知母及含知母復方的抗抑郁研究現(xiàn)狀

張穎　陳朝　陳宇霞　黃世敬

100053　北京，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心

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知母及含知母復方的抗抑郁研究現(xiàn)狀

張穎陳朝陳宇霞黃世敬

100053北京，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心

【摘要】通過檢索近十幾年來的文獻顯示知母作為常用的清熱藥有抗抑郁作用，知母有效成份知母皂苷是目前研究的熱點，近年來藥理學研究證實知母皂苷具有抗抑郁療效，對抑郁動物行為學有改善作用，可增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺含量，降低血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇；可提高海馬、皮層腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，保護受損腦組織神經(jīng)元。含有知母復方如二仙湯、知母地黃湯、酸棗仁湯等是抗抑郁臨床常用方，抗抑郁作用療效顯著，臨床研究和動物學實驗證實，此類復方能有效改善抑郁癥狀。故本文針對知母的抗抑郁報導進行分析，并整理知母復方的抗抑郁研究文獻，望能對揭示抑郁的發(fā)病機理、開發(fā)抗抑郁新藥及提高抑郁診治水平提供參考價值。

【關鍵詞】抑郁；知母；知母皂苷；百合知母湯；酸棗仁湯；二仙湯

抑郁是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床多表現(xiàn)為：心境低落，如情感低落，抑郁悲觀；思維遲緩即思維聯(lián)想速度緩慢，反應遲鈍；意志活動減退包括行為緩慢，生活被動、疏懶；認知功能損害，近期記憶力下降、注意力障礙、反應時間延長、警覺性增高、抽象思維能力差、學習困難、語言流暢性差、空間知覺、眼手協(xié)調(diào)及思維靈活性等能力減退，及一些軀體癥狀如睡眠障礙、乏力、食欲減退、體重下降、便秘等。抑郁中醫(yī)稱為“郁證”，古醫(yī)籍中的百合病、臟躁、奔豚等均屬現(xiàn)代郁證范疇。中醫(yī)藥治療抑郁療效顯著，尤其對情緒低落及失眠等效果更好。知母為清熱瀉火藥，現(xiàn)代生物學實驗證實知母具有抗抑郁作用，通過查閱大量文獻提示含有知母的一些經(jīng)方在抑郁治療中應用較多且療效很好，故本文對知母抗抑郁的實驗研究及含有知母的復方的抗抑郁臨床研究進行整理，綜述如下：

知母作為常用中藥材，應用歷史在2000年以上，為百合科植物知母AnemarrhenaasphodeloidesBge.的干燥根莖，別名蒜辮子草、羊胡子根、地參、連母、水須、穿地龍、蟲氏母等，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為中品[1]。春、秋二季采挖，除去須根和泥沙，曬干，習稱“毛知母”。根據(jù)炮制方法的不同分為知母、鹽知母、炒知母、酒知母。知母苦、甘、寒，無毒，歸肺、胃、腎經(jīng)，具有清熱瀉火、生津潤燥功效。臨床上主治熱病煩渴、肺熱咳嗽氣喘、骨蒸潮熱、內(nèi)熱消渴、腸燥便秘等癥[2]，本品煎服，6~12 g。含有知母的經(jīng)方如百合知母湯、二仙湯、酸棗仁湯等就已有治療郁證的記載，且臨床治療應用也較為普遍，現(xiàn)代醫(yī)家在此基礎上通過臨床研究并證實了此類含有知母的方劑的抗抑郁療效及作用機理。在臨床大樣本的病例觀察之外，現(xiàn)代醫(yī)家對這類經(jīng)方做了抗抑郁的機理研究。現(xiàn)對這些含有知母的復方的抗抑郁應用及研究現(xiàn)狀綜述如下。

