肺奴卡菌病的臨床特征與診治分析*

賈練　劉丹　梁宗安　韓瑤　王茂筠　黃維維

(四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科， 四川 成都 610041)

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肺奴卡菌病的臨床特征與診治分析*

賈練劉丹梁宗安韓瑤王茂筠黃維維

(四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的了解肺奴卡菌病的臨床特征、影像學特點、臨床診治和預后。方法對四川大學華西醫院2012年1月~2015年8月收治的2例確診肺奴卡菌感染病例進行總結，并檢索國內同期萬方數據庫和中國期刊全文數據庫具有完整資料的肺奴卡菌感染病例48例，共50例進行回顧性分析。結果50例奴卡菌感染病例中，健康者6例，44例有基礎疾病病例中大多數為免疫功能低下者、曾使用糖皮質激素或免疫抑制劑者。常見癥狀包括咳嗽、咯痰、發熱，影像學表現為結節或腫塊、空洞、胸腔積液、實變。確診手段主要包括痰培養及體液奴卡菌培養。治療藥物以復方磺胺甲惡唑治療為基礎，多和碳青霉烯類 、喹諾酮類、氨基糖苷類、利奈唑胺、三代頭孢等聯合治療。痊愈或好轉42例(84%)，無效1例(2%)，死亡7例(14%)。結論免疫功能低下是肺奴卡菌感染的基礎，臨床表現無特異性，奴卡菌病原菌培養陽性是唯一確診途徑，治療藥物以復方磺胺甲惡唑為主，酌情聯合用藥。

【關鍵詞】肺奴卡菌病； 臨床特征； 診斷； 治療

Clinical characteristics, diagnosis and treatment of pulmonary nocardiosisJIA lian, LIU dan, LIANG Zongan,etal

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical and radiological characteristics, diagnosis，treatment and prognosis of pulmonary nocardiosis.MethodsThe clinical data of 2 patients with pulmonary nocardiosis admitted to West China Hospital of Sichuan University from January 2012 to August 2015 were reported and the domestic literatrue in the same period with a total of 48 cases were reviewed. The above 50 patients were retrospectively analyzed.ResultsAmong the 50 cases of pulmonary nocardia infection patients, 6 cases were healthy subjects. There were 44 cases with basic disease with poor immune function, use of coaticosteroids or imunosuppressants. Common symptoms of 50 patients included cough, expectoration and fever. Computer tomography scan of chest showed nodules or masses, cavitary, pleural effusion, and consolidation. The most precise diagnosis methods mainly included sputum cultivation and body fluids cultivation. On the basis of Trimethoprim sulphamethoxazole, the patients were treated with carbapenem, quinolone and aminogly -coside, linezolid and the third-generation cephalosporin. There were 42 cases(84%)were improved and cured, 1 cases (2%) was invalid and 7 cases (14%) died .ConclusionPoor immune function is the basic of pulmonary nocardia infection with no characteristic clinical manifestations. Nocardia positive culture is the only way for diagnosis of disease .MP-SMX is the basic choice of treatment ,in combination with other drugs according to patient’s condition.

【Key words】Pulmonary nocardiosis； Clinical characteristics； Diagnosis； Treatment

全球首例奴卡菌是EDMOND norcard在1888年分離發現的。奴卡菌是革蘭陽性分枝棒狀需氧菌，屬放線菌屬，通常被公認為機會性感染致病菌，發病率相對較低，主要在免疫低下人群中致病，也可見于免疫功能正常宿主[1，2]。奴卡菌感染的常見靶器官包括皮膚、肺、腦，肺奴卡菌病(Pulmonary nocardiosis，PN)是奴卡菌感染肺部的引起的急慢性化膿性病變為主的疾病，臨床表現無特異性，診斷率不高，容易漏診和誤診。2012年1月~2015年8月四川大學華西醫院確診有兩例肺奴卡菌感染病例并檢索了國內同期所有肺奴卡菌病報道的文獻，對病例進行回顧性分析、總結，以加深臨床醫生對該病的認識，提高診斷率，改善患者預后。

