吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥和高反應(yīng)性的影響

周春山

[摘要] 目的 探究與分析吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)咳嗽變異性哮喘的氣道炎癥和高反應(yīng)性的影響。 方法 選取我院收治的咳嗽變異性哮喘患者30例和通氣功能正常、體檢健康者30例作為研究對(duì)象，分為病例組和對(duì)照組。病例組患者給予規(guī)范、系統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素吸入治療1年，觀察和對(duì)比病例組患者治療前后以及對(duì)照組支氣管舒張實(shí)驗(yàn)、支氣管激發(fā)功能檢查以及痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果。 結(jié)果 治療前，病例組嗜酸性粒細(xì)胞占其他炎癥細(xì)胞的（7.16±3.23）%，明顯高于對(duì)照組的（3.07±1.82）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前，兩組第1秒用力呼吸容積（FEV1）、第1秒用力呼吸容積占用力肺活量的比例（FEV1/FVC）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；病例組治療前后比較，提示氣道反應(yīng)性的FEV1-PD20逐漸升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），氣道炎癥水平的IL-5逐漸降低、IL-10逐漸升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 咳嗽變異性哮喘患者經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期、規(guī)范化治療，氣道炎癥得到有效控制、氣道高反應(yīng)性明顯好轉(zhuǎn)，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 糖皮質(zhì)激素；咳嗽變異性哮喘；氣道炎癥；氣道高反應(yīng)性

[中圖分類號(hào)] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2016）01-78-04

[Abstract] Objective To explore the effect of inhaled corticosteroids on cough variant asthma airway inflammation and hyperresponsiveness. Methods 30 cases of cough variant asthma patients and were selected from our hospital as observation group，and 30 normal ventilatory function，healthy volunteers were selected as the control group，observation group were treated with standardized，systematic inhaled corticosteroids 1 year of treatment.Bronchodilator test result，bronchial provocation test function tests and sputum induction test results were compared between before and after treatment of observation group or observation group and the control group. Results Before treatment， the observation group's eosinophils account other inflammatory cells （7.16 ± 3.23）% was significantly higher than that of control （3.07 ± 1.82）%， the difference was significant （P<0.05）；Before treatment，in the forced expiratory volume in 1 second （FEV1），forced expiratory volume in 1 second occupation force vital capacity ratio （FEV1/FVC） terms，there was no significant difference between the two groups（P>0.05）；Compared to the before treatment，the observation group's airway reactivity FEV1-PD20 gradually increased after treatment （P<0.05），and IL-10 levels gradually reduced ， IL-10 gradually increased， and the difference was statically significant（P<0.05）. Conclusion Cough variant asthma patients by the treatment of The treatment of long-term，standardized glucocorticoids can effectively control the cough variant asthma patients' airway inflammation， can improve airway hyperresponsiveness，so it is worth promoting in clinical.

[Key words] Glucocorticoids；Cough variant asthma；Airway inflammation；Airway hyperresponsiveness

咳嗽變異性哮喘是臨床上發(fā)病率較高的一類特殊支氣管哮喘類型，主要由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)共同參與、相互作用引起氣道高反應(yīng)性和氣道重塑所致，是一種以咳嗽為唯一癥狀表現(xiàn)的不典型哮喘。對(duì)于此類患者，若不經(jīng)臨床干預(yù)，氣道高反應(yīng)以及氣道重塑逐漸加重，出現(xiàn)不可逆性的氣流受限以及持續(xù)存在的氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型的喘息、呼氣性呼氣困難等癥狀[1]。現(xiàn)隨著醫(yī)學(xué)模式的不斷發(fā)展進(jìn)步，人們對(duì)于咳嗽變異性哮喘治療提出了更高的要求，這就使得合理選擇治療方案、有效降低藥物的不良反應(yīng)成為治療咳嗽變異性哮喘的關(guān)鍵。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，吸入性糖皮質(zhì)激素仍是治療哮喘以及咳嗽變異性哮喘的常規(guī)藥物，但是關(guān)于吸入性糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制以及對(duì)氣道炎癥、氣道高反應(yīng)的作用效果尚未明確[2-3]。我院針對(duì)以上用藥原則，采用吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)病例組的30例咳嗽變異哮喘進(jìn)行規(guī)律、長(zhǎng)期治療，對(duì)比用藥前后的氣道炎癥水平、氣道反應(yīng)性以及臨床療效，為今后治療咳嗽變異性哮喘提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2013年3月～2014年3月呼吸內(nèi)科收治的30例咳嗽變異性哮喘患者組作為病例組，男14例，女16例，年齡20～63歲，平均（49.6±9.9）歲，體重48～71kg，平均（55.2±3.5）kg；另選同時(shí)間段來(lái)我院體檢的健康人員作為對(duì)照組，其中男15例，女15例，年齡21～62歲，平均（46.6±8.82）歲，體重47.6～72.kg，平均（50.2±3.5）kg。兩組的性別、年齡及體重等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，且所有入選患者簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[4]

