唑來膦酸對骨質疏松癥患者P波離散度的影響

陸冰，劉曄，孔繁榮，禇靜，胡健，傅坤發

(江蘇省老年醫院干部保健科，江蘇 南京 210024)

唑來膦酸對骨質疏松癥患者P波離散度的影響

陸冰，劉曄，孔繁榮，禇靜，胡健，傅坤發

(江蘇省老年醫院干部保健科，江蘇 南京 210024)

目的 探討唑來磷酸對骨質疏松癥患者P波離散度（Pd）的影響。方法選取2013年1月至2015年1月本院住院的骨質疏松癥患者44例，所有患者予一次性靜脈滴注唑來磷酸5 mg，并適當水化，觀察骨質疏松患者用藥前及用藥后24 h、1個月、6個月患者的P波最大時限(Pmax)、P波最小時限(Pmin)及Pd的變化，采用多元線性回歸分析影響Pd的因素。結果與用藥前相比，患者靜滴唑來膦酸24 h后Pd增大[(45.25±8.46)ms vs(49.20±8.07)ms]，差異有統計學意義(P＜0.05)；用藥后1個月、6個月的Pd分別為(46.41±7.35)ms、(46.25±7.28)ms，分別與用藥前比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；隨訪6個月未發現新增房顫；多元線性回歸分析顯示，使用唑來磷酸前患者左房直徑(LAD)、Pmin和年齡是影響Pd的因素(P＜0.05)。結論靜脈滴注唑來膦酸僅增加骨質疏松患者早期P波離散度，但對遠期P波離散度及新發房顫率沒有影響。

唑來膦酸；骨質疏松；P波離散度；心房顫動；影響

雙膦酸鹽主要是通過抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收，已成為治療骨質疏松癥的常用藥物之一。雙膦酸鹽藥物常見的不良反應有胃腸道反應、發熱、肌肉酸痛等，近年來，Black等[1]觀察到雙膦酸鹽可能增加心房顫動的發生風險，但是亦有研究并未顯示雙膦酸鹽的應用會增加房顫發生的風險[2]。心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，心房內非均質性電活動與房顫的觸發和維持關系密切。1998年Dilaveris等[3]首先提出了以P波離散度(Pd)評估心房內非均質性電活動，并認為它是預測心房顫動的敏感指標。因此，本研究旨在通過觀察骨質疏松癥患者靜脈使用唑來膦酸前后P波時限和Pd的變化，采用多元線性回歸分析影響Pd的因素，以探討唑來膦酸是否會增加骨質疏松癥患者的房顫發生風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年1月在我院住院的絕經后女性或年齡大于60歲男性，并予以唑來膦酸(密固達)治療的骨質疏松癥患者44例，其中女性32例，男性12例。納入標準：根據骨密度檢測結果T值＜-2.5 SD，或T＜-1.0 SD既往有脆性骨折病史，并簽署知情同意書；排除標準：(1)肝、腎功能異常者；(2)患有甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、腎上腺或性腺疾病、使用糖皮質激素以及結核、炎癥、腫瘤者；(3)明確有心房顫動等心律失常或使用抗心律失常藥物者；(4)存在使用唑來膦酸禁忌證者。正常對照組為16例健康志愿者，其中女性10例，男性6例，無骨質疏松癥病史，骨密度檢查正常，除外冠心病、心律失常、甲亢等疾病。

1.2 治療方法 44例骨質疏松癥患者予以一次性靜滴唑來膦酸(商品名：密固達，諾華制藥公司)5 mg，并予以適當水化(靜滴0.9%生理鹽水250～500 ml，并適當飲水)，繼續服用鈣劑及活性維生素D，觀察用藥后不良反應。

1.3 觀察指標 用藥前測定血生化、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、磷、血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、血清25羥基維生素D，測定骨密度(BMD)，心臟彩超測定左房直徑(LAD)、左室射血分數(LVEF)，并收集骨質疏松組及對照組一般資料及檢查結果，用藥24 h內行持續心電監護；觀察用藥前及用藥后24 h、1個月、6個月患者的P波最大時限(Pmax)、P波最小時限(Pmin)及P波離散度(Pd)。

