量化粘附力檢測技術(shù)對中藥貼膏劑質(zhì)量控制的作用

夏晶　陸繼偉　仇佳思　付艷　劉毅　任重遠　錢忠直　季申

[摘 要] 目的：建立一種可量化的粘附力檢測技術(shù)，能準確評價中藥貼膏劑的粘附力，有效提高中藥貼膏劑質(zhì)量。方法：立足于粘著力自動監(jiān)控檢測儀專利技術(shù)，通過驗證方法的作用力和檢測原理，并采用51批樣品對儀器性能、耐用性和穩(wěn)定性加以必要改進，建立《中國藥典》粘附力測定法第四法（粘著力的測定）。結(jié)果：采用各種中藥貼膏劑驗證本法與中國藥典中第一法、第二法，結(jié)果表明本法試驗結(jié)果采用牛頓力量化表示，能客觀地評價貼膏劑敷貼于皮膚表面粘附力大小，較好地反映貼膏劑粘附性。結(jié)論：中藥貼膏劑粘附力受基質(zhì)影響較大，粘附力不易控制在合適范圍，本研究所建立的粘附力方法具有操作簡便、可量化、重現(xiàn)性好等優(yōu)點，可有效調(diào)節(jié)貼膏劑生產(chǎn)中各指標，并解決貼膏劑粘附力無法準確定量，質(zhì)量控制、監(jiān)管難的問題。

[關(guān)鍵詞] 中藥貼膏劑；粘附力；檢測技術(shù)；質(zhì)量提高

中圖分類號：R284 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）01-076-05

DOI：10.11876/mimt201601025

貼膏劑是常用的中藥現(xiàn)代外用劑型，《中國藥典》一部中貼膏劑項下收錄了橡膠膏劑、凝膠膏劑（2010年版藥典前稱之為巴布膏劑）和貼劑等3種劑型[1]。其屬于經(jīng)皮給藥制劑，具有生物利用度高，可避免肝臟首過效應(yīng)及胃腸道中pH、酶等因素對藥物的破壞；使用方便， 可隨時使用或停止用藥；給藥次數(shù)少且藥效持久等優(yōu)點[2-3]。因此， 貼膏劑近年來發(fā)展迅速，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫查詢，截止到2014年底國家批準生產(chǎn)的貼膏劑共計174種，其中橡膠膏劑129種，凝膠膏劑（巴布膏劑）14種，貼劑31種，大部分為中藥貼膏劑。中藥貼膏劑主要以橡膠膏劑和凝膠膏劑為主，因橡膠膏劑存在致敏性[4-5]，

而凝膠膏劑具有載藥量大、無致敏性、透氣保濕效果好等特點[6]，目前中藥貼膏劑的研發(fā)逐步向凝膠膏劑轉(zhuǎn)移，但是粘性差和彈性弱是困擾凝膠膏劑發(fā)展的重要問題[7-8]，其中缺乏可量化的粘附力測定法是不可回避的問題，在劑型研發(fā)中粘附力控制顯得尤為重

要[9-12]，亟需開發(fā)一種能有效反映出貼膏劑實際粘性大小的方法。

本研究是在粘著力自動監(jiān)控檢測儀專利技術(shù)基礎(chǔ)上[13]，與專利發(fā)明人、相關(guān)單位共同研究開發(fā)的一種全新粘附力檢測技術(shù)，試驗結(jié)果采用牛頓力量化表示，能客觀地評價貼膏劑敷貼于皮膚表面粘附力大小，較好地反映貼膏劑粘附性。與《中國藥典》一部中貼膏劑粘附力方法進行比較[1]，新方法具有操作簡便、可量化、重現(xiàn)性好等優(yōu)點，能夠滿足目前大部分貼膏劑粘附力檢測要求，有效解決了貼膏劑（尤其是中藥貼膏劑）粘附力無法有效控制問題，為貼膏劑研發(fā)提供必要技術(shù)支持。