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)臨床癥狀和體征以及其他輔助檢查確診為咳嗽變異性哮喘患者，符合DennisL.、S.Fauci著《Harrison's Principles of Internal Medicine》中的診斷[5-6]；（2）所有患者均為首診患者，未接受其他糖皮質(zhì)激素的治療；（3）均已告知本研究目的、方法及意義，自愿參加本研究者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲或>70歲者；（2）長(zhǎng)期吸煙，支氣管擴(kuò)展患者；（3）臨床資料不全者。

1.3 治療方法

急性期給予患者一般治療，吸氧、消除緊張情緒，保持環(huán)境安靜，脫離變應(yīng)原、確定并減少危險(xiǎn)因素的接觸。給予病例組患者吸入性糖皮質(zhì)激素（雷諾考特，AstraZeneca AB，J2011203）400?g，每天噴2次，持續(xù)用藥1年。

對(duì)所有病例組患者和對(duì)照組健康人員進(jìn)行支氣管舒張實(shí)驗(yàn)、支氣管激發(fā)實(shí)驗(yàn)以及痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)檢查（此類實(shí)驗(yàn)檢查對(duì)健康人員無(wú)不良影響）。支氣管舒張實(shí)驗(yàn)：吸入支氣管舒張劑沙丁胺醇（萬(wàn)托林，葛蘭素史克，J20110040）20min后再次測(cè)定，第1秒用力呼吸容積（FEV1）較用藥前增加≥12%，且絕對(duì)值≥200mL為陽(yáng)性；支氣管激發(fā)試驗(yàn)：吸入支氣管激發(fā)劑乙酰甲膽堿（杭州拓目科技有限公司，規(guī)格：5g/瓶）第1秒用力呼吸容積（FEV1）≥20%為陽(yáng)性，提示氣道存在高反應(yīng)性，以FEV1-PD20值提示氣道反應(yīng)程度；痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)：囑患者從低劑量開(kāi)始霧化吸入3%～5%的高滲鹽水，直至患者咳痰于培養(yǎng)皿中，挑選粘稠部分加入0.1%的巰基乙醇中，37℃水浴加熱混合均勻后，離心沉淀15min。采用ELISA法測(cè)定上清液中的IL-5、IL-10含量，并對(duì)細(xì)胞沉渣進(jìn)行染色分析，記錄嗜酸性粒細(xì)胞占所有炎性細(xì)胞的比例。以IL-5、IL-10提示氣道炎癥水平，Th2型細(xì)胞因子IL-5參與氣道炎癥過(guò)程，因此當(dāng)TL-5降低，氣道炎癥好轉(zhuǎn)；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分泌免疫抑制因子IL-10，可誘導(dǎo)和維持過(guò)敏原免疫耐受，下調(diào)Th2型細(xì)胞因子的合成，抑制促炎因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，因此當(dāng)TL-10升高，氣道炎癥好轉(zhuǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)[5]