1.4 骨密度測定方法 采用美國HOLOGIC-Discovery A(S/N 85538)雙能X線骨密度儀，測量腰椎(L1～4)、股骨頸和大轉子的骨密度，CV＜1.0%。

1.5 P波時限測定 患者取平臥位，平靜呼吸，行十二導聯體表心電圖檢查，走紙速度50 mm/s，增益10 mm/mV。選擇基線平穩、圖形清晰的心動周期進行測量，由同一位有經驗心電圖醫師完成。P波起點與等電位線交點為P波測量起點，P波終點與等電位線交點為P波測量終點，每個導聯測量3個P波，取平均值為該導聯P波持續時間，計算P波最大時限(Pmax)、P波最小時限(Pmin)和Pd(=Pmax-Pmin)。

1.6 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組均數比較采用配對t檢驗，影響Pd的因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料及主要檢查結果比較 共入選骨質疏松癥患者44例，與對照組比較，除腰椎BMD、腰椎T值、髖部BMD、髖部T值比較差異有統計學意義(P＜0.05)外，性別、年齡、體重指數、血鈣、血磷、血鉀、高敏C-反應蛋白、血甲狀旁腺激素、血TRACP5b、血25羥基維生素D、LAD、LVEF、Pmax、Pmin、Pd比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及主要檢查結果比較(±s)

表1 兩組一般資料及主要檢查結果比較(±s)

項目性別(男/女，例)年齡(歲)體重指數(kg/m2)腰椎BMD腰椎T值髖部BMD髖部T值血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)血鉀(mmol/L)高敏C-反應蛋白(mg/L)血甲狀旁腺素(pg/ml）血TRACP5b(U/L)血25羥基維生素D(nmol/L) LAD(cm) LVEF(%) Pmax(ms) Pmin(ms) Pd(ms)對照組(n=16) 6/10 72.0±14.9 22.8±1.6 1.128±0.176 0.60±1.47 0.943±0.109 -0.34±0.70 2.26±0.13 1.13±0.13 4.12±0.21 1.78±1.28 35.29±10.74 2.20±0.69 86.64±14.72 35.11±1.67 61.15±2.64 105.5±27.4 68.3±5.4 44.6±7.8骨質疏松組(n=44) 12/32 75.5±8.6 22.9±3.5 0.776±0.151 -2.58±1.32 0.671±0.092 -2.26±0.65 2.22±0.11 1.13±0.14 4.06±0.33 1.43±1.97 37.01±14.83 2.60±1.13 77.92±27.90 36.05±3.91 60.02±5.51 113.7±10.0 68.5±6.2 45.3±8.5 t/χ2值0.584 -1.137 -0.080 7.106 7.613 8.818 9.557 1.135 -0.053 0.808 0.809 -0.492 -1.627 1.188 -0.920 0.784 -1.174 -0.153 -0.294 P值0.529 0.260 0.936 0.000 0.000 0.000 0.000 0.268 0.958 0.423 0.423 0.626 0.111 0.240 0.361 0.436 0.257 0.879 0.771

2.2 骨質疏松組患者靜滴唑來膦酸24 h、1個月、6個月前后的Pd變化 與用藥前比較，患者靜滴唑來膦酸24 h后Pd增大[(45.25±8.46)ms vs(49.20±8.07)ms]，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。用藥后1個月、6個月的Pd分別為(46.41±7.35)ms、(46.25±7.28)ms，分別與用藥前比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表2 患者靜滴唑來膦酸24 h前后P波時限的變化結果(±s)

表2 患者靜滴唑來膦酸24 h前后P波時限的變化結果(±s)

時間Pmax(ms)Pmin(ms)Pd(ms)用藥前用藥后24 h t值P值113.75±10.01 115.20±9.19 -1.678 0.101 68.50±6.16 65.89±8.96 2.141 0.038 45.25±8.46 49.20±8.07 -3.090 0.003

表3 患者靜滴唑來膦酸1個月、6個月前后P波時限的變化結果(±s，ms)

