脂蛋白(a)與穩定性冠心病的關系及他汀類藥物對其水平的影響研究

唐慧蕓，王 燁，姜盈纓，金麗茵，刁潔華，徐世榮，宋道平

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·論著·

脂蛋白(a)與穩定性冠心病的關系及他汀類藥物對其水平的影響研究

唐慧蕓，王 燁，姜盈纓，金麗茵，刁潔華，徐世榮，宋道平

【摘要】目的探討血清脂蛋白(a) 〔Lp(a)〕水平與穩定性冠心病的關系及他汀類藥物治療后患者Lp(a)水平及血脂指標變化特點。方法收集2011年4月—2014年1月在上海市浦東新區金楊社區衛生服務中心長期就診，經臨床確診符合2007年《中國成人血脂異常防治指南》中需要他汀類藥物治療的血脂異?；颊?44例為血脂異常組、穩定性冠心病患者99例為穩定性冠心病組，計算機隨機數字表法抽取同期本社區中無高血壓、糖尿病、心腦血管疾病病史且未接受過他汀類藥物治療的體檢健康者136例為對照組，血脂異常組和穩定性冠心病組患者給予阿托伐他汀片規則治療1年，血脂異常組和穩定性冠心病組患者于治療前，治療后1個月、3個月、1年和對照組受試者于體檢時及1年后檢測血清 Lp(a)及血脂指標水平。結果3組間性別、年齡、腰臀比比較，差異無統計學意義(P>0.05)；穩定性冠心病組患者體質指數(BMI)高于對照組(P<0.05)；血脂異常組和穩定性冠心病組患者收縮壓、舒張壓高于對照組(P<0.05)。治療前血脂異常組和穩定性冠心病組患者Lp(a)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平高于對照組(P<0.05)；穩定性冠心病組患者Lp(a)水平高于血脂異常組，TC、LDL-C水平低于血脂異常組(P<0.05)；穩定性冠心病組患者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低于血脂異常組和對照組(P<0.05)。對照組1年后Lp(a)水平與基線時比較，差異無統計學意義(P>0.05)。血脂異常組與穩定性冠心病組患者治療前后Lp(a)、LDL-C水平比較，不存在交互作用(P>0.05)；TC、HDL-C、TG水平比較，治療方法與時間存在交互作用(P<0.05)；Lp(a)、TC、LDL-C、TG水平組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；Lp(a)、TC、LDL-C水平時間間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，對照組、血脂異常組、穩定性冠心病組Lp(a)水平與TC、LDL-C、HDL-C、TG水平均無直線相關關系(|r|<0.300)；對照組、血脂異常組、穩定性冠心病組治療前、治療后1年Lp(a)水平變化與TC、LDL-C、HDL-C、TG水平變化均無直線相關關系(|r|<0.300)。結論穩定性冠心病患者Lp(a)水平高于血脂異?；颊吆腕w檢健康者，Lp(a)水平與冠心病關系密切；Lp(a)與其他血脂指標無相關性；他汀類藥物治療后，穩定性冠心病患者Lp(a)水平未明顯下降，他汀類藥物對Lp(a)水平無明確影響。

血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高是引起冠狀動脈粥樣硬化導致冠心病的獨立危險因素之一，在防治心血管疾病的調脂治療中，降低LDL-C水平成為首要目標[1]，因此他汀類藥物成為多個指南推薦的心血管疾病患者及高危人群的一、二級預防的長期基礎治療藥物[2]。然而，作為獨立的特殊的脂蛋白——脂蛋白(a) 〔Lp(a)〕經過50年的國內外研究逐漸證實與動脈粥樣硬化、血栓形成密切相關[3]，1988年美國芝加哥關于Lp(a)的專題學術會議，將Lp(a)公認為冠心病新的獨立危險因素[4]，但是對于其的干預卻存在爭議。本研究采用前瞻性研究的方法，對社區中他汀類藥物治療的穩定性冠心病患者,結合血脂異常患者、體檢健康者，對Lp(a)水平展開基線研究，進行1年的他汀類藥物治療及臨床隨訪，旨在探討Lp(a)水平對穩定性冠心病的臨床預測價值和他汀類藥物治療后的變化趨勢。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2011年4月—2014年1月在上海市浦東新區金楊社區衛生服務中心門診長期就診，經臨

