不同劑量帕瑞昔布對老年骨科全麻患者術后認知功能障礙的影響及機制

屈　惠　李卓敏　黃　春　盧　宇　陳　謙

(四川省人民醫院城東病區麻醉科，四川　成都　610110)

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不同劑量帕瑞昔布對老年骨科全麻患者術后認知功能障礙的影響及機制

屈惠李卓敏1黃春盧宇陳謙

(四川省人民醫院城東病區麻醉科，四川成都610110)

〔摘要〕目的分析不同劑量帕瑞昔布對老年骨科全麻患者術后認知功能障礙(POCD)的影響及機制。方法擇期全麻手術的老年患178例，美國麻醉師學會(ASA)Ⅰ~Ⅱ級，隨機分為對照組(0.9% NaCl 5 ml注射)46例，帕瑞昔布低劑量組42例，中劑量47例，高劑量43例。結果手術前，各組神經特異性烯醇化酶(NSE)、髓磷脂堿性蛋白(MBP)、硫化氫(H2S)、S100B、基質金屬蛋白酶(MMP)-3、MMP-9和簡易智力狀態檢查(MMSE)評分無顯著差異(P>0.05)。手術后，各組NSE、MBP、H2S、S100B、MMP-3和MMP-9均明顯增高(P<0.05)，MMSE評分明顯降低(P<0.05)。與對照組比，帕瑞昔布各劑量組NSE、MBP、H2S、S100B 、MMP-3和MMP-9均明顯降低，MMSE評分明顯升高(P<0.05)，且所有指標的變化趨勢與劑量呈依賴性關系(P<0.05)。結論帕瑞昔布可劑量依賴性地改善老年患者骨科POCD，老年患者骨科POCD表現為神經功能相關指標、MMP-3和MMP-9水平增高，帕瑞昔布可間接降低神經功能相關指標、MMP-3和MMP-9水平，但直接證據仍需進一步試驗證明。

〔關鍵詞〕帕瑞昔布；骨科全麻；認知功能；神經功能；基質金屬蛋白酶

1奧斯迪康骨醫院麻醉科

第一作者：屈惠(1976-)，女，主治醫師，主要從事麻醉學研究。

與青年比，行全身麻醉的老年患者術后常出現較多的并發癥，其中中樞神經系統的并發癥發生較高，集中體現在術后認知功能障礙(POCD)。帕瑞昔布是一種注射用選擇性環氧化酶(COX)-2抑制劑，早期的研究認為帕瑞昔布在減少全麻躁動和協助鎮痛方面具有明顯的效果〔1~3〕，近些年有少量文獻報道帕瑞昔布有助于改善患者術后早期認知功能〔4，5〕，但相關機制尚不明確。神經特異性烯醇化酶(NSE)、髓磷脂堿性蛋白(MBP)、硫化氫(H2S)及S100B蛋白等神經功能指標及基質金屬蛋白酶(MMPs)等與認知功能密切相關，本課題考察帕瑞昔布對老年患者骨科POCD的影響及機制。

1資料與方法

1.1一般資料經院內倫理委員會同意，2011年8月至2015年2月在我院外科行擇期全麻手術的老年患者178例，美國麻醉師協會(ASA)Ⅰ~Ⅱ級，隨機分為對照組46例，帕瑞昔布低劑量組42例，中劑量47例，高劑量43例，4組一般情況見表1。排除存在嚴重心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全者；活動性消化道潰瘍或胃腸道出血；嚴重肝功能損傷、凝血功能障礙。

表1　4組一般情況比較

1.2手術及給藥所有受試者術前常規禁食過夜，禁水4 h，術前5 min肌注鹽酸戊乙奎醚，進入手術室開放靜脈通路，局麻下行橈動脈穿刺置管，持續監測血壓、心率、血氧飽和度和心電圖等，給予乳酸鈉林格液補充術前禁水的液體缺失。0.1 mg/kg咪安定、0.4 μg/kg舒芬太尼、1.0 mg/kg丙泊酚和0.15 mg/kg順苯磺酸阿曲庫銨聯合行麻醉誘導，面罩加壓輸氧，氣管插管行機械通氣，潮氣量8 ml/kg，頻率12次/min，微量泵輸注丙泊酚+舒芬太尼+順阿曲庫麻醉維持，手術開始，Narcotrend指數維持D2至少20 min，各組給藥，對照組5 ml 0.9%氯化鈉注射液，帕瑞昔布低劑量組10 mg，帕瑞昔布中劑量20 mg，帕瑞昔布高劑量40 mg，均溶解于5 ml 0.9%氯化鈉注射液中注射。

