尼卡地平對體外循環心臟手術患者胃腸灌注及細胞因子的影響

胡微瀾　楊偉　王麗華　韓威利　朱虹

河南新鄉市中心醫院麻醉科　新鄉　453000

?

尼卡地平對體外循環心臟手術患者胃腸灌注及細胞因子的影響

胡微瀾楊偉王麗華韓威利朱虹

河南新鄉市中心醫院麻醉科新鄉453000

【摘要】目的探討尼卡地平對體外循環心臟手術患者胃黏膜血流灌注、全身血流動力學指標、氧合指數及細胞炎癥因子水平的影響。方法將48例行體外循環下瓣膜置換手術的類風濕性心臟病患者分為2組，各24例。常規誘導后行右頸靜脈穿刺，并插入Swan-Ganz導管。胃鏡引導下置入胃張力計，24 h連續監測患者胃部二氧化碳分壓(PgCO2)。對照組術中行常規靜脈麻醉及體外循環。觀察組麻醉誘導后以0.5 μg/(kg·min)的速度持續泵入尼卡地平，術中維持平均動脈壓(MAP)≥70 mmHg。持續監測患者術中血流動力學指標。分別于患者體外循環前(T1)、開始轉機后30 min(T2)、停機后30 min(T3)以及手術結束時(T4)分別測定患者靜脈血氧飽和度(SvO2)，抽取動脈血測定血氣分析計算氧供(DO2)，氧耗(VO2)，計算胃黏膜內動脈血CO2分壓差(Pg-a CO2)。分別于上述各時間點抽取靜脈血采用酶聯免疫法測定2組血清白細胞介素-6,18(IL-6,18)以及腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。結果2組患者T3、T4時點心臟指數(CI)均高于T1。觀察組患者T3、T4時點CI高于對照組。對照組在T2、T3時點全身血管阻力指數(SVRI)與T1相比顯著下降。觀察組在T2、T3、T4時點SVRI低于T1且觀察組T4時點SVRI低于對照組。上述差異均有統計學意義(P<0.05)。2組SvO2在T2時較T1升高，觀察組在T3、T4時較T1顯著下降。在T4時點則高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組在T2時點氧供(DO2)，氧耗(VO2)均下降(P<0.05)，對照組在T3、T4時點氧供(DO2)，氧耗(VO2)與基礎值相比變化不明顯，而觀察組在T3、T4時點氧供(DO2)高于基礎值，差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者在T2時點PgCO2與Pg-aCO2較T1顯著下降，而pH值則較T1顯著升高，對照組在T3、T4時點PgCO2與Pg-aCO2較T1顯著升高，并高于觀察組。差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組pH值在T3、T4時點<7.35,而觀察組>7.35。對照組在T3、T4時點血清IL-6、IL-18以及TNF-a顯著高于T1，且對照組高于觀察組同一時間點，差異有統計學意義(P<0.05)。結論體外循環下行心臟瓣膜置換手術期間應用尼卡地平，能有效改善患者體外循環中氧合障礙、胃腸組織低灌注及炎癥因子水平，減少對胃腸黏膜低血流灌注損傷。

