索拉非尼在中晚期肝細胞肝癌治療中的臨床價值

戴峰，朱西琪

(1.東南大學附屬第二醫院 介入科，江蘇 南京　210003;

2.東南大學附屬第二醫院 放射科，江蘇 南京　210003)

?

索拉非尼在中晚期肝細胞肝癌治療中的臨床價值

戴峰1，朱西琪2

(1.東南大學附屬第二醫院 介入科，江蘇 南京210003;

2.東南大學附屬第二醫院 放射科，江蘇 南京210003)

[摘要]目的:探討索拉非尼在中晚期肝細胞肝癌聯合治療中的臨床價值。方法:回顧性分析21例口服索拉非尼的中晚期肝細胞肝癌患者的臨床資料，其中12例患者單純行經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療，2例患者行超聲聚焦刀和生物治療，4例患者行TACE結合微波消融治療，3例患者行TACE、微波消融和生物綜合治療。結果:21例患者中完全緩解(CR)2例(9.5%)，部分緩解(PR)3例(14.3%)，疾病穩定(SD)10例(47.6%)，疾病進展(PD)6例(28.6%)，臨床獲益率(CBR)為71.4%。結論:索拉非尼在中晚期肝細胞肝癌綜合治療中明顯提高患者臨床獲益率，延長腫瘤進展時間。

[關鍵詞]肝細胞肝癌; 索拉非尼; 經肝動脈化療栓塞術

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma， HCC)占原發性肝癌的85%，致死率世界范圍內位居第三位。由于起病隱襲，僅有30%HCC患者能早期確診，積極地給予外科切除、肝移植或局部消融等根治性治療；超過50%HCC患者更多地接受經肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)、局部消融和放化療等姑息性治療[1- 2]。索拉非尼作為一種新型的分子靶向腫瘤治療藥物，通過抑制腫瘤血管生成而阻止腫瘤生長，經全球多中心三期臨床試驗研究證實能有效提高中晚期HCC患者的生存率[3]。作者回顧性分析2012年1月以來本院21例HCC采用索拉非尼聯合多學科綜合治療病例，初步評價索拉非尼在治療中晚期HCC中的療效。

1資料與方法

1.1一般資料

2012年1月至2013年2月我院肝膽外科、腫瘤科和消化科中晚期HCC服用索拉非尼隨訪患者21例，其中男15例，女6例，中位年齡48(31~82)歲，所有HCC患者臨床診斷標準符合原發性肝癌診療規范2011版。服用索拉非尼前患者肝臟功能分級均為Child- Pugh A或B級，7例為外科根治切除后，余14例為單純行TACE治療后。

1.2治療與評估

索拉非尼服用劑量為400 mg(200 mg×2片)，2次·d-1，對于出現難以耐受的不良反應(如嚴重手足皮膚反應、胃腸道反應等)的患者給予減量(即每日1次200 mg)或暫停服藥1~2周后根據不良反應減輕程度決定是否繼續服藥及服藥劑量。全組21例HCC患者服藥時間均超過3個月，服藥期間HCC患者根據病灶變化情況，給予TACE、超聲聚焦刀、無水酒精注射和生物等綜合治療，其中12例患者單純行TACE治療，2例患者行超聲聚焦刀和生物治療，4例患者行TACE結合微波消融治療，3例患者行TACE、微波消融和生物綜合治療。每3周為1個治療周期，在每個治療周期患者均行血常規、肝腎電解質和血清甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等實驗室檢測，2～3個治療周期給予動態CT和MRI增強掃描。療效按照世界衛生組織(WHO)實體瘤近期療效評價標準進行評價。完全緩解(CR)：病灶完全消失維持4周；部分緩解(PR)：病灶最長徑縮小大于30%；疾病進展(PD)：病灶最大長徑增加大于20%；穩定(SD)：變化介于PR和PD之間。臨床獲益率(CBR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

2結果

21例口服索拉非尼患者隨訪時間為5~13個月，患者中2例完全緩解(9.5%)，3例部分緩解(14.3%)，10例穩定(47.6%)，6例疾病進展(28.6%)，臨床獲益率為71.4%。21例患者中2例在服藥后1個月左右出現嚴重手足和胃腸道反應，后經停藥1周后緩解，繼續服藥并進入隨訪，1例服藥2周后出現進行性黃疸停藥，嚴重不良反應率為14.3%(3/21)。

3討論

原發性HCC位于常見癌癥的第五位，死亡率位于第三位，HCC確診時多系中晚期。因此超過50%的患者更多地接受TACE、局部消融和放化療等綜合性治療。但由于腫瘤新生血管以及腫瘤耐藥等原因，如何有效聯合分子靶向藥物抑制HCC復發和轉移成為各方關注的焦點。

索拉非尼作為抑制腫瘤血管生成的分子靶向藥物，被列為中晚期HCC治療的標準用藥。其作用機制是通過作用于Ras/Raf/MEK/ERK信號轉導通路，抑制ERK的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞增殖；同時抑制新生血管生成和腫瘤相關酪氨酸激酶受體活性，如VEGFR- 2、VEGFR- 3、PDGFR- B等抑制腫瘤新生血管生成[4- 5]。目前針對歐洲人群的SHARP和針對亞洲人群的Oriental大樣本研究表明索拉非尼能夠顯著延長晚期HCC患者的生存期，其中位總生存時間(overall survival,OS)分別為10.7個月和6.5個月，中位疾病進展時間(time to progression， TTP)分別為5.5個月和2.8個月[3，6]。