1.3指標檢測術前及術后3 h評估簡易智力狀態檢查(MMSE)神經功能指標，取清晨空腹血5.0 ml，以酶聯免疫法檢測神經功能相關指標包括NSE、MBP、H2S及S100B蛋白。MMP-3、MMP-9采用定量夾心酶免疫分析技術測定。

1.4統計學方法采用SPSS13.0統計軟件進行方差分析，χ2和t檢驗。

2結果

2.14組手術前后MMP和MMSE評分比較手術前，各組MMP-3、MMP-9和MMSE評分無顯著差異(P>0.05)。手術后，各組MMP-3和MMP-9均明顯增高，MMSE評分明顯降低(P<0.05)，與對照組比，帕瑞昔布各劑量組的MMP-3和MMP-9均明顯降低，MMSE評分明顯增高(P<0.05)。帕瑞昔布組的MMP-3和MMP-9降低和MMSE評分增高呈劑量依賴性關系(P<0.05)，見表2。

2.24組血清神經功能指標比較見表3。手術前，各組NSE、MBP、H2S和S100B無顯著差異(P>0.05)。手術后，各組NSE、MBP、H2S和S100B均明顯增高(P<0.05)，與對照組比，帕瑞昔布各劑量組的NSE、MBP、H2S和S100B均明顯降低，帕瑞昔布組的NSE、MBP、H2S和S100B 降低呈劑量依賴性(P<0.05)。

表2　4組手術前后MMP和MMSE評分比較

與對照組比較：1)P<0.05；與帕瑞昔布低劑量組比較：2)P<0.05；與帕瑞昔布中劑量組比較：3)P<0.05，下表同

表3　4組血清神經功能指標比較±s)

3討論

神經功能相關指標中的NSE、MBP、H2S和S100B蛋白是對神經受損反應敏感度較高的指標，在多種神經相關疾病中呈現異常升高，如精神分裂癥。全麻手術過程中麻醉鎮痛影響神經系統功能，臨床可表現認知功能障礙，老年人機體功能低下，容易受到不良干預，POCD事件風險也增高。本課題結果提示術后患者神經系統受損，認知功能障礙，與文獻結果一致〔6~9〕。隨著認知障礙程度的加重，MMSE評分明顯降低，神經功能相關指標、MMP-3和MMP-9明顯升高，MMPs的增高與炎癥因子水平增高有關，離體試驗〔5〕顯示，MMP-2陽性星形膠質細胞經腫瘤壞死因子(TNF)-α干預后可合成MMP-9，MMP-9過度激活對大腦功能產生負面影響，在體試驗〔6〕也顯示TNF-α通過增強白細胞-內皮細胞之間的作用，促進血管內皮細胞分泌MMPs，而增高的MMPs可加重腦水腫程度。但業內對全麻老年患者術后血清神經功能指標的變化也有較多爭議，他們認為血清神經功能指標的變化為生理性波動，而并未達到病理改變，另外認知功能的評估本身也帶有主觀性，且與被試的受教育程度相關〔10，11〕。采用MMSE評分評估全麻老年患者術后認知存在誤差，而且個體對刺激的反應也可能有差異，如智力水平較低的個體反饋的認知障礙程度可能無法像智力水平較高的個體一致，但現有大量研究〔12〕也顯示了神經功能相關指標與認知功能存在負向預測作用，如COX-2可超過術前3倍水平，術后重度認知障礙者的MMP-9近術前水平的1.5倍，術后認知障礙者的外周炎癥因子如白細胞介素(IL)-1β、IL-6水平不僅增高而且延續時間更長。