1知母抗抑郁的實驗研究

知母的化學成份主要包括甾體皂苷、雙苯吡酮類、木脂素類、多糖類、有機酸類、大量黏液質(zhì)及微量元素等[3]。目前知母有效成份皂苷是研究的熱點，甾體皂苷數(shù)量多、含量高，約占6%，其中已經(jīng)鑒定的化合物有20多種，包括知母皂苷AIII、知母皂苷BI、知母皂苷BII、知母皂苷BIII等。藥理學研究發(fā)現(xiàn)知母皂苷有抗抑郁、提高學習記憶能力、保護受損腦組織等作用。

目前對抑郁的實驗研究主要是行為學和某些生物化學遞質(zhì)如單胺類遞質(zhì)、下丘腦—垂體—腎上腺軸功能亢進等方面，同時皮質(zhì)和海馬等部位的神經(jīng)元損傷及再生目前也是研究的主要方面，對知母的抗抑郁藥理研究也多表現(xiàn)在如下幾方面：

1.1知母對抑郁模型動物的行為學影響

知母及其有效成份知母皂苷對抑郁小鼠的行為學有改善作用。張冰等[4]采用空瓶刺激法復制大鼠慢性情緒應激模型，用知母水煎劑對模型大鼠進行干預，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)知母干預后，模型大鼠攻擊及修飾行為顯著下降，體質(zhì)量增長顯著增多，血清皮質(zhì)酮含量顯著降低。知母的主要有效成份是知母皂苷，任利翔等[5]通過對小鼠強迫游泳，獲得性無助實驗及慢性溫和應激實驗發(fā)現(xiàn)，知母總皂苷能夠明顯縮短小鼠的不動時間，緩解其在應激環(huán)境下的心理絕望狀態(tài)，獲得性無助模型以及慢性溫和應激模型實驗也證明長期給予知母總皂苷可明顯改善模型動物的抑郁狀態(tài)，且呈現(xiàn)一定的量效與時效關系。知母皂苷還可顯著增加慢性溫和應激模型動物的蔗糖水消耗量，延長動物逃避潛伏時間、減少逃避錯誤次數(shù)[6]。

1.2知母對抑郁模型動物的生化學影響

知母皂苷對神經(jīng)遞質(zhì)有干預作用，路明珠等[7]通過小鼠懸尾實驗、小鼠強迫游泳實驗、曠野實驗、阿樸嗎啡致小鼠刻板行為實驗、抑制單胺、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)重攝取實驗、育亨賓毒性增強實驗及5-羥色胺酸(5-hydroxytryptophan， 5-HTP)致甩頭作用等實驗發(fā)現(xiàn)知母皂苷中知母皂苷BII能改善小鼠的行為學變化，增強腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxy trptamine，5-HT)、DA神經(jīng)系統(tǒng)作用。百合、知母常常是用來治療抑郁的一個藥對，如復方有百合知母湯、百合地黃湯、百合安神湯均有百合和知母兩味中藥，鄭水慶等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)百合知母總皂苷能增加慢性應激抑郁癥模型大鼠腦內(nèi)NE、5-HT和DA的含量，使慢性應激抑郁模型大鼠血漿皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)含量恢復正常。

1.3知母皂苷具有神經(jīng)保護作用

知母皂苷還具有神經(jīng)保護作用，任利翔等[9]研究發(fā)現(xiàn)知母皂苷能夠降低血漿ACTH和CORT的含量，提高海馬組織內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達。虢周科等[10]從分子水平及形態(tài)學水平研究發(fā)現(xiàn)知母能增加大腦外層皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元細胞、錐體細胞數(shù)量，對抑郁模型大鼠的細胞核核仁、錐體細胞層毛細血管具有保護作用，能夠調(diào)控5-HT、NE、BDNF、酪氨酸激酶受體B( Tyrosine Kinase Receptor B，TrkB)等神經(jīng)遞質(zhì)和營養(yǎng)因子的表達。現(xiàn)代藥理實驗證實知母皂苷對海馬組織具有保護作用[11-12]，能通過調(diào)控PI3K/Akt /mTOR 信號轉(zhuǎn)導通路對抗谷氨酸引起的皮層神經(jīng)元損傷作用[13-14]，可對缺血再灌注損傷的腦組織有保護作用[15]。劉卓等[16]也研究了知母對脂多糖引起的大鼠學習記憶障礙的改善作用，同時發(fā)現(xiàn)知母還能夠抑制海馬的炎癥反應。