系統(tǒng)治療前對(duì)所有病例組和對(duì)照組健康人員進(jìn)行支氣管舒張實(shí)驗(yàn)、支氣管激發(fā)實(shí)驗(yàn)以及痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)檢查，觀察并記錄病例組治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后的肺通氣功能、氣道反應(yīng)性以及氣道可逆性。以支氣管激發(fā)試驗(yàn)第1秒用力呼吸容積（FEV1）≥20%為陽(yáng)性，提示氣道存在高反應(yīng)性，以FEV1-PD20值提示氣道反應(yīng)程度；以痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)IL-5、IL-10含量提示氣道炎癥水平，當(dāng)TL-5降低、TL-10升高提示氣道炎癥好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本次研究所取得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前常規(guī)氣道指標(biāo)對(duì)比

病例組嗜酸性粒細(xì)胞占其他炎癥細(xì)胞的（7.16±3.23）%，明顯高于對(duì)照組的（3.07±1.82）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組第1秒用力呼吸容積（FEV1）、第1秒用力呼吸容積占用力肺活量的比例（FEV1/FVC）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 病例組治療前后氣道反應(yīng)以及氣道炎癥的變化

隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病例組提示氣道反應(yīng)性的FEV1-PD20逐漸升高，從治療前的（0.57±0.71）?mol升高到治療12個(gè)月后的（2.21±0.22）?mol，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；提示氣道炎癥水平的IL-5從治療前的（142.32±23.71）pg/mL降低到治療12個(gè)月后的（63.74±30.56）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；IL-10從治療前的（13.18±8.78）pg/mL升高到治療12個(gè)月后的（35.33±8.34）pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

咳嗽變異性哮喘又稱咳嗽性哮喘，指以慢性刺激性咳嗽為惟一臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘，多發(fā)生在夜間或凌晨，臨床常與慢性支氣管炎相混淆?？人宰儺愋韵榈湫椭夤芟陌l(fā)病起始階段，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要包括氣道免疫-炎癥機(jī)制和神經(jīng)調(diào)劑機(jī)制，表現(xiàn)為氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性[9-10]。氣道炎癥反應(yīng)是由于多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同參與、相互作用的結(jié)果，當(dāng)外源性變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體后，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE抗體，相同變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在細(xì)胞表明的IgE交聯(lián)，使該細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增加、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生哮喘的臨床癥狀[11-12]。氣道高反應(yīng)性是指氣道對(duì)各種刺激因子呈現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，表現(xiàn)為患者接觸刺激因子時(shí)，氣道出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)或過(guò)早的收縮反應(yīng)[13]。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)以及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，氣道慢性炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要原因，當(dāng)氣道收到變應(yīng)原刺激后，多種炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)（包括組胺、白三烯、前列腺素PG、血小板活化因子PAF）和細(xì)胞因子，氣道上皮受損、上皮下神經(jīng)末梢裸露，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性[14-15]。根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，若不采取積極的臨床干預(yù)措施，氣道高反應(yīng)以及氣道重塑逐漸加重，出現(xiàn)不可逆性的氣流受限以及持續(xù)存在的氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)典型的喘息、呼氣性呼氣困難等癥狀[16-17]。

本次研究結(jié)果顯示，咳嗽變異性哮喘患者經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期、規(guī)范化治療，氣道炎癥得到有效控制、氣道高反應(yīng)性明顯好轉(zhuǎn)，提示氣道反應(yīng)性的FEV1-PD20逐漸升高，氣道炎癥水平的IL-5逐漸降低、IL-10逐漸升高，組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。吸入性糖皮質(zhì)激素，可有效激活腺苷酸環(huán)化酶，提高細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷水平、抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化，從而使支氣管平滑肌松弛[10]。此外，吸入性糖皮質(zhì)激素還能抑制磷酸二酯酶活性，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性，松弛支氣管平滑肌，從而有效控制和緩解氣道炎癥以及氣道高反應(yīng)。然而，氣道慢性炎癥引起的氣道高反應(yīng)性常導(dǎo)致氣道重塑，完全恢復(fù)仍需長(zhǎng)期、持續(xù)的氣道吸入治療[18-19]。

綜上所述：吸入性糖皮質(zhì)激素治療咳嗽變異性哮喘，可有效應(yīng)控制氣道炎癥及高反應(yīng)狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量，安全可靠，充分體現(xiàn)出了以患者為中心的臨床理念，值得廣泛推廣與應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-09-10）