1病例資料與文獻復習

1.1病例資料

病例1,男，43歲，因咳嗽、咳痰、發熱1月，加重1周于2012年11月18日入院。患者入院1個多月前受涼后出現咳嗽，咳大量黃色膿痰，伴胸痛，無畏寒、咯血、潮熱、盜汗、關節疼痛、皮疹等，起病5天后出現發熱，體溫波動在38~41℃，無明顯時間規律，在院外反復抗感染治療效果欠佳轉入我院。1+年前患者因反復水腫、血尿、蛋白尿診斷為“腎炎”，2+月前開始口服“強的松60mg qd”，后逐漸減量至入院6天前停藥。吸煙10多年，約20支/天，已戒煙5年。飲酒30多年，約250g/d。入院查體 T：39.6℃，P：98次/分，R：22次/分，BP：113/67mmHg。神志清楚，急性病容。雙肺叩診呈清音，雙肺散在少量濕啰音，未聞及明顯干啰音。雙下肢輕度凹陷性水腫。神經及運動系統查體未見異常。輔助檢查：白細胞計數16.12×109/L，中性粒細胞百分比94%。小便常規：隱血(3+)，尿沉渣鏡檢 紅細胞 56/HP。血白蛋白 20.51g/L。C反應蛋白 229.30mg/L，降鈣素原 4.810μg/L。CD3細胞亞群 34%，CD4細胞亞群 9.7%，CD8細胞亞群22%，CD4/CD8比值0.44。免疫全套及ANCA未見異常。HIV(-)。11月19日胸部CT(見圖1)示：雙肺多發團塊、斑片、條索及結節影，并多發大小不等不規則厚壁空洞影；雙肺門及縱隔淋巴結增多、增大，雙側胸腔少量積液，心臟不大，心包少量積液。三次痰涂片未查見真菌及抗酸桿菌。痰培養(-)。真菌G試驗(-)。纖維支氣管鏡檢查：各級支氣管官腔未見異常，活檢病理示較多慢性及急性炎癥滲出，刷片及灌洗液培養均陰性。入院后立即給予亞胺培南西司他丁鈉+萬古霉素經驗性抗感染治療3天，患者仍有高熱，第3~5天三次痰培養結果示奴卡菌屬，藥敏示青霉素、頭孢哌酮舒巴坦耐藥，美洛培南、復方新諾明敏感，第4天起換用泰能+丁胺卡那+復方新諾明(4片 tid)抗感染治療。患者住院期間兩次出現短暫神志不清、幻覺和妄想，行頭部MRI檢查示雙側額顳頂葉見小斑點狀長T1長T2信號，FLAIR呈高信號；左側小腦半球見斑片狀長T1長T2信號，FLAIR呈高信號。腰穿腦脊液檢查示有核細胞 490×106/L，多核細胞 93%，微量蛋白0.94g/L，葡萄糖 2.39mmol/L，氯 107.9mmol/L。考慮顱內感染(奴卡菌可能性大)，繼續原抗感染治療方案。1周后患者體溫基本正常，咳嗽、咯痰情況好轉，11月29號復查胸部CT肺部病灶明顯吸收好轉，12月6號患者要求出院轉回當地醫院繼續治療。出院診斷：肺奴卡菌病伴顱內感染。