本研究創新點：

脂蛋白(a)〔Lp(a)〕 已被公認為是心血管事件的獨立危險因素，但目前尚缺乏有效的治療手段。國內外一些研究觀察了他汀類藥物對Lp(a)水平的影響，但結果是升高還是降低尚無統一看法。本研究對社區中需要他汀類藥物治療的血脂異常、穩定性冠心病患者進行了1年的隨訪觀察，收集他汀類藥物治療前、治療后1個月、治療后3個月及治療后1年血清Lp(a)水平及血脂水平變化，進行統計分析，得出高水平Lp(a)與穩定性冠心病關系密切；Lp(a)水平獨立于其他血脂指標；他汀類藥物治療后，穩定性冠心病患者Lp(a)水平未下降，他汀類藥物對Lp(a)水平無明確影響,還有待大量的循證醫學研究。

床確診符合2007年《中國成人血脂異常防治指南》[5]中需要他汀類藥物治療的血脂異?；颊?44例為血脂異常組、穩定性冠心病患者99例為穩定性冠心病組，穩定性冠心病的診斷經過上級醫院臨床確診并結合冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層掃描確診至少有一支冠狀動脈管腔狹窄≥50%[6]。患者有一定的語言表達及理解能力，在接受干預前3個月未服用他汀類藥物，了解并自愿填寫知情同意書，配合完成慢性病調查及抽血化驗。采用計算機隨機數字表法抽取同期本社區中無高血壓、糖尿病、心腦血管疾病病史且未接受過他汀類藥物治療的體檢健康者136為對照組。

1.2排除標準排除家族性高膽固醇血癥；嚴重心力衰竭心功能Ⅲ～Ⅳ級、復雜的先天性心臟?。患谞钕偌膊　⒏闻K疾病、腎病綜合征、尿毒癥、惡性腫瘤、嚴重感染、全身免疫性疾病、妊娠期婦女、不能定期隨訪的患者；服用激素類藥物和其他影響血脂代謝藥物的患者；不能耐受他汀類藥物的患者。

1.3退出標準在治療過程中出現過敏反應、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平升高≥參考值上限2倍、不伴有肌酸激酶(CK)水平升高的肌痛或無力、CK水平升高超過參考值上限3倍、肌酐水平升高伴有褐色尿和肌紅蛋白尿[7]。

1.4基線調查調查表經專家指導自行設計，內容包括性別、年齡、腰圍、臀圍、身高、體質量、血壓、高血壓及糖尿病病史、臨床用藥情況、肝腎疾病史、上級醫院冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層掃描資料等，由全科醫生與患者一對一完成問卷。

1.5藥物治療方案保持規則的膳食和運動，血脂異常組患者僅給予他汀類藥物治療；穩定性冠心病組患者給予他汀類藥物、抗血小板等治療。兩組患者的TC和LDL-C水平治療根據2007年《中國成人血脂異常防治指南》中血脂異常分層干預[8]的標準，給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，藥品批號16718)20 mg/晚，規則治療1年，治療過程中如出現ALT、AST和CK水平升高，不明原因的肌痛、觸痛、無力，應立即報告醫生。

1.6實驗室檢查受試者均過夜禁食12 h，次日7：00～8:00空腹抽取肘靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min(離心半徑16.9 cm)。采用雅培C8000全自動生化儀，試劑盒由華臣生物科技有限公司提供，采用酶聯免疫雙抗體夾心(ELISA)法測定血清Lp(a)、TC、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)水平。血脂異常組和穩定性冠心病組患者于治療前、治療后1個月、治療后3個月、治療后1年，對照組于體檢時及1年后檢測以上指標。

1.7隨訪血脂異常組和穩定性冠心病組患者每月定期門診隨訪或電話隨訪1次，記錄他汀類藥物治療開始后的臨床癥狀、不良反應、心腦血管事件新發或再發、死亡等臨床資料。隨訪至2015年1月，平均隨訪時間為1.5年。

