HBV相關肝癌TACE術后HBV DNA及肝功能變化的研究進展

王駿成　勞向明

510060 廣州，中山大學腫瘤防治中心(華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫學協同創新中心)肝膽科，在讀碩士研究生(王駿成)

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·綜述·

HBV相關肝癌TACE術后HBV DNA及肝功能變化的研究進展

王駿成勞向明

510060 廣州，中山大學腫瘤防治中心(華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫學協同創新中心)肝膽科，在讀碩士研究生(王駿成)

【摘要】對于不可切除的肝細胞肝癌(HCC)，肝動脈化學治療栓塞術(TACE)是一重要治療手段。大多數HBV相關性HCC患者有肝纖維化或肝硬化等基礎性疾病，TACE有可能導致HBV再激活，誘發慢性肝炎急性發作，甚至引發肝功能失代償。目前有關TACE對HBV變化影響的報道不多，且臨床上對于抗病毒治療在TACE中的應用尚無統一指南。為了總結相關的研究進展，該文綜述了HBV相關性HCC患者TACE術后HBV DNA和肝功能的變化情況。

【關鍵詞】乙型肝炎病毒；肝細胞肝癌；肝動脈化學治療栓塞術；HBV再激活

Transcatheter arterial chemoembolization；HBV reactivation

肝癌是全球范圍內第六大常見癌癥和第三大癌癥死亡常見原因[1]。2010年的統計數據表明，肝癌在我國的發病率及病死率仍較高[2]。肝細胞肝癌(HCC)占原發性肝癌的90%以上。在肝癌高發地區，HBV感染在肝癌病因學中占有重要地位，在肝癌患者體內常可檢測到HBV的感染[3]。在我國，近90%的HCC 患者合并有慢性乙型病毒性肝炎，“慢性乙型病毒性肝炎-肝炎后肝硬化-原發性HCC”三部曲是我國大多數HCC 患者的疾病發展過程。HBV持續感染是HCC發生、發展和復發的重要危險因素，更是HCC患者死亡的危險因素[4]。對于早期的肝癌，治愈性治療方法包括肝切除、移植和消融；但是對于一些不能接受根治性治療、相對較晚期的肝癌，肝動脈化學治療栓塞術(TACE)已經成為一種重要而有效的治療方法[5-6]。

一、TACE對HBV DNA影響的研究現狀

眾所周知，對某些血液腫瘤和實體腫瘤的HBV感染患者行全身化學治療，可出現HBV的再激活，引起免疫介導的HBV感染肝細胞大量壞死及肝功能進行性下降, 出現ALT、膽紅素升高, 最終產生程度不一的肝損害, 如肝炎發作、肝衰竭, 甚至死亡[7-8]。因此，臨床指南建議HBsAg陽性的患者在接受化學治療或免疫抑制治療的過程中(無論HBV DNA水平是多少)可預防性服用核苷(酸)類似物并持續到化學治療結束后的第12個月[9-10]。

目前對于肝癌系統性全身化學治療引起HBV再激活的報道很少。在一系統性全身化學治療進展期HCC患者的前瞻性研究中，HBsAg陽性的患者中有58%出現肝炎，且36%是由HBV再激活所引起；30%患者死因與HBV再激活有關[11-13]。有關TACE治療肝癌對于HBV再激活影響的報道亦不多，且存在爭議。有別于全身系統性化學治療，TACE作為一種局部的動脈化學治療栓塞術，術中所用的化學治療藥物劑量較靜脈化學治療小，且很少合并使用皮質類固醇激素及單克隆抗體。TACE的常規過程包括碘油化學治療(將碘化油與化學治療藥物充分混合成乳劑)和栓塞。理論上，碘油化學治療可以使化學治療藥物高濃度聚集在腫瘤內；同時，栓塞劑能阻斷供應腫瘤的血管，引起腫瘤缺血性壞死[14-15]。它是否足以對機體的免疫造成明顯的抑制，破壞機體的相對免疫平衡從而激活HBV，或存在其它的機制激活HBV目前仍有爭論。與系統性全身化學治療引起HBV再激活不同，近年來才出現TACE影響HBV DNA的相關報道[16]。大多數研究表明在TACE后可出現HBV再激活[17-21]。但有些報道則顯示TACE后HBV再激活的比率較低[22-24]。甚至有些報道顯示，TACE后HBV DNA水平出現了下降的情況[25-27]。

此外， TACE在有效治療肝癌的同時，亦可能產生相應的并發癥[28]。TACE相關肝損傷是TACE術后最常見的并發癥之一，其發生率約22.4%～66.7%[29]。盡管大多數肝損傷是一過性的，但一些嚴重的肝損傷患者會出現不可逆肝功能失代償，甚至死亡[30]。