但目前尚無較多證據證明帕瑞昔布具有直接降低神經功能相關指標、MMP-3和MMP-9，如帕瑞昔布可能通過抑制炎癥反應及炎癥介質表達，發揮顯著的神經保護作用；抑制Beclin1表達，促進神經功能恢復，發揮神經保護作用，降低神經功能相關指標；帕瑞昔布可減弱TNF-α表達，抑制炎癥級聯放大，進而減少MMPs表達〔12，13〕。

帕瑞昔布作為選擇性誘生型COX-2抑制劑，臨床主要用于鎮痛和抗感染，本課題顯示，帕瑞昔布不僅有改善全麻老人術后認知功能，而且這種效應呈劑量依賴關系。帕瑞昔布改善術后認知功能除了降低神經功能相關指標、MMP-3和MMP-9水平，可能機制還有以下幾方面〔13~15〕：①手術過程的疼痛刺激可使體內炎性介質，如TNF-α、IL-1β明顯增高，老年人與年輕人的大腦比較，在短暫的外周炎性刺激后，衰老大腦表現出持續時間更長的炎性反應，高濃度的炎性細胞因子可使神經系統的COX-2水平顯著提高，COX-2通過一氧化氮(NO)調節通路在腦內形成氧自由基，氧自由基參與炎癥腦損傷和細胞腦損傷，影響神經系統功能，帕瑞昔布可顯著降低全麻手術的炎性因子和COX-2水平，改善COX-2對神經功能影響；②老年患者POCD與谷氨酸水平增高有關，因顱內過量谷氨酸可對中樞神經系統產生興奮性神經毒性作用，機制在于腦缺血、缺氧和再灌注損傷等所引起谷氨酸大量聚集而激活突觸后膜興奮性氨基酸(EAA)受體，促使細胞外Na+、Ca2+大量內流，造成神經細胞急性滲透性損害和遲發性神經元壞死。帕瑞昔布可通過抑制谷氨酸表達，抑制氧自由基的產生，保護腦組織對抗氧化應激的損傷，起到神經保護作用；③帕瑞昔布在圍術期應用可明顯減輕患者疼痛，減少麻醉性鎮痛藥用量，即使不降低麻醉藥的用量，也可減少術中呼吸抑制次數，降低麻醉風險，間接性地保護腦神經，降低術后認知功能障礙程度。

4參考文獻

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〔2014-11-21修回〕

(編輯苑云杰)

The effect of different doses of parecoxib on postoperative cognitive dysfunction of the elderly patients underwent orthopedic operation and its mechanism

QU Hui, LI Zhuo-Min, HUANG Chun,etal.

Department of Anaesthesiology in Chengdong District of Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610110, Sichuan, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate and analyze the effect of different doses of parecoxib on postoperative cognitive dysfunction of the elderly patients underwent orthopedic operation.Methods178 elderly patients underwent orthopedic operation were randomly divided into 4 groups: 46 cases in the control group, 42 cases in parecoxib low dose group, 47 cases in parecoxib middle dose group, 43 cases in parecoxib high dose group.ResultsBefore surgery, neuron-specific enolase (NSE), myelin basic protein (MBP), H2S, S100B, MMP-3, MMP-9 and MMSE score in all groups had no significant differences(P>0.05). After surgery, NSE, MBP,H2S, S100B, MMP-3 and MMP-9 in all groups had increased(P<0.05), MMSE score had decreased (P<0.05). Compared with the control group, NSE, MBP, H2S, S100B, MMP-3 and MMP-9 had decreased(P<0.05). MMSE score had significantly increased(P<0.05). And all the indicators changed in a way of dose-dependent manner.ConclusionsParecoxib can improve postoperative cognitive dysfunction of elderly patient undergo orthopedic operation. Neurological function related indicators, MMP-3 and MMP-9 have increased after orthopedic operation. Parecoxib can indirectly decrease neurological function related indicators, MMP-3 and MMP-9, but directly decrease function needs further evidence.

【Key words】Parecoxib; Orthopedic operation; Cognitive function; Neurological function; MMP

基金項目：國家自然科學基金委員會醫學科學部項目(No.61401258)

〔中圖分類號〕R749.1；R614

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0663-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.067