病例2,男，46歲，因腹脹1個多月，咳嗽、咳痰、發熱半月于2015年7月24號入院。患者1+月前無明顯誘因出現腹脹，到外院就診，彩超示腹腔積液，穿刺檢查提示漏出液；入院前2周(15年7月7日)胸部CT(見圖2a)示右肺下葉背段、后基底段，左肺上葉前段結節狀模糊影，左肺病灶見空洞形成；PPD(-)，TB-IGRA(-)，免疫全套及ANCA(-)；血生化示膽紅素及轉氨酶升高，乙肝標志物檢查示：HbsAg、HbeAg、HbcAb陽性，HBV-DNA 2.56E+05IU/ml。予保肝等對癥支持治療，入院半月前，患者出現咳嗽、黃色膿痰，約20~30ml/天，伴發熱，體溫最高約38.9℃，予頭孢美唑、左氧氟沙星抗感染治療后7月21日復查胸部CT(見圖2b)雙肺病灶明顯加重，雙肺多發腫塊、結節影伴空洞形成，為進一步診治轉入我院。入院查體：T：37.0℃，P：72次/分，R：18次/分，BP：102/69mmHg。神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜中度黃染，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部膨隆，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部查體陰性雙下肢輕度水腫。輔助檢查：白細胞計數 8.2×109/L，中性粒細胞比例 67.9%。總膽紅素 160.3μmol/L，直接膽紅素 149.5μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 56IU/L，門冬氨酸氨基轉移酶 58 IU/L，白蛋白 21.1g/L。C-反應蛋白 42.00mg/L，降鈣素原 1.05ng/ml。真菌1，3-B-D葡聚糖 316.10pg/ml。MRI上腹部軸位增強掃描：肝臟體積縮小，實質密度均勻；肝硬化，脾大，腹腔中量積液。三次痰涂片未查見真菌及抗酸桿菌。痰培養(-)。兩次血培養均陰性。入院后給予卡泊芬凈經驗性抗真菌及思美泰等保肝、恩替卡韋抗病毒等對癥支持治療，患者癥狀無緩解，并再次出現高熱，每日體溫高峰>39℃，第4天加用泰能抗感染治療，患者體溫高峰逐漸下降。7月31號患者兩次痰培養結果均提示奴卡氏菌屬菌(混叢，多)，青霉素耐藥，復方新諾明敏感，停用卡泊芬凈，加丁胺卡那聯合泰能繼續抗感染治療，患者體溫正常，咳嗽及咯痰明顯好轉，8月6號復查胸部CT(見圖2c)示雙肺散在片團及結節影，部分內伴空洞形成，較院外7月21號胸部CT雙肺上述病灶有明顯吸收。8月7號抗生素降級為哌拉西林他唑巴坦聯合復方新諾明(2片 tid)繼續治療，患者病情穩定，8月12號復查總膽紅素 56.2μmol/L，直接膽紅素 52.1μmol/L，門冬氨酸氨基轉移酶 91IU/L，白蛋白 29.3 g/L。C-反應蛋白 8.59mg/L，降鈣素原 0.37ng/ml，出院繼續口服復方新諾明治療，出院診斷：重癥肺炎(奴卡氏菌)，慢性乙型病毒性肝炎，重型乙肝后肝硬化。9月12號門診隨訪，復查胸部CT(見圖2d)雙肺病灶明顯好轉。

圖1病例1，患者入院第二天(11月19號)的胸部CT圖像

Figure 1Chest CT of case 1 on November 19th

圖2病例2治療過程中胸部CT的變化情況

Figure 2The change of chest CT in the process of treatment of case 2

1.2文獻復習我們使用萬方數據庫和中國期刊全文數據庫(CNKI)，以“肺奴卡菌”及“肺諾卡菌”為檢索詞，收集2012年1月~2015年8月兩個數據庫收錄的具有完整資料的48例肺奴卡菌感染病例，共計50例肺奴卡菌感染患者，探討其危險因素、臨床特點、診斷、治療和預后。

2結果

2.1一般資料50例患者中，男30例，女20例(男∶女=1.5∶1)，年齡21~82歲。單純肺奴卡菌病32例(64%)，播散性肺奴卡菌病18例(36%)；包括肺+皮膚5例(10%)，肺+腦 5例(10%)，肺+血液 3例(6%)，肺+肋骨1例(2%)，肺+皮膚+心包+血液1例(2%)，肺+血液+腦1例(2%)，肺+皮膚+腦+腰椎+肋骨1例(2%)，肺+皮膚+關節+肝周+腎上腺1例(2%)。

2.2基礎疾病有基礎疾病者44例(88%)，包括支氣管擴張癥6例，腎病綜合征3例，皮肌炎4例，系統性紅斑狼瘡3例，艾滋病3例，慢性阻塞性肺疾病(COPD)3例，溶血性貧血3例，過敏性紫癜1例，腎移植術后1例，COPD+支氣管擴張癥1例，COPD+肺囊腫1例，COPD+糖尿病1例，支氣管哮喘1例，骨髓異常增生綜合征1例，糖尿病1例，支氣管哮喘+糖尿病1例，系統性壞死性血管炎+糖尿病1例，腎病綜合征+糖尿病1例，類風濕性關節炎+自身免疫性肝炎1例，干燥綜合征1例，多發性肌炎1例，尋常型天皰瘡1例，放射性脊髓炎1例，IgA腎病1例，腎炎1例，肝硬化1例。其中免疫功能低下、曾使用糖皮質激素或免疫抑制劑者38例(76%)，存在肺部基礎疾病者14例(28%)。

2.3臨床表現肺部感染主要的臨床表現為咳嗽44例(88%)、咯痰41例(82%)、發熱40例(80%)，其中50%患者體溫超過39℃。其他還包括呼吸困難(30%)、胸痛(24%)、胸悶(24%)、咯血(14%)。