【關鍵詞】尼卡地平；體外循環；心臟瓣膜置換手術；胃腸灌注；炎癥因子

體外循環(CPB)一般用于心臟移植術中，通過建立CPB可確保患者循環能有效進行，從而維持機體生命活動[1]。但CPB作為非生理性人工狀況，其低溫、非搏動性血流灌注、應激反應、肺靜脈栓塞及炎性介質均可增加患者術后并發癥發生率，是影響心臟手術患者術后恢復的重要因素[2]。導致CPB術后發生并發癥的主要因素是由于組織灌注不足。在CPB心臟手術期間持續監測患者組織血流灌注情況，積極采取預防控制措施，對降低術后并發癥及不良反應、促進患者康復具有重要的意義。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012-01—2014-01間在我科接受CPB瓣膜置換術的48例類風濕性心臟病患者為研究對象。納入標準：(1)均為ASA I～II級患者。(2)均簽署知情同意書。(3)所有病例均經本院醫學倫理委員會通過。排除標準：(1)胃腸鏡檢查禁忌證者。(2)患有嚴重腦、心、肺疾病及合并功能性衰竭者。(3)過度肥胖者。(4)重度高血壓者。(5)對鎮靜藥物不耐受者。(6)糖尿病患者。將患者分為常規組(對照組)以及尼卡地平組(觀察組)，各24例。2組患者性別、年齡、ASA分級、體質指數(BMI)、手術時間、術中出血量等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1麻醉方法2組患者術前30 min肌內注射0.1 mg/kg嗎啡，采用0.1 g苯巴比妥與0.3 mg東莨菪堿行局部麻醉，并對橈動脈進行穿刺置管。采用8～10 μg/kg舒芬太尼、0.05～0.1 mg/kg的咪唑安定、0.1～0.15 mg/kg的依托咪酯以及0.1 mg/kg的維庫溴銨進行誘導后插管。調整患者呼吸參數，使PCO2維持在35～45 mmHg。

1.2.2用藥方法觀察組患者采用10 mg尼卡地平+50 mL生理鹽水于誘導麻醉結束后，血流動力學穩定后以0.5 μg/(kg·min)速度靜脈輸，維持轉機MAP≥70 mmHg，轉機中MAP≥50 mmHg至手術結束。并根據MAP水平調整尼卡地平泵入速度。對照組術中不應用尼卡地平，血壓升高者應用硝酸甘油降壓。1.3實驗操作

1.3.1胃張力計的操作誘導結束后，喉鏡直視氣管插管并在鼻咽部置入胃張力計，以張力計球囊距鼻尖45～55 cm，導管內可吸出胃液或球囊充氣時胃體表面投影區可聽到有氣體流過的聲音為胃張力計放置成功。將其末端與空氣胃張力測定儀連接，向張力計球囊注入4 mL空氣，10 min后自動吸出球囊內氣體。抽取患者動脈血采用紅外線技術測量患者胃黏膜內二氧化碳分壓(PgCO2)，根據PgCO2及pHa值計算患者胃黏膜內pH值以及胃黏膜分壓差。

1.3.2監測指標患者體外循環前(T1)、開始轉機后30 min(T2)、停機后30 min(T3)以及手術結束時(T4)，分別測定患者靜脈血氧飽和度(SvO2)。抽取動脈血測定血氣分析計算氧供(DO2)和氧耗(VO2)及pH值，計算胃黏膜內動脈血CO2分壓差(Pg-a CO2)。分別于上述各時間點抽取靜脈血采用酶聯免疫法測定2組血清白細胞介素-6,18(IL-6,18)以及腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。

2結果

2.12組患者臨床資料分析患者性別、年齡、ASA分級、體質指數(BMI)、手術時間、術中出血量差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.22組各時間點血流動力學指標分析2組患者T3、T4時點心臟指數(CI)均高于T1(P<0.05)。觀察組患者T3、T4時點CI高于對照組(P<0.05)。對照組在T2、T3時點全身血管阻力指數(SVRI)與T1相比顯著下降(P<0.05)。觀察組在T2、T3、T4時點SVRI低于T1，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組T4時點SVRI低于對照組(P<0.05)，見表2。

注：組內比較：*P<0.05，**P<0.01；組間比較，#P<0.05,##P<0.05.

2.32組各時間點氧合指標分析患者SvO2在T2時較T1顯著升高，觀察組在T3、T4時較T1顯著下降,而在T4時點則高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組患者在T2時點氧供(DO2)，氧耗(VO2)均下降(P<0.05)，對照組在T3、T4時點氧供(DO2)，氧耗(VO2)與基礎值相比變化不明顯，而觀察組在T3、T4時點氧供(DO2)高于基礎值，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

注：組內比較：*P<0.05，**P<0.01；組間比較，#P<0.05,##P<0.05.