2知母在抑郁治療中的臨床應用現(xiàn)狀

2.1百合知母湯抗抑郁研究及知母的作用

百合知母湯是治療百合病的首選代表方，百合病是以神志恍惚、精神不定為主要表現(xiàn)的情志病，多由傷寒大病之后，余熱未解，或平素情志不遂，而遇外界精神刺激所致。證型包括陰虛內(nèi)熱、痰熱內(nèi)擾及心肺氣虛等。知母歸肺、胃、腎經(jīng)，具有養(yǎng)陰清熱、潤燥除煩的功效，知母在百合知母湯中的作用是佐以君藥百合，治療百合病誤汗，汗后傷陰，以致口渴，煩躁不安，脈微數(shù)等癥。百合知母湯治療百合病療效肯定，姜浩等[17]用百合知母湯治愈抑郁1例。百合知母湯對植物神經(jīng)紊亂乃肺經(jīng)心經(jīng)陰虛燥熱，精神魂魄不定者療效顯著，如方先順等[18]臨床觀察52例植物神經(jīng)紊亂發(fā)現(xiàn)，百合知母湯治療組痊愈45例，顯效6例，此時知母的作用是救肺之陰，輔佐百合甘涼清肺，最終達到陰陽調(diào)和。百合知母湯經(jīng)常和其他經(jīng)方如柴胡龍骨牡蠣湯配合應用療效較好，如韓斐[19]用百合知母湯配合柴胡龍骨牡蠣湯治療百合病情志不遂，郁而化火臨床表現(xiàn)為意欲食復不能食，常默然，欲臥不能臥，欲行不能行，飲食或有美時，或有不用聞食臭時，如寒無寒，如熱無熱的1例患者，最后痊愈。陳卓等[20]通過臨床觀察80例抑郁病例發(fā)現(xiàn)百合知母湯合柴胡龍骨牡蠣湯合用抗抑郁作用要優(yōu)于西藥氟西汀。

2.2酸棗仁湯抗抑郁研究及知母的作用

酸棗仁湯為安神劑，具有養(yǎng)血安神，清熱除煩之功效，主治肝血不足，陰虛內(nèi)熱所致的虛勞虛煩不得眠證。現(xiàn)代臨床常用于治療神經(jīng)衰弱、心臟神經(jīng)官能癥、更年期綜合征等屬心肝血虛，虛熱內(nèi)擾者。方中知母涼肺胃之氣，兼滋腎陰，通過降火除煩以輔佐酸棗仁生心血、養(yǎng)肝血，達到補虛養(yǎng)血安神除煩的作用。高孟翠等[21]對276例抑郁病例分別施以不同方藥進行治療，觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯治療肝腎陰虛型抑郁痊愈216例，顯效30例，有效20例，無效10例，總有效率96.40%。失眠是抑郁表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)的一個主要癥狀，《靈書·大惑論》“病不得臥者，為氣不得入于陰，常留于陽，故目不瞑矣”，治療重在調(diào)理陰陽，潛陽入陰，鎮(zhèn)靜安神，以達“神安則眠”之功。張壓西等[22-23]對臨床120例失眠病例觀察發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯治療失眠的臨床有效率為86.67%，明顯高于西藥艾司唑侖對照組75%。知母歸肺、腎經(jīng)，其可瀉無根之腎火，療有汗之骨蒸，止虛勞之熱，滋化源之陰，此方中知母用其補腎、肺之陰及清熱之功效與茯苓共為臣藥，與君藥酸棗仁相配，達到安神除煩、陰陽和合，達到改善睡眠的效果。知母在酸棗仁湯治療失眠中的作用是重要的，戴婭怡等[24]對酸棗仁湯進行了文獻檢索，發(fā)現(xiàn)以酸棗仁湯為基礎方治療失眠的122篇文獻檢索中，知母和酸棗仁出現(xiàn)的頻次一樣多，均有122 次，各占100%。