1 材料與方法

1.1 儀器

粘附力自動監(jiān)控檢測儀（天津天河分析儀器有限公司）；CZY-G型初粘性測試儀（濟南蘭光機電技術(shù)發(fā)展有限公司）；CZY-6S型持粘性測試儀（濟南蘭光機電技術(shù)發(fā)展有限公司）；XLW（L）-PC型智能電子拉力機（濟南蘭光機電技術(shù)發(fā)展有限公司）；ST100-0.05Tb刮制條式水平儀（錦州市榮昌水平儀制造有限公司）；ST150-0.02Tb刮制條式水平儀（沈陽市艾隆水平儀廠）；CP224S型電子分析天平（德國賽多利斯公司）。

1.2 試劑

無水乙醇（上海振興化工一廠）； Millipore超純水；共收集22家企業(yè)（用字母區(qū)分）51批樣品，其中10批為凝膠膏劑（又稱巴布膏劑，以*標注）、37批為橡膠膏劑、4批為貼劑（以**標注），具體樣品信息情況見表1。

1.3 方法

1.3.1 儀器裝置 主要由壓輥、拉桿、支架、夾具、傳感器、傳動裝置和電機等部分組成（如圖1），均為不銹鋼材質(zhì)。壓輥為一中空圓柱體，長10cm、外徑為5cm，中間有一根不銹鋼滾輪軸穿過，兩側(cè)用軸承固定，通過電機與傳動裝置保證壓輥與支架作用于貼膏劑檢測面重量為2000±20g，并用于控制壓輥與支架運行速度和方向。拉桿與支架呈90?角相連，兩側(cè)向上一面各有一個鍥口用于支撐壓輥，兩側(cè)側(cè)面下方各有一個支撐輪，用于控制壓輥與支架上下位置。測試前支撐輪直立，保證壓輥最底端不接觸貼膏劑檢測面，測試中支撐輪放倒，保證壓輥在貼膏劑檢測面上勻速滾動。整個測試過程中，由拉力傳感器通過拉桿記錄拉力大小，并給出每個時間點拉力大小。

通過夾具固定貼膏劑檢測面，夾具分為底板和壓板兩部分（見圖2），底板為類工字型平板，板中央有兩條凸起平行矩形條，底板與矩形條中間部分向內(nèi)縮進，可供兩個寬1.2cm壓條在裝片時平行移動。壓板為類十字型平板，板中央有兩條平行空槽。底板和壓板應(yīng)能相互匹配，并留有一定縫隙供裝片用。將裁剪好尺寸貼膏劑粘性面向上，置于上樣模塊（長10cm、寬8cm，兩端突出部分為5.6cm×6mm）上，對準合適刻度線，將兩邊蓋襯分別撕開少許，用壓條分別壓住兩邊露出粘性面，小心除去蓋襯，居中自然放置在夾具底板上，使供試品平整地貼合在底板上。將壓板水平壓下，用兩側(cè)螺栓固定底板和壓板，使矩形條上供試品粘性面均勻繃緊。夾具分不同尺寸，以供不同厚度貼膏劑使用。

1.3.2 方法原理 系通過對壓輥和拉桿施以固定水平拉力，保證壓輥勻速地從被夾具固定住貼膏劑粘性面上滾過，采用拉力傳感器記錄每個時間點拉力，以平均值作為供試品粘附力。

為證明本方法能有效測定貼膏劑粘附力，對測試過程中受力情況分析以模型進行說明（圖3、圖4）。

如圖3所示，F(xiàn)為通過壓輥與拉桿作用于壓輥軸心水平拉力，F(xiàn)'為壓輥與貼膏劑粘性面接觸處運動阻力。測試中壓輥在水平方向勻速滾動，因此水平方向兩個力是平衡，即F與F'在數(shù)值上相等但方向相反，組成一對力偶，表示為FR，R為壓輥半徑。

壓輥勻速轉(zhuǎn)動，根據(jù)角動量守恒，對力偶FR存在一個平衡力偶。此平衡力偶由與貼膏劑粘性面接觸寬度（D處）產(chǎn)生粘附力形成，如圖4所示。