2結果

2.13組一般資料比較2例出現不伴有CK水平升高的持續肌痛，1例CK水平升高超出參考值3倍，4例ALT水平升高超出參考值2倍，均剔除，最后有效分析361例，其中血脂異常組137例、穩定性冠心病組98例、對照組136例。3組間性別、年齡、腰臀比比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組間體質指數(BMI)、收縮壓、舒張壓比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中穩定性冠心病組BMI高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；血脂異常組和穩定性冠心病組患者收縮壓、舒張壓高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2治療前3組Lp(a)、血脂水平比較治療前3組間Lp(a)、TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中血脂異常組和穩定性冠心病組患者Lp(a)、TC、LDL-C、TG水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定性冠心病組患者Lp(a)水平高于血脂異常組，TC、LDL-C水平低于血脂異常組，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定性冠心病組患者HDL-C水平低于血脂異常組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3對照組基線及1年后Lp(a)、血脂水平比較對照組1年后Lp(a) 水平與基線時比較，差異無統計學意義(P>0.05)；TC、LDL-C、TG水平較基線時降低，HDL-C水平較基線時升高，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4血脂異常組與穩定性冠心病組患者治療前后Lp(a)、血脂水平比較血脂異常組與穩定性冠心病組患者治療前后Lp(a)、LDL-C水平比較，不存在交互作用(P>0.05)；TC、HDL-C、TG水平比較，治療方法與時間存在交互作用(P<0.05)；Lp(a)、TC、LDL-C、TG水平組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；Lp(a)、TC、LDL-C水平時間間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。其中血脂異常組患者治療后1個月、治療后3個月、治療后1年Lp(a)水平較治療前降低，治療后3個月、治療后1年Lp(a)水平較治療后1個月降低，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定性冠心病組患者治療后3個月Lp(a)水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；血脂異常組和穩定性冠心病組患者治療后1個月、治療后3個月、治療后1年TC、LDL-C水平較治療前降低，治療后3個月、治療后1年TC、LDL-C水平較治療后1個月降低，治療后1年TC、LDL-C水平較治療后3個月降低，差異有統計學意義(P<0.05)；血脂異常組患者治療后1個月、治療后3個月HDL-C水平較治療前降低，治療后1年HDL-C水平較治療后1個月、治療后3個月升高，差異有統計學意義(P<0.05)；血脂異常組患者治療后1個月TG水平較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定性冠心病組患者治療后1個月、治療后3個月、治療后1年TG水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.5Lp(a)水平與血脂水平的相關性治療前，對照組、血脂異常組、穩定性冠心病組Lp(a)水平與TC、LDL-C、HDL-C、TG水平均無直線相關關系(見表5)。對照組、血脂異常組、穩定性冠心病組治療前、治療后1年Lp(a)水平變化與TC、LDL-C、HDL-C、TG水平變化均無直線相關關系(見表6)。

3討論

已有大量臨床試驗證實，他汀類藥物能降低LDL-C水平，從而降低冠心病患者心血管事件的風險[2]，但是即使LDL-C水平達標，仍有心血管事件新發或再發[9]，進一步探尋心腦血管疾病的預測因子及有效干預手段，成為了目前研究的熱點。

表1　3組一般資料比較

注：BMI=體質指數；a為χ2值；與對照組比較,bP<0.05

表2　治療前3組Lp(a)、血脂水平比較

注：Lp(a)=脂蛋白(a),TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TG=三酰甘油；a為Z值；與對照組比較,bP<0.05；與血脂異常組比較,cP<0.05

表3對照組基線及1年后Lp(a)、血脂水平比較(n=136)

Table 3Comparison of Lp(a) and serum lipid levels of control group between baseline and one year later

時間Lp(a)〔M(QR),mg/L〕TC(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)HDL-C(x±s,mmol/L)TG〔M(QR),mmol/L〕基線108(159)4.54±0.772.92±0.521.51±0.501.21(0.67)1年后118(137)4.34±0.682.82±0.491.52±0.271.09(0.60)t(Z)值-0.970a3.7532.7072.598-3.661aP值0.332<0.0010.0080.010<0.001

注：a為Z值

表5治療前3組Lp(a)水平與血脂水平相關性

Table 5Correlation between Lp(a) level and serum lipid levels of each group before treatment

組別TCr值 P值LDL-Cr值 P值HDL-Cr值 P值TGr值 P值對照組0.2720.001-0.0040.9630.2920.001-0.0480.581血脂異常組0.2080.015-0.0850.3240.0600.486-0.0220.798穩定性冠心病組0.0590.566-0.1000.3270.1660.1020.0070.945

表4　血脂異常組與穩定性冠心病組治療前后Lp(a)、血脂水平比較

注：與同組治療前比較,aP<0.05；與同組治療后1個月比較,bP<0.05；與同組治療后3個月比較,cP<0.05

表63組治療前、治療后1年Lp(a)水平變化與血脂水平變化相關性

Table 6Correlation between the change of Lp(a) level and the change of serum lipid levels of the three groups after one-year treatment

組別TCr值 P值LDL-Cr值 P值HDL-Cr值 P值TGr值 P值對照組-0.2510.003-0.1690.0490.0400.6450.0480.579血脂異常組-0.0180.8310.0130.8780.0410.633-0.0180.837穩定性冠心病組0.0420.6830.0040.9720.1040.306-0.1890.062