2.4影像學檢查50例患者中常見的胸部影像學表現包括：結節或腫塊32例(64%)、空洞25例(50%)、胸腔積液18例(36%)、實變14例(28%)，其他少見的表現還包括胸膜增厚、肺不張、肺間質病變、心包積液/縱隔淋巴結長大等。

2.5確診途徑及菌種鑒定痰培養陽性25例(50%)，皮膚膿液穿刺培養陽性8例(16%)，胸水穿刺培養陽性6例(12%)，血培養陽性5例(10%)，支氣管鏡活檢或灌洗液培養陽性5例(10%)，經皮肺穿刺培養陽性1例(2%)，心包積液培養陽性1例(2%)。鑒定分型的奴卡菌有星型奴卡菌16例(32%)，巴西奴卡菌5例(10%)，豚鼠型奴卡菌1例(2%)，圣喬治教堂型奴卡菌1例(2%)，未分型奴卡菌27例(54%)。死亡病例7例中星型奴卡菌5例，未分型2例。

2.6治療及預后50例有藥敏結果的病例中(17例，占34%)，青霉素、紅霉素、四環素耐藥率高，復方新諾明、亞胺培南、萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、米諾環素、阿米卡星敏感率較高。有藥敏的17例病例中復方新諾明耐藥的有5例，占29%。50例患者治療藥物選擇：磺胺藥物 46例(單用21例，42%；聯合用藥25例，50%)，碳青霉烯類 12例，喹諾酮類 7例，氨基糖苷類 9例，利奈唑胺 5例，三代頭孢 7例，四代頭孢 2例，米諾環素 3例。療程大多在3個月到半年。總體預后：痊愈或好轉42例(84%)，無效1例(2%)，死亡7例(14%)。7例死亡患者中有3例經藥敏證實對磺胺耐藥。

3討論

3.1危險因素奴卡菌主要是存在土壤中的革蘭陽性菌，通常被認為是機會性感染致病菌，60%～100%奴卡菌感染者存在影響免疫功能的基礎疾病，如艾滋病感染、糖尿病、慢性肝腎疾患、惡性腫瘤、結締組織病，長期大量應用糖皮質激素或免疫抑制劑等，也有少數患者沒有上述高危因素[3,4]。Peleg等研究發現潑尼松每日20mg超過1個月或甲基潑尼松龍1g沖擊治療連續超過2次為PN獨立的高危因素[5]。本研究中免疫功能低下、曾使用糖皮質激素或免疫抑制劑者38例(76%)，是感染奴卡菌的主要危險因素。近年來，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者感染奴卡菌的發病率逐漸增加。COPD患者感染奴卡菌的危險因素有：COPD合并其他疾病(如腫瘤)，基礎免疫較低；長期使用糖皮質激素，導致免疫力低下；抗菌藥物使用療程不夠[6]。本研究中，存在肺部基礎疾病者14例(28%)，其中6例COPD和2例支氣管哮喘全部有糖皮質激素的使用史，6例支氣管擴張病人無免疫低下及全身糖皮質激素使用的基礎，考慮與支氣管擴張形成后導致局部細胞免疫功能失常有關。

3.2臨床及影像學特點奴卡菌感染臨床表現缺乏特異性，病程可呈急性、亞急性、甚至慢性進展，肺部感染常見的表現有咳嗽(77%)、發熱(74%)、咯痰(65%)、呼吸困難(65%)、胸痛(39%)，少見的還有咯血[7]。本研究中咳嗽、咯痰、發熱癥狀常見，其中50%患者體溫高峰超過39℃。膿腫形成是肺外奴卡菌病的特征性改變，常見的有皮下及顱內膿腫，應注意與金葡菌遷徙灶和結核播散病灶鑒別。肺奴卡菌感染的影像學表現也缺乏特異性，吳本全等人總結的26例肺奴卡菌病例中，患者胸部CTX線主要表現有胸腔積液8例，塊狀影7例，浸潤影6例,空洞6例，結節5例[8]。本研究50例患者主要的胸部影像學表現為結節或腫塊32例(64%)、空洞25例(50%)、胸腔積液18例(36%)、實變14例(28%)。日本學者曾總結7例肺奴卡菌感染患者的HRCT特點，提出肺CT上若出現肺內多發結節從中央到外周分布趨勢，可能提示存在肺奴卡菌感染[9]。