2.4各時間點2組胃腸組織灌注指標變化2組患者在T2時點PgCO2與Pg-aCO2較T1下降，而pH值則較T1升高，差異有統計學意義。對照組在T3、T4時點PgCO2與Pg-aCO2較T1升高，且高于觀察組，差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組pH值在T3、T4時點<7.35,而觀察組>7.35，見表4。

注：組內比較：*P<0.05，**P<0.01；組間比較，#P<0.05,##P<0.05

2.5各時間點2組血清炎癥因子水平分析對照組在T3、T4時點血清IL-6、IL-18以及TNF-a高于T1，且對照組高于觀察組一時間點，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

注：組內比較：**P<0.01；組間比較，#P<0.05

3討論

一般情況下，當DO2處于正常值時，機體可通過增加氧攝取量從而維持恒定的耗氧水平而無缺氧癥狀。當氧供量下降至臨界水平時，氧耗量將進一步加大，導致機體氧含量下降而影響氧供[3]。秦龍飛等[4]指出，當DO2下降至300 mL/min/m2,患者機體氧耗量將下降，從而影響機體正常血液循環，本組結果與之一致。SvO2下降的原因與VO2增加或DO2減少有關，其變化與機體Hb含量減少、組織血流灌注及組織氧利用率下降有關。因此盡管機體SvO2值正常，但患者仍可能發生組織缺氧或動脈分流等情況[5]。

本組患者在轉流間VO2、DO2或ERO2顯著下降，而SvO2水平顯著升高。表明盡管術中低溫可導致VO2下降，但機體中部分器官仍具有供氧能力，其原因可能與如下因素有關：(1)CPB血液稀釋可減少全身氧供，使VO2下降，DO2低于臨界點。(2)交感張力異常可增加腦、腎等組織血管灌注，使血流重新分布，導致皮膚、內臟等組織血流減少導致灌注不足，因此SvO2水平升高。(3)低氧狀態可導致血小板及白細胞聚集，并沉積在血管中，同時刺激機體大量產生炎癥細胞因子，引起血管內皮損傷，導致機體出現低灌注，使機體氧利用量減少。此外，本組結果顯示T4時點時，2組患者VO2血流灌注較T1、T2時點增加，而T3時點VO2水平高于T1、T2時點，這可能與機體復溫過程中體內代謝水平提高有關。對照組停機后ERO2顯著下降，而DO2水平則正常，表明復溫可恢復機體正常代謝能力，提高心臟搏動能力，改善組織缺氧。此時盡管組織需氧量增加，血供正常，但患者仍需獲取足夠氧氣滿足機體耗氧量需求。尼卡地平組在T3、T4時點ERO2較T1時點及對照組下降，其原因可能與尼卡地平可增加心排血量，降低外周血管阻力從而使DO2處于較高水平。

本組患者T4時點時PgCO2升高，而pHi下降，表明CPB手術可導致胃腸黏附灌注，從而導致胃腸黏膜受損。其原因可能是在開放升主動脈前，機體經歷較長復溫過程，代謝率增加，無氧呼吸代謝產物將增加。當升主動脈開放后機體中無氧呼吸代謝產物將進入胃腸道并參與血流循環，從而導致胃腸代謝障礙，引起胃腸黏膜損傷[6]。此外，缺血再灌注可增強機體應激反應，促進機體大量釋放血栓素及血管緊張素II,加重胃腸代謝障礙[7]。血液與器官缺血性再灌注損傷而產生的炎癥介質反應后，可導致微血管受損，加重機體循環障礙。CPB形成的微血栓障礙加重機體栓塞，增加機體耗氧量，氧供量的減少可加重患者胃腸黏膜酸性中毒及胃黏膜低灌注，增加術后并發癥[8]。

2組患者在手術時PgCO2較入室時顯著下降，且Phi顯著升高，其原因可能：體循環轉流后需降低機體溫度以減少機體耗氧量，增加組織缺氧耐受性，避免器官缺血缺氧行損傷。機體中大部分生命活動是在酶促反應下進行，當機體溫度下降時酶促反應則會減弱，導致機體氧化代謝水平下降。此外，體外循環血液可與大量異物接觸，從而激活機體纖酶系統，激活機體白細胞，從而大量釋放凝血類物質及活性酶，使得機體氧代謝增強以增加氧分壓及血液分壓差，從而有效改善低溫下氧利用率。