二、TACE治療后HBV DNA的變化

1. HBV再激活

HBV DNA或HBeAg在乙型病毒性肝炎康復者或者非活動性HBsAg攜帶者血清中再次出現，或者HBV DNA水平在復制階段的慢性乙型病毒性肝炎患者血清中，相比基線增加超過10倍，均被認為是HBV再激活[31-32]。在中國慢性乙型病毒性肝炎防治指南(2015年)中，將此術語定義為乙型病毒性肝炎再活動(Reactivation of hepatitis B)：在HBV DNA持續穩定的患者中， HBV DNA升高≥ 2 log10IU/ml，或者基線HBV DNA陰性者由陰性轉為陽性且≥ 100 IU/ml，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥ 20 000 IU/ml[33]。HBV再激活可無癥狀，但往往伴隨轉氨酶水平的增高和肝臟炎癥性壞死，出現慢性乙型病毒性肝炎急性發作，偶爾也可能引發致命性的肝衰竭。

研究表明，類似血液系統惡性腫瘤的全身性化學治療，對于HBsAg陽性的HCC患者進行TACE也存在誘發HBV再激活可能。在TACE治療中，單克隆抗體和皮質類固醇激素應用較少，應用阿霉素和表阿霉素卻很常見，它們均能引起HBV的再激活[34-35]。Jang等[17]發現，多次TACE后(平均周期數>5)HBV激活率可達33.7%。有報道表明，在與HBV相關的肝癌患者HBV再激活中，TACE是一個重要的危險因素[18, 36]。有研究者對比了經TACE和肝動脈栓塞術(TAE) 對原發性肝癌患者HBV DNA的影響，發現TACE組出現HBV的再激活，而TAE組HBV DNA則無明顯變化，該研究者認為此原因可能為TACE組使用了化學治療藥物[37]。Jang等[38]發現高病毒血癥和高強度治療是影響HBV再激活的最主要危險因素。隨著治療強度的提升，HBV再激活的風險以及再激活的嚴重程度增加；此外，反復多次TACE治療可能加重免疫抑制，進而引發HBV再激活。韓聚強等[21]發現，TACE后HBV再激活與腫瘤直徑大小及術前是否接受抗病毒治療等因素有關；肝癌腫瘤直徑較大的患者，要重點監測并積極進行強效抗病毒治療，以防HBV再激活。倪全法等[20]研究發現，TACE術前HBV DNA>104copies/ml及治療后免疫功能抑制是促使HBV再活化的危險因素。對于HBsAg陽性的HCC患者，TACE后HBV再激活發生的幾率為14.5%～40.5%，這可能與研究設計、HBV DNA檢測方法、對HBV再激活的定義、介入次數、化學治療藥物的使用不同以及入選患者的差異等因素有關[17-21]。

對于隱匿性HBV感染患者，TACE術后HBV再激活的可能性依然存在。Peng等[39]報道了43例HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，在行TACE治療后，有4例(9.3%)發生HBV再激活，并伴有輕度或中度肝炎。這些患者在服用拉米夫定后均好轉。在一個案報道中，1例HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者在接受了3次TACE后，其HBsAg轉為陽性并伴有ALT和AST的升高。服用恩替卡韋治療2個月后達到臨床治愈[36]。因此該研究者認為，隱匿性HBV感染者TACE術后應該密切監測ATL、HBsAg和HBV DNA的變化，一旦發生HBV的再激活應立即予以抗病毒治療。Jang等[40]報道了一組HBsAg陰性的HCC患者，在接受TACE治療后HBV再激活率為11%。值得注意的是，此研究中HBV再激活主要發生在高強度的TACE治療后，而在常規的TACE治療中卻很少出現。因此，對于有慢性乙型病毒性肝炎史的HCC患者，在行高強度TACE治療后，HBV再激活的風險較高，嚴密監測很有必要。周佳美等[41]探討了預防性抗病毒治療對接受TACE的HBV DNA陰性的HBV相關性HCC患者的效果，結果顯示，在對照組(無接受預防性抗病毒治療)中，有50%的患者HBV DNA轉為陽性，16.7%的患者出現肝衰竭；而在預防性使用抗病毒藥物的患者中，僅有10%的患者HBV DNA轉為陽性，因此周佳美等建議接受TACE治療前應預防性使用抗病毒治療。

2. HBV DNA無變化或下調

盡管多數研究表明TACE術后能引起HBV再激活，但也有少量研究顯示TACE術后HBV DNA水平無明顯變化甚至下降。Nagamatsu等[24]發現，無論患者是否出現肝功能異常，TACE治療前后HBV DNA水平并無明顯變化。Xu等[42]開展的一項隨機對照研究結果顯示，沒有接受抗病毒治療的對照組在行TACE治療后，11.2%患者的HBV DNA水平下降。HCC患者TACE術后HBV DNA下降的比例為11.2%～47.1%[25-27, 42-43]。Xu等[26]的研究結果表明，當HBV DNA>105copies/ml時，TACE術后出現HBV DNA下降的比例更高。賈興旺等[43]對比了44例HBV陽性患者TACE前后HBV DNA載量的變化，結果顯示全組患者治療后HBV DNA載量顯著低于治療前。TACE術后HBV DNA下降的具體機制尚未明確，一個可能的解釋是在慢性肝病的疾病自然進程中HBV DNA水平會出現自發性波動，與TACE并無關系[44]。