在圖4所示xOy坐標系中，f（x）是作用于壓輥表面粘附力分布函數(shù)。任何一個點受力都垂直于壓輥表面即通過軸心。根據(jù)壓輥轉(zhuǎn)動方向，在0～ -D/2區(qū)間，粘附力方向指向壓輥表面以外，在0～D/2區(qū)間則指向壓輥軸心。因此，粘附力分布函數(shù)f（x）是以坐標原點O為對稱，將f分解為平行于x軸和y軸兩個分力fx和fy，α為兩分力之間夾角，則fx合力即為總粘附力F'。由于壓輥勻速滾動，故運動阻力F'與水平拉力F相等，即

每一點分力fy形成一個力矩，其合力矩與拉力矩FR相等，即

通過以上分析，證實拉力傳感器測量所得拉力F和貼膏劑粘性面粘附力f（x）、壓輥與貼膏劑粘性面接觸寬度D存在一一對應(yīng)函數(shù)關(guān)系。其中接觸寬度D反映的是與粘附力相關(guān)粘性面性質(zhì)，例如硬度、含水率等。故本方法原理是拉力傳感器測量拉力F是貼膏劑粘性面對壓輥勻速滾過時運動阻力，此運動阻力是由粘附力所形成，二者存在一一對應(yīng)函數(shù)關(guān)系，所測得結(jié)果即為貼膏劑粘附力。

2 結(jié)果

2.1 壓輥受力驗證試驗

為驗證拉力傳感器測量拉力F與運動阻力F'存在一一對應(yīng)函數(shù)關(guān)系，采用以標準砝碼代替運動阻力，測定壓輥承受0g、200g、500g、700g、1000g、1200g、1500g和1700g壓力情況下，砝碼重量與測得拉力值關(guān)系。以砝碼重量為橫坐標、測得值為縱坐標，進行線性回歸，結(jié)果二者之間存在線性關(guān)系，經(jīng)多臺儀器多次驗證，相關(guān)系數(shù)均大于0.9900，說明拉力F與運動阻力F'存在一一對應(yīng)函數(shù)關(guān)系，方法原理成立。

2.2 方法所涉及作用力分析

為評價本方法是否可客觀代表貼膏劑粘附力，需對方法所涉及作用力進行分析。文獻對貼膏劑存在力有不同叫法，但基本為4種作用力，通用名稱分別為初粘力、粘附力、內(nèi)聚力和粘基力[14-16]。4種作用力定義基本如下：

初粘力指貼膏劑粘性表面與皮膚在輕微壓力接觸時，膏體對皮膚粘附力，即初始剝離抵抗力；粘附力指貼膏劑粘性表面與皮膚在充分接觸后產(chǎn)生連接力，是貼膏劑粘性表面與皮膚抵抗分離能力；內(nèi)聚力指貼膏劑膏體內(nèi)部存在凝聚力，即結(jié)合力，是一種能使貼膏劑在使用、拉伸、剪裁或受外部環(huán)境影響條件時，保證膏體完整一種重要作用力；粘基力指貼膏劑膏體與背襯之間結(jié)合力，也稱拋錨力，是防止膏體與背襯分離力。

性能良好貼膏劑中4種作用力必須滿足粘基力>內(nèi)聚力>粘附力>初粘力條件，且各種作用力大小應(yīng)適中，否則，會帶來與皮膚緊密貼合、膏面破壞、剝離時會產(chǎn)生痛感或拉傷皮膚等一系列質(zhì)量問題[14-16]。

本方法中壓輥與貼膏劑粘性面接觸處運動阻力F'和儀器所測得拉力F在數(shù)值上相等但方向相反，在正常情況下，作用力情況有2種：1）當拉力F只夠克服貼膏劑初粘力，則運動阻力F'=初粘力，測得拉力F即為初粘力；2）當拉力F能克服貼膏劑初粘力和粘附力，則運動阻力F'=初粘力+粘附力，因初粘力相對于粘附力較小，測得拉力F基本認定為粘附力。粘附力自動監(jiān)控檢測儀在測定過程中通過儀器控制一直保持壓輥勻速行進，測定粘附力是每個時間點所測定拉力平均值，代表整個測定面粘附力，結(jié)果能較客觀反映貼膏劑粘附力，且能保證結(jié)果精確和重現(xiàn)，是一種可行性較強量化粘附力檢測技術(shù)。