由于胃酸中的HCO3-可升高胃內CO2分壓水平，導致胃腸黏膜受損，因此在未置入胃張力計時可采用抑酸劑抑制胃腸CO2的生成。但相關動物實驗指出，H2受體阻滯劑可影響PgCO2水平[9]。此外H2受體阻滯劑還可抑制胃酸分泌，增加院內感染發生率。尼卡地平屬于二氫吡啶類鈣離子阻斷劑，可擴張血管平滑肌，不會對心臟產生較強的抑制作用，具有較高血管選擇性，可增加心排量及后射血分數。尼卡地平具有延長ATP消耗，抗缺血效應，防止組織缺血再灌注期間細胞內鈣離子超載、炎癥反應及氧自由基生成的作用。此外，其可抑制機體炎癥因子生成，減少炎癥反應對靶器官的損傷。

CPB心肺轉流的過程中血液成分與人工材料大面積解觸，CPB的非生理性灌注，組織器官缺血引起再灌注損傷，內毒素含量增多，手術創傷以及體溫改變等諸多因素會使炎性細胞激活，造成了一系列炎性介質的分泌，誘導機體全身性的炎癥反應。其中包含有補體激活、花生四烯酸的代謝產物、血小板激活因子、NO、內毒素及細胞因子釋放等。雖然CPB臨床安全性近年有所提高，但也有可能對重要臟器造成損傷以及引起器官功能受阻。炎性反應與CPB術后呼吸功能衰竭、凝血機制異常、肝腎功能改變、多器官功能衰竭等多種并發癥出現與演變有緊密聯系。炎癥反應過程中，其關鍵點為白細胞粘附以及白細胞透過血管內皮移行至炎癥部位，分子基礎為血管內皮因子表面的粘附因子以及白細胞相互影響。此外有細胞因子調控粘附因子的表達。細胞因子是指由部分基質細胞以及受外界因素誘導活化的免疫細胞釋放的、介導、調控炎癥反應的小分子量的蛋白質多肽。其作為炎癥反應與細胞免疫傳遞信使，須經過和靶細胞表面的受體發生特異性的結合才可發揮生物學作用。細胞因子與受體出現結合后，利用細胞內信息傳送，抑制或者增加部分基因的表達。細胞因子間能夠通過相互誘導生成以及生理活性之間產生相互的影響。細胞因子的分泌與釋放和諸多因素相關，其中就有低灌注、補體激活、其他細胞因子作用以及內毒素的釋放。CPB過程中能夠利用選擇途徑使得補體系統激活而產生過敏毒素，采取肝素與魚精蛋白可由經典途徑使補體系統進一步激活。過敏毒素在CPB手術過程中顯著增多，且內毒素也逐漸增加。過敏毒素與內毒素都會誘導TNF-a的生成，且CPB于白細胞介素(IL-6，IL-8)的產生緊密相關。白介素6(IL-6)主要分布在中樞神經中，由腦膠質細胞產生及分泌，其屬于雙重生物學功能細胞因子。當水平一定時其對中樞神經細胞具有保護作用，可抑制腫瘤壞死因子(TNF-a)，并促使神經生長因子分泌。可促使炎癥因子白介素1(IL-1)與可溶性TNF受體結合，并能有效抑制免疫反應、促進腎上腺皮質激素釋放，抑制神經興奮性氨基酸生成，能有效改善神經毒性。白介素-18(IL-18)是近年新發現的細胞因子，戴雙波等[10]通過動物實驗表明，心肌缺血再灌注后1h內大鼠心肌組織中IL-18水平顯著升高，并在損傷后24 h內達到最高水平。IL-18主要為中性粒細胞趨化因子，可促使中性粒細胞在病灶部位聚集從而引起機體缺氧缺血性再灌注損傷。TNF-a是機體缺血再灌注后由巨噬細胞、膠質細胞、血管內皮細胞分泌的，其可通過抗氧化作用而對腦神經起到保護作用。同時TNF-a可刺激成纖維細胞、膠質細胞及星形細胞表達及合成神經生長因子，對受損組織具有一定修復作用。但血清中TNF-a水平過高時可損傷血管內皮細胞，增加血管通透性，破壞血管屏障，誘發及促進IL-1、IL-8等細胞因子合成及釋放，促進機體過度炎性反應，誘導白細胞聚集及凋亡，促進血栓形成，并加重組織缺血缺氧程度及再灌注損傷。對照組在T3、T4時點血清IL-6、IL-18以及TNF-a顯著高于T1，且對照組顯著高于觀察組同一時間點，表明尼卡地平能有效抑制機體炎癥因子的生成，改善炎癥因子對機體的損傷。

