VAD方案聯(lián)合低劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析

宋超英，施丹，卞錦國，顧科峰，曾婷，陸靜忠，邱超

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院血液內(nèi)科，上海 202150)

·臨床經(jīng)驗·

VAD方案聯(lián)合低劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析

宋超英，施丹，卞錦國，顧科峰，曾婷，陸靜忠，邱超

(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院血液內(nèi)科，上海 202150)

目的 觀察應用VAD方案聯(lián)合低劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的臨床效果。方法按照隨機雙盲對照原則選取于2013年4月至2014年12月在我科住院治療的32例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對象，分為觀察組和對照組，各16例。對照組患者單純采用VAD方案，觀察組在對照組治療基礎上予以沙利度胺每晚頓服，治療初期給予50 mg/d，治療一周后按照50 mg每周的劑量增加，治療兩周后將劑量增加到150～200 mg/d，治療時間持續(xù)4個月。所有患者均給予4個療程以上的治療，比較兩組患者的治療有效率及毒副反應發(fā)生情況。結(jié)果觀察組治療總有效率為87.50%(14/16)，高于對照組的68.75%(11/16)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.897，P=0.008)；所有患者化療后M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、血紅蛋白、尿素氮水平和化療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而觀察組改善程度更為顯著，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；所有患者均無嚴重的化療副反應出現(xiàn)。結(jié)論VAD方案化療的同時輔以低劑量的沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤能提高治療效果，且毒副反應發(fā)生率無明顯增加，值得臨床推廣應用。

多發(fā)性骨髓瘤；沙利度胺；VAD方案；療效；毒副反應

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是現(xiàn)階段我國發(fā)病率比較高、嚴重威脅人們生命安全的惡性腫瘤之一，且近年來老齡化的不斷發(fā)展，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。多發(fā)性骨髓瘤屬于B細胞惡性腫瘤，主要機理是漿細胞在骨髓環(huán)境下形成復制增生，此類病情多發(fā)于血液系統(tǒng)，是發(fā)病率較高的惡性疾病之一[1]。由于中老年人體質(zhì)特點，多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)于中老年人，且發(fā)病群體以男性患者居多，病程進展緩慢，臨床表現(xiàn)多樣，包括骨骼疼痛及改變、貧血、腎功能不全及感染等。多發(fā)性骨髓瘤的治療方案很多，其中以化療為主，例如，以萬珂應用為主，聯(lián)合VAD化療等，盡管有一定的臨床效果，但是并不令人滿意，且萬珂價格昂貴，在郊縣地區(qū)臨床廣泛使用存在一定困難[2]。隨著對多發(fā)性骨髓瘤認識的加深及藥物研究的進展，臨床發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)和抑制新生血管的作用，在多發(fā)性骨髓瘤的治療過程中有很好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機雙盲對照原則抽取32例于2013年4月至2014年12月來我科住院治療的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對象，其中男性18例，女性14例；年齡50～80歲，平均(56.1±12.6)歲；病程1個月～2年，平均(0.8±0.2)年。所有入選的患者均經(jīng)過活檢骨髓涂片、骨髓活檢、影像學以及血尿免疫電泳檢查確診為多發(fā)性骨髓瘤，所有患者的診斷及分期均符合《血液病診斷及療效標準》[3]，其生存期預計均超過6個月。根據(jù)免疫分型，對入選患者進行統(tǒng)計，研究對象主要為IgG型；而根據(jù)Durie-Salmon分期主要為Ⅱ期。對入選患者進行肝腎功能等常規(guī)檢查，肝腎功能正常，且無嚴重的骨髓抑制，心電圖檢查正常，符合化療指征。將患者分為觀察組和對照組，各16例，對兩組患者的年齡、性別、病情、病程等基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對照組在治療上單純給予VAD方案，具體為：長春新堿(1 mg/支，國藥準字H14020811，山西振東泰盛制藥有限公司)靜脈滴注，劑量為0.4 mg/d，d1～4給藥；靜脈滴注深圳萬樂生產(chǎn)的鹽酸吡柔比星，每日劑量為10 mg，d1～4給藥；注射用地塞米松磷酸鈉(5 mg/支，國藥準字H20052358，石家莊制藥集團歐意藥業(yè)有限公司)靜脈滴注，按照20 mg/m2計算每日劑量，按照d1～4、d9～12、d17～20給藥，整個治療方案28 d作為一個治療周期。觀察組在對照組治療基礎上予以沙利度胺(國藥準字H32026129，常州制藥廠有限公司)每晚頓服，治療初期給予50 mg/d，治療一周后按照50 mg每周的劑量增加，治療兩周后將劑量增加到150～200 mg/d，治療時間持續(xù)4個月。化療過程中均給予抑酸、保護胃黏膜、保護骨髓等對癥支持治療。所有患者均給予4個療程以上的治療，同時，在患者化療前后，動態(tài)觀察并記錄患者的血常規(guī)、肝腎功能、造血能力指標等，并在化療周期完成后，再次檢查骨髓象，詳細記錄患者在治療期間的不良反應情況，待化療結(jié)束后，比較兩組臨床治療效果。

1.3 評價方法[3]應用《血液病診斷及療效標準》[3]中的療效標準共分為完全緩解(CR)、良好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)五個部分。總有效率為前三種標準病例的比例，而疾病控制率為前四種標準病例所占比例。觀察指標可分為直接和間接指標，其中直接指標指患者血清及尿中的M蛋白和治療前相比降低超過一半以上。間接指標包括骨髓瘤細胞減少超過80%或更高，血紅蛋白上升(＞20 g/L)維持時間在1個月以上，血鈣及尿素氮恢復正常，患者生活自理能力明顯改善(超過兩級)。對患者的藥物副作用進行詳細記錄，并根據(jù)藥物副作用情形安排定期的實驗室檢查。化療藥物毒副反應可分為0～Ⅳ五個級別。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計分析軟件SPSS18.0對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效對比分析 經(jīng)過4個周期的化療，對照組的臨床治療效果明顯低于觀察組，兩組患者比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.897，P= 0.008)，見表1。