Lp(a)是由一個LDL分子結合載脂蛋白A組成的二聚體，結構類似于LDL。Lp(a)有很強的致動脈粥樣硬化和促血栓形成作用[10]。在哥本哈根城市研究項目中,Kamstrup等[11]對9 330名普通人群進行為期10年的隨訪,其中498名發展成為心肌梗死，對其血漿Lp(a)水平進行分析發現，高Lp(a)水平可使心肌梗死患病風險提高3～4倍。本研究中發現，Lp(a)水平個體差異大，但在單一個體中水平相對恒定，與遺傳有關，研究中對照組1年前后的Lp(a)水平比較無差異，說明其不隨時間發生自身變化，也不受年齡、性別、營養、飲食等的影響[12]。對3組基線Lp(a)水平進行分析發現，穩定性冠心病組患者Lp(a)水平高于血脂異常組和對照組，國內一項研究顯示，經冠狀動脈造影證實的冠心病組患者Lp(a)水平明顯高于正常組；心肌梗死患者Lp(a)水平明顯高于不穩定型心絞痛及穩定型心絞痛患者；病變2支和3支患者Lp(a)水平明顯高于病變1支患者，說明高水平的Lp(a)與心血管疾病的發生密切相關[13]。

然而，對Lp(a)的干預缺乏有效手段，在調脂治療中，他汀類藥物對Lp(a)的影響一直存在爭議，對于單純血脂異常、家族型高膽固醇血癥患者，他汀類藥物治療可降低Lp(a)水平[14]。一些穩定型心絞痛或急性冠脈綜合征患者，他汀類藥物治療可升高Lp(a)水平[15]。近期一些研究觀察了他汀類藥物對心血管疾病患者Lp(a)水平的影響[16]，但隨訪時間較短。本研究進行1年的隨訪，結果發現，他汀類藥物治療對穩定性冠心病組患者高水平的Lp(a)變化無差異，血脂異常組患者的血清Lp(a)水平有所下降，但幅度小，治療意義不大；血脂異常組和穩定性冠心病組患者TC、LDL-C水平下降明顯，兩組患者治療后1個月、3個月、1年TC、LDL-C水平均較前一個時間點下降；他汀類藥物對TG水平的影響，3組變化不一，穩定性冠心病組患者治療后1個月、3個月、1年TG水平較治療前下降，血脂異常組治療無意義，他汀類藥物對HDL-C水平無明確影響，可能與他汀類藥物的使用劑量和種類有關；對照組1年后的TC、TG、LDL-C水平下降，隨訪中發現這組人群注重健康的生活方式，隨著年齡增長，飲食更趨于清淡，能堅持規律的運動，研究結果與指南[1]中他汀類藥物及生活方式干預對TC、LDL-C、TG、HDL-C水平影響的循證醫學證據相似。

Lp(a)的結構與LDL相似，卻有其獨特的代謝特點，本研究結果顯示，基線Lp(a)水平與血脂水平無直線相關關系，他汀類藥物治療前、后Lp(a)水平變化與LDL-C等其他血脂水平變化也無直線相關關系，充分說明Lp(a)獨立于其他血脂成分之外。其中血脂異常組經他汀類藥物治療后1年Lp(a)水平有所下降，但幅度小，顯著低于他汀類藥物對TC、LDL-C的作用，治療意義不確定。有關文獻也證明，Lp(a)水平不受 LDL-C 水平的影響[17]，但是血脂異常組Lp(a)水平的小幅度下降，是否因為Lp(a)分子中存在LDL，能被LDL受體識別進行分解代謝[18]的可能，而不是他汀類藥物直接作用的結果。

綜上所述，本研究中穩定性冠心病組患者Lp(a)基線水平顯著高于對照組和血脂異常組，高水平的Lp(a)與穩定性冠心病密切相關；他汀類藥物治療沒有降低穩定性冠心病組患者Lp(a)水平，血脂異常組患者Lp(a)水平治療后1年小幅下降，但治療意義不明確，有待大量的循證醫學研究尋找Lp(a)干預方案。本研究他汀類藥物治療后的隨訪時間短，尚不能明確Lp(a)水平變化與心腦血管事件再發之間的聯系，因此，有待社區長期隨訪，進一步證實高水平的Lp(a)對心腦血管事件“血脂殘余風暴”[19]的影響。

作者貢獻：唐慧蕓進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王燁、姜盈纓、金麗茵、刁潔華進行試驗實施、評估、資料收集；徐世榮、宋道平進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

【關鍵詞】冠心??；脂蛋白(a)；血脂異常；他汀類藥物

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Tang HY,Wang Y,Jiang YY,et al.Relationship between lipoprotein(a) level and stable coronary heart and the effect of statins on lipoprotein(a) level[J].Chinese General Practice，2016，19(6)：666-671.