2.3 樣品測定結(jié)果

采用本方法分別對樣品進行測定，再采用《中國藥典》一部中貼膏劑項下初粘力測定法和持粘力測定法分別對凝膠膏劑（巴布膏劑）和橡膠膏劑進行測定[1]，比較本方法與法定方法區(qū)別。

取凝膠膏劑（巴布膏劑）固定傾斜板傾斜角為15?，室溫為25℃，每批樣品分別測定3片，以3片都能粘住最大號鋼球號作為初粘力測定結(jié)果；取橡膠膏劑，固定測試面積為1cm ×5cm， 室溫為25℃，每批樣品分別測定3片，以3片脫落時間算術(shù)平均值（min）作為持粘力測定結(jié)果；取貼膏劑，室溫為25℃，裁剪成不低于3.5cm×6.0cm尺寸，每批樣品分別測定5片，以粘附力平均值（mN）作為測定結(jié)果。本方法與初粘力結(jié)果比較見表2、與持粘力結(jié)果比較見表3。

結(jié)果表明，初粘力測定法中3片能粘住鋼球號往往差別較大，持粘力測定法中3片脫落時間長短差異較大，2種法定方法測定誤差均較大。本方法5片測定結(jié)果RSD值基本小于15.0%，方法重現(xiàn)性和準確性較好。

3 討論

現(xiàn)行藥典中3種方法由于方法本身特點[1]，結(jié)果均存在一定局限性。1）初粘力測定法當鋼球球號較小時，測定值基本可反映初粘力；當鋼球球號較大時，則違反了初粘力定義中輕微壓力要求，測定值含一部分粘附力。且易受傾斜板角度、滌綸薄膜材料、操作人員動作幅度等因素影響，重現(xiàn)性差。2）持粘力測定法要達到使貼膏發(fā)生位移或脫落目，需逐步克服粘附力、內(nèi)聚力、背襯彈力，使貼膏拉伸至最大張力，部分或全部克服粘基力，才可產(chǎn)生位移或脫落，測定結(jié)果包含4種力。受背襯物理特性、粘貼面與試驗板緊密程度、膏體本身特性等因素影響，每次測定時各作用力所占比例不同，導(dǎo)致結(jié)果誤差極大。3）剝離強度法通過拉力傳感器采集到貼膏劑與聚酯薄膜剝離時單位寬度所能承受載荷，具有一定科學(xué)性，但要使聚酯薄膜從貼膏劑上剝離，必須克服貼膏劑粘附力、內(nèi)聚力和背襯彈力，測定值受剝離速度、裝片位置、聚酯薄膜質(zhì)量影響，更與背襯彈力有關(guān)，各操作者間誤差較大。

本研究建立粘附力檢測技術(shù)采用模擬人體實際使用貼膏劑模式，利用拉力值來表征貼膏劑粘附力，檢測原理通過理論和實踐多方論證，準確可靠，同時采用特制夾具和上樣模塊，盡量減少了人為裝片帶來誤差，保證測得值可有效客觀地反映貼膏劑粘附力，相對于現(xiàn)行藥典中3種方法，具有自動化程度較高，結(jié)果可量化，通用性、重復(fù)性和可操作性均較強特點。

貼膏劑要充分發(fā)揮作用，粘附力必須在合適范圍，應(yīng)能保證貼膏劑能緊密接觸皮膚并持久地覆蓋皮膚使其完全發(fā)揮療效。揭除時應(yīng)易完整除去貼膏，無膏體殘留在皮膚上，且皮膚不出現(xiàn)痛感或拉傷。此外，粘附力還是保證貼膏劑質(zhì)量重要指標，不少貼膏劑常出現(xiàn)膏體變形或溢出、膏體與背襯材料分離情況[14-16]，均可導(dǎo)致粘附力偏離正常值。目前，貼膏劑研發(fā)中粘附力常采用現(xiàn)行藥典中3種方法進行粘附力監(jiān)控，部分實驗裝置為實驗者自制[9-12]，結(jié)果不確定度較大，對研究成果影響顯著。本研究所開發(fā)粘附力方法可有效改變上述狀況，尤其針對中藥貼膏劑，因測定結(jié)果量化且重復(fù)性較好，可較清楚反映出不同基質(zhì)對粘附力影響，有利于改變現(xiàn)有中藥凝膠膏劑粘附力普遍不高需借助輔助材料幫助粘附于皮膚上局面，同時幫助解決部分中藥橡膠膏劑粘附力大小不合適問題。

