目前應用的血管形成支架術可分為球囊擴張式和自膨式2種，對存在明顯血管狹窄的患者使用血管支架置入術可顯著提高血管再通率，改善臨床預后。SARIS研究共納入20例患者，受試者為靜脈溶栓失敗或不適合靜脈溶栓而進行血管支架植入術，結果顯示受試者在支架置入后均取得了部分或完全血管再通，30 d獨立神經功能概率60%，癥狀性顱內出血率為5%［20］。ESCAPE研究共納入316名患者，受試者被隨機分配為阿替普酶治療組(對照組)和阿替普酶加血管內治療組(介入組)，其中大多數患者(86%)使用可回收支架。結果顯示，90 d預后神經功能獨立概率(改良的Rankin量表評分為0～2分)介入組高于對照組(53%比29.3%，P＜0.01)，介入組與對照組的死亡率分別為10.4%和19%(P= 0.04)。癥狀性腦出血發生率，介入組為2.7%，對照組為3.6%(P=0.75)。ESCAPE避免了之前研究中出現的時間延誤問題，但是研究未提供不符合影像學溶栓標準的患者例數，且大多數患者是在選定的血管介入中心進行治療，而這些中心高效率的工作流程和快速準確的成像處理目前并不普遍，這限制了該項研究結果的直接推廣。但研究發現，對影像學表現為小梗死灶、前循環近端顱內動脈閉塞、經CT及CTA評估有較好的側支循環的患者，迅速的血管內治療可明顯改善急性缺血性卒中功能預后并使死亡率減半［21－22］。

4　小結

越來越多的研究表明，對于急性前循環梗死伴有近段大血管閉塞的患者，在靜脈溶栓的基礎上應用支架取栓裝置進行血管內治療將成為主流治療方式。ESCAPE、EXTEND－IA、SWIFTPRIME及MR CLEAN 4項隨機對照、多中心研究盡管設計有所不同，但卻提供了腦卒中專家一直以來等待的血管內治療證據，真正改變了卒中伴大血管閉塞患者的治療方式，改善了患者的臨床預后，降低了死亡率。但是血管內治療的成功與新的血管內治療方式，快速的分診和早期再灌注治療密不可分，這需要良好的醫療系統、優秀的醫療團隊，這仍是我們面臨的挑戰。

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R714.252

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.008

唐興江，837726557@qq．com

2015－05－26)