表3 患者靜滴唑來膦酸1個月、6個月前后P波時限的變化結果(±s，ms)

時間PmaxPminPd用藥前用藥后1個月t值P值用藥后6個月t值P值113.75±10.01 115.43±8.73 -1.809 0.077 115.25±9.53 -1.908 0.063 68.50±6.16 69.02±7.00 -0.671 0.506 69.00±6.79 -0.683 0.498 45.25±8.46 46.41±7.35 -1.108 0.274 46.25±7.28 -1.225 0.227

2.3 影響Pd的因素 以Pd為因變量，以患者的年齡、BMI、血鈣、血磷、hsCRP、PTH、血25羥基維生素D以及使用唑來膦酸前患者Pmin、LAD和LVEF為自變量。多元線性回歸分析結果顯示使用唑來膦酸前患者LAD、Pmin和年齡是影響Pd的因素(P＜0.05)，見表4。

表4 多元線性回歸分析影響P波離散度的因素

3 討 論

P波離散度(Pd)是體表心電圖同一心動周期不同導聯中最長P波時限與最短P波時限的差值，反映了心房內部和心房間不同部位非均質的電傳導及活動[4]。心房顫動有房內傳導延遲與房內不應期縮短并離散的特征，近年研究表明Pd能在不同人群預測房顫發生的特異性敏感指標[5]。正因如此，我們選擇Pd為研究指標可以間接反映使用雙膦酸鹽與房顫發生風險之間的聯系。

雙膦酸鹽治療增加心房顫動發生的風險最初是因Black等[1]在HORIZON-PFT研究觀察到，與安慰劑組相比，使用唑來膦酸組患者有更多的房顫事件(1.3%vs 0.5%)，進而引發了人們對于使用雙膦酸鹽導致房顫發生風險的關注。Abrahamsen等[6]報道了一組來自丹麥人口數據庫資料的研究結果，使用雙膦酸鹽骨折患者較未使用雙膦酸鹽骨折患者房顫的發生率分別為20.6/1 000人(年)和16.5/1 000人(年)，HR為1.29(95%CI 1.17～1.41)，提示服用雙膦酸鹽后房顫風險有所增加，但是風險因素主要集中在老齡化及原有心血管疾病的骨折患者。但是隨后進行的大部分Meta分析和回顧性分析結果并未顯示雙膦酸鹽的應用會增加房顫發生的風險[2，7]。當前對于使用雙膦酸鹽藥物相關性房顫的研究還處于初級階段，有待更多的國內外多中心研究予以佐證。我們的研究結果顯示，骨質疏松癥患者靜脈滴注5 mg唑來膦酸24 h后Pd與用藥前比較差異有統計學意義(P＜0.05)，用藥后24 h對44例患者持續心電監護未觀察到房顫的發生，但8例患者觀察到頻發房性早搏或房性心動過速，推測使用唑來磷酸可能會在短期內增大患者心房間或心房內非均質性電傳導，使其出現房性異位心律。?lgezdi等[8]報道的在33例骨質疏松患者接受唑來磷酸治療時行24 h動態心電圖觀察，有5例患者出現房性異位心律，但未觀察到新發房顫，我們的觀察與其相符。與Black等[1]報道的在用藥30 d后發生心房顫動不同，在隨后的1個月及6個月隨訪12導心電圖，8例前面觀察到頻發房性早搏或房性心動過速的患者在后面的隨訪中未再觀察到房性心律失常的發生，Pd與用藥前相比差異無統計學意義(P＞0.05)，提示唑來磷酸并不增加骨質疏松患者房顫發生風險。此外，我們觀察到骨質疏松組與對照組P波離散度差異無統計學意義，提示骨質疏松癥本身不會導致房顫發病率的增加。