本研究方法必須要求貼膏劑尺寸大于3.5cm×6.0cm，某些特殊尺寸貼膏劑無法滿足該尺寸，此次研究中4批貼劑僅“冰樟桉氟輕松貼膏”（自編號NFL-1）可測定，粘附力為4278mN（n=5，RSD為5.9%），另有1批“愈裂貼膏”無法測定，因此本次51批樣品中有4批無法測定，針對該類特殊尺寸貼膏劑，尚需進行進一步研發(fā)。目前該方法已能解決市場中大部分貼膏劑中粘附力控制問題，被收錄于《中國藥典》2015年版，將會極大改善和提升中藥貼膏劑質(zhì)量，有助于該劑型進一步發(fā)展。

參 考 文 獻

[1] 中華人民共和國藥典委員會.中國藥典[S].一部. 2010：附錄8、附錄74.

[2] 楊華生，朱慶文，梁秉文.藥用輔料在中藥經(jīng)皮給藥制劑中應(yīng)用[J].中醫(yī)外治雜志，2007，16（3）：3-5.

[3] 吳巍，苗明三.常用中藥外用劑型特點及應(yīng)用[J].中醫(yī)學(xué)報，2011，26（1）：108-110.

[4] 鄭智音，賈曉斌，朱靜，等.中藥橡膠膏劑基質(zhì)輔料過敏性考察[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2011，28（12）：1113-1117.

[5] 劉齊，賈曉斌，韋英杰，等.中藥橡膠膏劑致敏因素分析與對策[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（8）：685-691.

[6] 張成桂，何苗，巫秀美，等.國內(nèi)凝膠膏劑專利分析[J].大理學(xué)院學(xué)報，2012，11（9）：11-15.

[7] 傅靜娟，劉志輝，羅會盛，等.凝膠膏劑研究進展[J].中國民族民間醫(yī)藥，2011，13：12-13.

[8] 董禮，徐希明，余江南.中藥凝膠膏劑研究概述[J].中國藥師，2011，14（1）：129-132.

[9] 杜麗娜，朱偉南，劉曉妍，等.防治哮喘用白芥子涂法復(fù)方巴布劑制備及體內(nèi)外研究[J].中國中藥雜志，2014，39（23）：4596-4602.

[10] 王文忠，王玉翠，鄭平.紫草巴布劑基質(zhì)處方優(yōu)化[J].中成藥，2013，35（4）：861-864.

[11] 宋三孔，宋霞，王曉飛，等.秋水仙堿2種醇質(zhì)體貼劑制備及其質(zhì)量評價[J].中草藥，2013，44（17）：2380-2385.

[12] 宣偉東，袁志仙，成熙.正交試驗法優(yōu)選生姜抗暈?zāi)z膏劑制備工藝[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（7）：53-55.

[13] 任重遠.粘著力自動監(jiān)控檢測儀[P].中國專利：CN101126704，2008-02-20.

[14] 孔煥宇，周慧，鐘紅鋼，等.影響巴布膏劑粘接性能質(zhì)量評價因素[J].中國中藥雜志，2004，29（10）：947-950.

[15] 孔煥宇.中藥巴布膏劑粘性質(zhì)量評價[J].中醫(yī)外治雜志，2006，15（3）：3-5.

[16] 任重遠，錢忠直，王平.貼膏劑（貼劑）粘著力及其測定方法[J].藥物分析雜志，2008，28（1）：159-162.

致謝：感謝清華大學(xué)材料科學(xué)與工程系沈萬慈教授和國家藥典委員會凌大奎教授對本文指導(dǎo)。