CPB心臟瓣膜置換手術時，機體內血流重新進行分配，優先對心、腦等關鍵部位予以供應，最先出現血液灌注不足的器官之一即為胃腸道。胃張力計存在無創、偏差值小、精確度高以及平衡時間短的長處。胃張力測定法(Tonometry)為現今僅有的一種對內臟灌注進行評估的方法。通過測得PgCO2，依據Henderson-Hasselbalch公式pHi=log[動脈血HCO3ˉ]/ PpHi×0.03 + 6.1即可得出 pHi 的值。其中0.031為二氧化碳在血漿中的溶解度，6.1是碳酸在血漿中的解離度。該公式理論基礎：當內臟灌注不足時可對局部二氧化碳的排除產生一定影響，同時當低灌注無法滿足組織細胞代謝的氧氣需求時產生無氧代謝，所產生的ATP被水解后導致細胞內氫離子聚集，碳酸氫根使得細胞內氫離子緩沖而反應生成二氧化碳，導致局部組織內二氧化碳過度蓄積導致PgCO2上升，應及早發現內臟灌注低下與黏膜內酸中毒。同鹽水法張力測定進行比較，張力測定法具備偏差值小于平衡時間短的優勢，精確度良好，偶然與系統性誤差小，可重復性好。

4參考文獻

[1]提運辛.小兒先天性心臟病體外循環術后腎功能損傷的研究進展[J].重慶醫學,2011,40(10):1 028-1 031.

[2]劉鐵成,張秋雷,周升柱,等.不同劑量丙泊酚靶控輸注對體外循環心臟手術病人細胞因子 TNF-α、IL-10mRNA表達的影響[J].中國實驗診斷學,2012,16(12):2 254-2 257.

[3]張麗麗,孫瑩杰,張鐵錚,等.體外循環對瓣膜置換術患者腸黏膜屏障功能的影響[J].天津醫藥,2012,40(3):200-202.

[4]秦龍飛.體外循環對老年心瓣膜置換術患者凝血機制以及血管內皮細胞功能的影響[J].中國老年學雜志,2013,33(8):1 798-1 800.

[5]Iwatsuki N, Takahashi M, Ono K, et al. Hyperbaric oxygen combined with nicardipine administration accelerates neurologic recovery after cerebral ischemia in a canine model[J]. Critical care medicine, 1994, 22(5): 858-863.

[6]秦智剛,艾玲,羅愛林,等.右美托咪定對體外循環下心肌缺血再灌注損傷的保護效應[J].華中科技大學學報(醫學版),2013,42(5):551-554.

[7]孫衛紅,張曙東,許日昊,等.老年心臟瓣膜病患者心臟手術過程中的體外循環管理[J].中國老年學雜志,2013,33(3):552-554.

[8]Wang T L, Jiang Y, Yang B X. Effect of nicardipine combined with esmolol on systemic and tissue oxygenation during off-pump coronary artery bypass grafting surgery[J]. Chinese medical journal, 2005, 118(2): 130-135.

[9]涂杰,劉國鋒,韋秋英，等.左旋卡尼汀對體外循環下心肌缺血-再灌注損傷的保護效應及機制探討[J].重慶醫學,2013,42(34):4 141-4 144.

[10]戴雙波,古妙寧,齊娟,等.不同壓力靜態膨肺對患者體外循環心臟瓣膜置換術后肺功能的影響[J].中華麻醉學雜志,2013,33(11):1 293-1 295.

(收稿2015-11-27)

【中圖分類號】R654.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1077-8991(2016)02-0011-05