為了臨床如何篩選索拉非尼治療患者以達到治療最大化目的，對HCC患者服藥前行肝功能和腫瘤綜合評估至關重要。本組21例患者中大部分Child- A級評分患者臨床用藥后副反應耐受和療效明顯，其中1例患者盡管出現肝內和兩肺多發轉移，但是服藥3個月后AFP恢復正常，肝內和兩肺多發轉移灶消失；而其中4例Child- B級評分較差患者服藥后肝臟功能惡化嚴重，不能耐受或病情惡化而終止用藥。與相關研究大致相仿，即盡管存在門靜脈侵犯、淋巴結或肝外轉移，Child- Pugh A- B級，首選索拉非尼治療。肝功能較好的患者更能通過索拉非尼治療獲益，且盡越用藥獲益更好[7]。

目前口服索拉非尼治療最常見的不良反應為手足皮膚反應、高血壓、胃腸道反應如腹瀉、惡心和食欲減退等。本組腹瀉和手足皮膚反應為最主要的不良反應，與多數研究結果[8- 9]相近，表明中晚期HCC患者綜合治療同時結合索拉非尼是安全的。

本研究回顧性分析了21例中晚期HCC患者聯合索拉非尼治療病例，存在無對照研究及樣本量較小、同時隨訪時間相對較短等不足。但是通過我們的觀察發現，對于肝功能儲備良好的中晚期HCC患者，早期聯合索拉非尼治療能安全、有效地控制腫瘤細胞生長增殖，穩定或緩解HCC腫瘤進程。

[參考文獻]

[1] 陳荔，滕皋軍.TACE對原發性肝癌肝功能的損傷[J].東南大學學報:醫學版，2012，31(5):643- 647．

[2] SHIM J H，PARK J W，CHOI J I，et al.Practical efficacy of sorafenibmonotherapy for advanced hepatocellular carcinoma patients in a hepatitis B virus- endemic area[J].J Cancer Res Clin Ocol，2009，135(10):617- 625．

[3] CHENG A，KANG Y，CHEN Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in Asia- Asia- Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomized，double- blind，placebo- controlled trial[J].Lancet Oncol，2009，10(1):25- 34．

[4] GARNETT M J，MARAIS R.Guilty as charged: B- RAF is ahuman oncogene[J].Cancer Cell，2004，6(4):313- 319．

[5] CHANG Y S，ADNANE J，TRAIL P A，et al.Sorafenib inhibits tumor growth and vascularization and induces tumor apoptosis and hypoxia in RCC xenograft models[J].Cancer Chemother Pharmacol，2007，59(5):561- 574．

[6] LLOVET J M，RICCI S，MAZZAFERRO V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359(4):378- 390．

[7] LLOVET J M，BURROUGHS A，BRUIC J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet，2003，362(9399):1907- 1917．

[8] CHU D，LACOUTURE M E，FILLOS T，et al.Risk of hand- foot skin reaction with sorafenib: a systematic review and meta- analysis[J].Acta Oncol，2008，47(4):176- 186．

[9] 龐旭峰，余曉晨，王祖森，等.肝癌患者服用索拉非尼不良反應的嚴重性及其與預后的關系[J].山東醫藥，2013，53(43):80- 81．

The clinical value of sorafenib in treatment for advanced hepatocellular carcinoma

DAI Feng1,ZHU Xi- qi2

(1.DepartmentofInterventional，theSecondAffiliatedHospialofSoutheastUniveersity，Nanjing210003，China;2.DepartmentofRadiology，theSecondAffiliatedHospitalofSoutheastUniversity，Nanjing210003，China)

[Abstract]Objective: To investigate the clinical value of sorafenib in combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Methods: 21 advanced hepatocellular carcinoma patients receiving sorafenib were retrospectively analyzed， in which 12 patients were only treated with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)， 2 patients were treated with biotherapy and high intensity focused ultrasound， 4 patients were treated with TACE and radio frequency current ablation， 3 patients were treated with TACE ， biotherapy and radio frequency current ablation. Results: 2 patients achieved a complete response (CR 9.5%)， 3 patients achieved a partial response (PR 14.3%)， 10 patients had stable disease (SD 47.6%)， 6 patients had progressive disease (PD 28.6%)， and clinical benefit rate (CBR) was 71.4%. Conclusion: Sorafenib in combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma can increase clinical benefit rate and prolong the time to tumor progression．

[Key words]hepatocellular carcinoma; sorafenib; transcatheter arterial chemoembolization

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．024

[中圖分類號]R735.7

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0106- 03

[作者簡介]戴峰(1976-)，男，江蘇南京人，主治醫師，在讀博士研究生。E- mail:13851560575@163.com

[收稿日期]2015- 07- 10[修回日期] 2015- 11- 17

[引文格式] 戴峰，朱西琪.索拉非尼在中晚期肝細胞肝癌治療中的臨床價值[J].東南大學學報:醫學版，2016，35(1)：106- 108.

·論著·