Relationship Between Lipoprotein(a) Level and Stable Coronary Heart and the Effect of Statins on Lipoprotein(a) LevelTANGHui-yun,WANGYe,JIANGYing-ying,etal.JinyangCommunityHealthServiceCenter,Shanghai200136,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between lipoprotein(a) 〔Lp(a)〕 level and stable coronary artery disease(CAD)and the changing characteristics of Lp(a)level and other serum lipid parameters after statins therapy.MethodsA total of 144 patients were assigned into dyslipidemia group and 99 patients were assigned into stable CAD group;the above patients were definitely diagnosed as conforming to the standard of receiving statins therapy of 2007 Guidelines on Prevention and Treatment of Blood Lipid Abnormality in Chinese Adults and received long-term treatment in Jinyang Community Health Service Center in Shanghai Pudong New Area from April 2011 to January 2014.A total of 136 healthy persons without medical history of hypertension,diabetes and cardiovascular and cerebrovascular diseases and statins treatment were enrolled from the same community as control group using computer random number table.Dyslipidemia group and stable CAD group were given regular treatment with atorvaststin for a year;the level of serum Lp(a) and blood lipid levels of dyslipidemia group and stable CAD group were detected before treatment and after one month,three months and one year treatment;the serum Lp(a) and blood lipid index levels of control group were detected during physical examination and one year later.ResultsNo significant difference existed in gender,age and waist hip ratio among the three groups(P>0.05);the body mass index(BMI)of stable CAD group was higher than that of the control group(P<0.05);systolic pressure and diastolic blood pressure of dyslipidemia group and stable CAD group were higher than those of control group(P<0.05).Lp(a),total cholesterol(TC),low density lipoprotein cholesterin(LDL-C)and triacylglycerol(TG)levels of dyslipidemia group and stable CAD group before treatment were higher than those of control group(P<0.05).Lp(a) level of stable CAD group was higher than that of dyslipidemia group(P<0.05);TC and LDL-C levels of stable CAD group were lower than those of dyslipidemia group(P<0.05);high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)level of stable CAD group was lower than that of dyslipidemia group and control group(P<0.05).Lp(a) level of control group one year later was not significantly different from the baseline level(P>0.05).The comparison of Lp(a) and LDL-C level between dyslipidemia group and stable CAD group before and after treatment showed no interaction effect(P>0.05);the comparison of TC,HDL-C and TG levels showed interaction effect between therapeutic method and time(P<0.05);significant differences existed in the levels of Lp(a),TC,LDL-C and TG among the three groups(P<0.05);significant differences existed in the levels of Lp(a),TCand LDL-C among different time points(P<0.05).Before treatment,Lp(a) level and the levels of TC,LDL-C,HDL-C and TG had no linear correlation in the three groups(|r|<0.300);the change of Lp(a) level had no linear correlation with the changes of the levels of TC,LDL-C,HDL-C and TG in the three groups after one-year treatment(|r|<0.300).ConclusionLp(a) level of stable CAD patients is higher than that of dyslipidemia patients and healthy people by physical examination,and Lp(a)level is closely related to CAD;Lp(a)level has no correlation with other serum lipid parameters.The Lp(a)level of patients with stable CAD has no marked decline after statins therapy;the effect of statins on Lp(a) level is undefined.

【Key words】Coronary disease；Lipoprotein(a)；Dyslipidemias；Statins

(收稿日期：2015-07-17；修回日期：2015-12-21)

【中圖分類號】R 541.4

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.009

通信作者：宋道平，200136 上海市浦東新區金楊社區衛生服務中心全科；E-mail：songdp201206@126.com

基金項目：上海市浦東新區科技發展基金創新資金(PKWY2012——Y41)；上海市浦東新區系統優秀社區適宜人才培養(PWRs2014-02)
作者單位：200136 上海市浦東新區金楊社區衛生服務中心全科(唐慧蕓，王燁，姜盈纓，宋道平)，檢驗科(金麗茵，刁潔華)；上海市同濟大學附屬東方醫院心血管內科(徐世榮)