有學者認為雙膦酸鹽藥物通過降低血鈣磷濃度[9]，導致機體對心律失常的敏感性增加，會增加房顫的發生，其機制與繼發性甲狀旁腺亢進引起低鈣血癥的病理過程類似[10]，此外心房肌細胞已被證實對血鈣濃度降低具有高敏感性[11]。但HORIZON-PFT研究中發生房顫與未發生房顫的患者血鈣磷差異無統計學意義[1]，同樣我們通過多元回歸分析結果也顯示Pd與患者用藥前血鈣磷水平無明顯相關性，而與Pd有關的因素包括患者的左房內徑、用藥前最小P波時限和年齡等。因此對于雙磷酸鹽導致鈣磷酸鹽減少導致房顫這一觀點還需更多研究數據支持。由于心房擴大后心房肌細胞肥大甚至引起超微結構發生改變，造成心房內各向異性傳導增大，造成P波離散度增大[12]，會增加房性心律失常的發病風險。人群中房顫的患病率是隨年齡增加而升高，年齡因素是目前已知最基本的心房顫動發生的獨立危險因素，隨著年齡增長，心房肌纖維化逐漸明顯，心房肌內非均質性程度加重，進而導致Pd增大，房顫及其他房性心律失常的發生風險大幅增加。我們納入的44例患者平均年齡75歲，屬于心律失常高發人群，雖然在用藥后24 h未發現心房顫動，但是觀察到有8例患者房性心律失常的發生增加，因此對于使用雙磷酸鹽的老年骨質疏松患者最好給予心電監護或24 h動態心電圖，密切觀察心電情況。

目前對于雙磷酸鹽藥物引起的房顫，其診斷和鑒別診斷標準還不明確，需要進一步全面研究。盡管一些數據揭示長期使用雙磷酸鹽藥物與房顫不良事件的增加有潛在相關性，但是所有可利用的數據及證據并不支持一個持續的相關性或存在因果關系，而且目前沒有一個明確的分子機制來解釋這種效應[13]。我們的研究發現老年骨質疏松患者應用唑來磷酸24 h后有短暫的P波離散度增大，但是用藥后24 h及隨后的1個月和6個月隨訪心電圖均未發現心房顫動，同時患者的骨密度及疼痛癥狀均改善，因此在未存在或未發現有房顫或其他心律失常事件的老年骨質疏松患者，使用雙磷酸鹽治療骨質疏松帶來的好處可能遠高于潛在的房顫事件發生風險。

本研究不足之處包括樣本量較小，隨訪缺乏連續動態心電圖的數據，同時缺乏更長時間的觀察資料，有待今后進一步研究。

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Influence of zoledronic acid on P-wave dispersion in osteoporotic patients.

LU Bing,LIU Ye,KONG Fan-rong,CHU Jing,HU Jian,FU Kun-fa.VIP Health Care Department,Jiangsu Province Geriatric Hospital,Nanjing 210024,Jiangsu, CHINA

ObjectiveTo explore the influence of zoledronic acid on P-wave dispersion(Pd)in patients with osteoporosis.MethodsForty-four osteoporotic patients in our hospital were recruited from January 2013 to January 2015,which all received intravenous injection of 5 mg zoledronic acid(Aclasta)once,and with proper hydration.The maximum P-wave duration(Pmax),minimum P-wave duration(Pmin),and changes of Pd were measured at baseline and 24 h,1 month,and 6 months after treatment.ResultsNone of the patients developed atrial fibrillation six months after zoledronic acid injection.Pd was increased significantly at 24 h after zoledronic acid injection[(45.25±8.46)ms vs (49.20±8.07)ms,P＜0.05],but Pd at 1 month[(46.41±7.35)ms]and 6 months[(46.25±7.28 ms)]after treatment showed no significant difference with the baseline(both P＞0.05).Multivariate linear regression showed that left atrial dimension (LAD),Pmin and age were associated with Pd(all P＜0.05).ConclusionZoledronic acid increases P-wave dispersion on short-term(within 24 hours after treatment),but no influence is found on long-term P-wave dispersion and new onset atrial fibrillation rate in osteoporotic patients.

Zoledronic acid;Osteoporosis;P-wave dispersion;Atrial fibrillation;Influence

R681

A

1003—6350（2016）04—0571—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.019

2015-09-17)

江蘇省衛計委保健局資助項目（編號：BJ14015）

傅坤發。E-mail：fukunfa@126.com