表1 觀察組和對照組患者臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后檢驗指標對比分析 觀察組和對照組化療后各項檢驗指標(M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、血紅蛋白、尿素氮水平)和化療前相比將有顯著改善，且觀察組患者在化療前后的改善程度更為顯著，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 觀察組和對照組患者治療前后檢驗指標比較(±s)

表2 觀察組和對照組患者治療前后檢驗指標比較(±s)

注：兩組患者治療后比較，M蛋白，t=2.861，P=0.018；骨髓漿細胞計數(shù)，t=2.057，P值=0.039；血紅蛋白，t==2.186，P=0.033；尿素氮t=4.379，P=0.003。

組別尿素氮(mmol/L)時間M蛋白(g/L)骨髓漿細胞計數(shù)(%)血紅蛋白(g/L) 15.02±3.68 9.11±2.04 4.587 0.008 18.08±3.24 16.76±3.89 1.168 0.041觀察組 化療前化療后t值P值對照組 化療前化療后t值P值55.42±15.30 16.41±6.41 5.441 0.007 48.18±14.11 28.47±7.06 2.475 0.032 58.88±16.98 4.67±3.12 8.745 0.001 55.43±12.68 10.03±9.15 3.858 0.013 78.33±11.15 97.12±11.09 4.108 0.012 76.93±13.22 79.22±1.82 1.058 0.048

2.3 兩組患者化療副反應比較 觀察組和對照組化療過程中均無嚴重的化療副反應出現(xiàn)，所有患者中以胃腸道反應發(fā)生率最高，骨髓抑制第二，再次為便秘及其他副反應。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤屬于血液系統(tǒng)中發(fā)生率較高的惡性腫瘤之一，目前針對其主要的方案首選化療，其中MP方案是其經(jīng)典方案，大量臨床研究數(shù)據(jù)顯示此方案患者的中位生存期約為36個月，治療的總有效率能達到一半以上，但應用MP方案的患者很多出現(xiàn)耐藥性，極大地影響了臨床療效[4]。近年來以蛋白酶體抑制劑萬珂為主的化療方案在多發(fā)性骨髓瘤的治療中越來越受到重視，但萬珂價格昂貴，在廣大經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)臨床推廣存在一定困難。為了進一步尋求更好的治療方案提高化療效果，臨床一線醫(yī)師積極探討[5]。VAD方案屬于現(xiàn)階段臨床應用比較廣泛的方案之一，通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，其治療總有效率在70%左右，這與本研究結(jié)果較為一致[6]。但是在臨床用藥過程中也發(fā)現(xiàn)VAD方案的很多不足，包括大劑量應用激素很容易導致患者血糖升高易誘發(fā)各種不良事件的發(fā)生、長期用藥易產(chǎn)生耐藥性無法提高臨床療效等[7]。

隨著對多發(fā)性骨髓瘤認識的加深及臨床藥物應用的進展，沙利度胺現(xiàn)已廣泛應用于MM的臨床治療中，且患者治療后，效果較為明顯，臨床癥狀有所改善[8]。沙利度胺作用機理很多，主要包括：一是其能減少腫瘤血管的生長，腫瘤的生長、繁殖及遠程的轉(zhuǎn)移和血管的生成之間存在著密切的聯(lián)系，而沙利度胺通過對血管的內(nèi)皮生長因子等的抑制而減少新生血管的數(shù)量[9-10]；二是沙利度胺能夠?qū)φ纤氐谋磉_產(chǎn)生抑制效果，使其具備抗腫瘤藥物功能；三是沙利度胺對TNF-α的合成有抑制效果。骨髓瘤細胞在生成的過程中必須依靠白介素-6的自分泌和旁分泌作用，而沙利度胺對TNF-α的遺傳信息表達有講解效果，從而產(chǎn)生抗腫瘤效果；四是沙利度胺能夠增加聽免疫活性細胞的能力，使細胞在藥物作用下死亡，從而發(fā)揮抑制和阻抗腫瘤作用[11-12]。

各種化療藥物的作用機制都是不一樣的，而大量數(shù)據(jù)顯示地塞米松和沙利度胺的聯(lián)合應用有很好的促進作用[13]。目前對化療過程中采取何劑量的沙利度胺仍存在異議，有研究顯示采取標準劑量的沙利度胺和低劑量的沙利度胺其臨床療效基本一致，但是標準劑量的化療副反應明顯上升，造成很多患者不能耐受整個化療過程[14-15]。此次研究顯示照組患者的臨床治療效果明顯低于觀察組患者，且通過對比發(fā)現(xiàn)，觀察組患者各項檢驗指標相比于對照組而言，具有較大程度改善，兩組臨床治療差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明了采取低劑量的沙利度胺效果顯著。

綜上所述，在VAD方案臨床治療基礎上，聯(lián)合低劑量的沙利度胺應用于MM治療，患者效果顯著，各項功能有很大程度改善，值得臨床應用。

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R733.3

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1003—6350（2016）04—0617—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.034

2015-10-16)

上海市崇明縣科學技術發(fā)展資金項目計劃(編號：CYK2013-29)

邱超。E-mail：qc6839@sina.com