3.3診斷肺奴卡菌病在臨床與影像學表現上與以下肺部疾病難以區分：肺部真菌感染，包括曲霉菌病、毛霉菌病、組織胞漿菌病、芽生菌病、隱球菌病；放線菌病，馬紅球菌或者一些其他的肺部細菌感染；分枝桿菌感染，包括結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌感染；肺部惡性腫瘤(包括原發性和繼發性)[10]，臨床診斷困難，易誤診。確診需要病原菌的分離與鑒定。奴卡菌涂片可見革蘭染色陽性的細菌呈纖細分支狀，抗酸染色采用鹽酸脫色法呈陰性、采用硫酸脫色法則為陽性。奴卡菌雖容易培養，但陽性率不高，一般情況下，奴卡菌培養2 d后才見菌落，僅觀察24~48 h是不夠的，所以臨床上常規抗感染效果不好，存在危險因素的可疑病例，選擇適當的培養基、延長培養時間和多次培養是提高陽性率的關鍵，其中沙堡培養基較易獲得陽性結果[11]。本研究中痰培養陽性結果25例，占50%，已經高于多數文獻報道的水平，但也僅僅只占一半比例，需高度重視皮膚膿液、胸水、血液等體液的培養和纖支鏡灌洗液、肺穿刺組織的培養，以提高診斷率。

3.4治療甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲惡唑的復方制劑(TMP-SMX)是奴卡菌病治療的一線選擇，并作為奴卡菌感染廣泛病變的初始經驗性治療藥物，包括腦膿腫。據報道，該藥物具有良好的組織滲透性，包括中樞神經系統，即使口服都有較高的血清濃度(建議的口服劑量：甲氧芐氨嘧啶成分2.5~5mg/kg,一天兩次)[12]。但是，目前多個國家陸續有磺胺類藥物耐藥的病例報道。Uhde等對美國44個州10年間收集的奴卡菌病資料進行回顧性研究，提示765株奴卡菌對經驗性抗菌藥物磺胺甲惡唑(SMZ)和甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMZ)的耐藥率分別為61%和42%，10年間星形和皮 疽奴卡菌對TMP-SMZ的耐藥率均升高了24%，利奈唑胺是唯一100%敏感的抗生素[13]。奴卡菌屬包括9個種，其中臨床具有致病性的包括星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌、南非奴卡菌、鼻疽奴卡菌、新星奴卡菌等菌種，我國最為常見的是星形奴卡菌和巴西奴卡菌，由于不同菌種對抗生素的敏感性不一樣，所以有條件者應盡量行菌種鑒定和藥敏檢查。在老鼠模型中，亞胺培南聯合阿米卡星治療腦和肺部感染比單用TMP-SMX更有效[14]。對于沒有行菌種鑒定和藥敏的病例，特別是嚴重感染病例，建議以TMP-SMX為基礎的聯合治療。目前聯合治療的藥物可選擇阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢曲松、利奈唑胺、米諾環素、莫西沙星、左氧氟沙星等[15]。肺奴卡菌感染治療的療程長，對于免疫功能正常的患者，療程至少3~6個月；而對于免疫功能低下、或存在中樞神經系統或播散性感染的病人療程應酌情延長至6~12個月。

3.5預后奴卡菌病的死亡率為14%~40%[16]，總體預后與患者的基礎情況、治療是否及時、感染是否播散和耐藥程度有關。本研究中肺奴卡菌病死亡率14%，7例死亡病例中，6例(86%)有致免疫低下的基礎疾病或用藥史，僅1例為單純的社區獲得性肺炎。此外，本研究中磺胺耐藥患者共5例，其中3例死亡(60%)，提示磺胺耐藥患者可能預后相對較差。

4結論

肺奴卡菌感染發病近年來有逐漸增加的趨勢，臨床表現無特異性，需要臨床醫生提高警惕，對存在免疫功能低下的基礎、特別是使用糖皮質激素和免疫抑制劑的感染病人，常規治療效果不好，應根據病史及影像學資料及時分析有無奴卡菌感染的可能性，盡可能多送痰、血液、體液等各種標本明確診斷，或及早經驗性治療，治療推薦以磺胺類藥物為主，酌情聯合其他藥物治療。

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(收稿日期：2015-09-01; 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：梁宗安，教授，本刊常務編委，E-mail：liang.zongan@163.com

基金項目：國家自然科學基金(81201851)；四川省科技廳科技支撐計劃項目(2014SZ0231)

【中圖分類號】R 563

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.010