三、TACE治療后肝功能的變化

HBV的再激活會導致肝功能惡化。Jang等[17]的研究結果顯示，10.5%(3/28)的HBV再激活患者死于肝功能失代償。在TACE術后不行抗病毒治療的患者中，40.5%(15/37)發生HBV再激活，這些HBV再激活的患者中有73.3%(11/15)出現活動性肝炎[18]。亦有研究表明，在TACE術后HBV再激活的患者中， ALT、AST、白蛋白、凝血酶原時間和Child-Pugh分級水平更趨于不良狀態，肝衰竭發生率更高[45]。此外， HBV再激活也是肝損傷的危險因素。

然而，造成TACE術后肝功能損傷的原因很多，并不僅僅是單純由HBV的再激活所引起[29, 45]。Jang等[17]的研究結果表明，基礎肝功能水平會影響TACE術后肝衰竭的發生率。Nagamatsu等[24]發現，HBeAg陽性與肝功能受損相關，而且TACE治療前后HBV DNA并無明顯變化。此外，不同的化學治療藥物也有可能影響肝功能。介入過程中往往將導管超選擇性插至供瘤血管，絕大部分化學治療藥物進入腫瘤病灶內，但由于可能存在返流及動門脈瘺或交通支，仍有少量化學治療藥物會流入腫瘤周圍正常肝組織內，對正常的肝組織造成影響。Huo等[46]則認為TACE的直接作用(通常由栓塞引起缺血導致)可引起肝功能異常。TACE術后，碘化油可能沉積于正常肝組織的小動脈和毛細血管，引起肝細胞缺血、缺氧，導致肝功能受損。而缺氧可導致肝組織產生自由基，從而激活溶酶體系統，導致肝細胞的ATP酶功能障礙，細胞膜溶解斷裂，對化學毒性耐受性降低，加重化學治療藥物對肝功能的損傷，形成惡性循環[29]。TACE術后45%的患者可出現缺血性肝炎。缺血性肝炎通常在TACE術后即發生，并且維持一段時間。因此，很難判斷TACE術后出現的肝炎是缺血性肝炎還是由HBV再激活引起。TACE所引起的肝功能損傷很可能是多因素綜合作用的結果[47]。TACE術后密切監測HBV DNA和肝功能變化十分必要。

四、小結

TACE存在誘發HBV再激活以及引起肝功能損傷的風險。HBV再激活可能引起肝功能損傷，甚至導致肝衰竭，因此術后必須密切監測HBV DNA及肝功能的變化。對于接受TACE治療的HBV相關性HCC患者，不論HBV DNA陽性或陰性，目前的觀點傾向于盡早行抗病毒治療，以降低HBV DNA水平，減少HBV再激活發生率；對于沒有使用抗病毒藥物的患者，在出現HBV激活時必須及時使用[48]。然而，目前該領域尚有許多問題有待闡明，包括HBV DNA變化的機制、抗病毒治療的指征、抗病毒藥物的選擇及優化方案的選擇等，仍需進一步通過臨床研究以提供新的循證醫學證據并予以總結。

注：本文部分內容以英文首次在線發表于2016年的Digestive Diseases and Sciences雜志：“Changes of HBV DNA after chemoembolization for hepatocellular carcinoma and the efficacy of antiviral treatment.”[DOI:10.1007/s 10620-016-4167-5].

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(本文編輯：洪悅民)

Research progress on HBV DNA and liver function changes after TACE of HBV-induced hepatocellular carcinoma

WangJuncheng,LaoXiangming.

DepartmentofHepatobiliaryOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter;StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina;CollaborativeInnovationCenterforCancerMedicine,Guangzhou510060,ChinaCorrespondingauthor,LaoXiangming,E-mail:laoxming@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is an important therapeutic modality for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). A majority of patients diagnosed with HBV (hepatitis B virus)-related HCC suffered from liver fibrosis or cirrhosis. TACE may have a potential to reactivate HBV, induce acute onset of chronic hepatitis or even hepatic decompensation. Currently, few studies reported the effect of TACE upon HBV variations. There is no consensus guideline on the application of anti-viral therapy in TACE in clinical settings. In this article, the changes in the HBV DNA and liver function after TACE in HBV-related HCC patients were briefly summarized.

【Key words】Hepatitis B virus；Hepatocellular carcinoma；

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.003

(收稿日期：2016-02-03)

通訊作者，勞向明，E-mail:laoxming@mail.sysu.edu.cn