2.3二仙湯抗抑郁研究及知母作用

二仙湯是上海中醫(yī)藥大學張伯訥教授20世紀50年代針對圍絕經(jīng)期綜合征(更年期綜合征)研制出的方劑，主要用于治療更年期綜合征，也是治療抑郁癥的重要方，方中知母瀉火而滋腎保陰，并以助心火之下降，配合壯陽藥同用對陰陽俱虛于下，而又有虛火上炎的見有腎精不足和相火旺者，療效顯著。劉艷等[25]臨床用二仙湯為主方加減治療抑郁癥患者1例，服藥兩月，患者痊愈。同時二仙湯對更年期伴有焦慮癥狀的治療也有顯著效果，李蘭者等[26]用二仙湯合二至丸治療更年期綜合癥焦慮38例，顯效12例，有效24例，無效2例，總有效率為94.74%，明顯優(yōu)于西藥對照組。

3展望

抑郁與腦缺血有一定關系，兩者互為因果，大腦皮層及海馬等部位神經(jīng)元損傷有可能是其基本的病理改變，知母及其復方在血管性抑郁應用及研究還沒有報導，隨著對血管性抑郁研究的增多及中醫(yī)藥在治療抑郁癥地位的提升，植物藥抗血管性抑郁的研究就越來越受到重視，相信通過現(xiàn)代生物學研究手段，知母的抗抑郁作用會越來越明確，這將對研究血管性抑郁的發(fā)病機理、開發(fā)抗抑郁新藥及提高血管性抑郁的診治水平具有重要的參考價值。

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(本文編輯： 蒲曉田)

Study of antidepressant onAnemarrhenaasphodeloidesBge.

ZHANGYing,CHENZhao,CHENYu-xia,etal.TraditionalChineseMedicineR&DCenterGuang’anmenHospitalofChinaAcademyofMedicalSciences,Beijing100053,China

【Abstract】Through relevant articles we have retrieved, it is detected that the common heat-clearing medicine Anemarrhena asphodeloides (AA) also conveys anti-depressant benefits, and its pharmaceutical gradient Anemarrhena timosaponin (AT) has gained much attention from researchers. These cognitions were verified by recent pharmacological studies, which have demonstrated that AA alleviates depression with respect to behavioral manifestations by elevating the levels of norepinephrine, serotonin and dopamine while decreasing those of plasma Adrenocorticotropic hormone and cortisol. Besides, the effect is enhanced by its facilitating the expressions of hippocampus, cortex brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in damaged brain tissue. The traditional Chinese medicine prescriptions involving the medicine includes Erxian decoction, Zhimu Dihuang decoction and suanzao ren decoction. Their effect on depressant patients have been validated by clinical practices and by a range of clinical trials and animal experiments. Consequently, the present article has teased out the literature relevant to AA’s antidepressant effect. We hope this article will be an effective reference for discovering mechanism of depression, developing new drugs and performing clinical practices.

【Key words】Depression;Anemarrhena asphodeloides Bge.;Baihe Zhimu decoction;Suanzaoren decoction;Erxian decoction

(收稿日期：2015-08-13)

Corresponding author:HUANG Shi-jing, E-mail：gamhsj@126.com

【中圖分類號】R749.4

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.03.042

作者簡介：張穎(1972- )，博士，助理研究員。研究方向：中醫(yī)腦病。E-mail:zhangying1179@163.com通訊作者： 黃世敬(1964- )，博士，主任醫(yī)師，研究員，碩士生導師。研究方向：中醫(yī)腦病。E-mail:gamhsj@126.com

基金項目：國家自然科學基金(81072801)；北京市科技計劃(Z141100002214014)；中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項資金(ZZ0708076)