慢性乙型肝炎病毒感染患者血清YKL-40水平與肝纖維化的臨床分析

曹欣 關(guān)玉娟 陳美娟

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慢性乙型肝炎病毒感染患者血清YKL-40水平與肝纖維化的臨床分析

曹欣 關(guān)玉娟 陳美娟

【摘要】目的 探討慢性乙型肝炎患者血清YKL-40水平表達(dá)與肝纖維化程度的關(guān)系。方法 隨機(jī)選取健康體檢人員20名和慢性乙型肝炎患者94例，測定血清YKL-40水平。根據(jù)肝組織活檢的病理學(xué)纖維化程度分為S1-S4期，另根據(jù)纖維化分期分為兩組，A1組1≤S＜3，A2組3≤S≤4，進(jìn)行組間比較。結(jié)果 A1組血清YKL-40水平低于A2組（44.93± 27.91對75.67±51.40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；S1期和S2期患者血清YKL-40差異無統(tǒng)計學(xué)意義（33.50± 20.63對48.93±29.43，P＞0.05）；S3期和S4期患者血清YKL-40差異無統(tǒng)計學(xué)意義（74.87±51.22對76.63±57.66，P＞0.05）。結(jié)論 不同肝臟纖維化程度的慢性HBV感染患者之間血清YKL-40水平可能存在差異，血清YKL-40水平可以預(yù)測區(qū)別輕度與中重度肝纖維化，中重度肝纖維化患者血清YKL-40水平較高。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；肝纖維化；人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）

人軟骨糖蛋白-39（hu man cartilage glycoprotein-39）又稱為YKL-40，是在1992年被發(fā)現(xiàn)的一種血清炎癥標(biāo)志物，可能參與細(xì)胞的增殖和分化、血管的生成及抑制、細(xì)胞凋亡等活動。YKL-40分布十分廣泛，人體腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞及骨肉瘤細(xì)胞等均可分泌YKL-40［1］。最近研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40可由肝星狀細(xì)胞（HSC）分泌，其血清濃度與由肝星狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞所分泌的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)，YKL-40血清濃度在一定程度上可以反映肝纖維化的程度，但應(yīng)用時應(yīng)考慮到其他炎癥疾病也會引起YKL-40的升高［2］。近期有相關(guān)文獻(xiàn)報道丙型肝炎患者檢測YKL-40對肝纖維化程度評價及病情轉(zhuǎn)歸有一定意義［3，4］，但對慢性乙型肝炎患者的相關(guān)報道較少。肝纖維化是慢性肝損傷共同的病理變化過程，多項研究表明如果早期進(jìn)行有效的治療干預(yù)，肝纖維化程度可以逆轉(zhuǎn)，否則可能發(fā)展為肝硬化［5］。肝組織病理活檢是目前反映肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但可能有一定風(fēng)險，重復(fù)操作接受度不高。本研究對慢性乙型肝炎感染者血清YKL-40濃度的檢測，探討YKL-40與肝纖維化程度有無相關(guān)性，YKL-4 O對肝纖維化程度有無預(yù)測價值。

資料和方法

一、一般資料

隨機(jī)選取廣州市第八人民醫(yī)院門診20名健康體檢人員和2013年7月—2014年12月住院的慢性乙型肝炎患者94例，均符合慢性乙型肝炎防治指南［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)：確定HBV感染至少6個月以上，既往未抗病毒治療，并排除其他嗜肝病毒重疊感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性或遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害，排除現(xiàn)癥腫瘤的患者。其中男性69例，女性25例，年齡19～59歲（平均年齡31.82±1.51歲）。

二、方法

（一）血清YKL-40測定 使用YKL-40 ELISA測定試劑盒（美國RD公司）測定血清YKL-40濃度，試劑盒檢測范圍為15.9～200 ng/ML。

（二）肝臟組織穿刺檢查和病理診斷 受試患者簽署知情同意書，在彩色多普勒超聲定位后，用16 G活檢針經(jīng)皮肝臟穿刺活檢，取得肝組織標(biāo)本≥1.5 cm，至少包括6個以上匯管區(qū)，肝活檢標(biāo)本用10％福爾馬林固定，石蠟包埋，進(jìn)行網(wǎng)狀纖維和Masson染色，送我院病理科，分別由兩名病理醫(yī)師進(jìn)行閱片診斷。采用METAVIR分級方法評價受試患者肝臟纖維化分期（S1-S4）［6］。另根據(jù)患者肝組織學(xué)纖維化分期分為2組，A1組1≤S＜3，A2組3≤S≤4。

（三）統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料符合正態(tài)分布進(jìn)行t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　果

一、肝活檢結(jié)果

94例患者纖維化分期分布情況為S1：15例（16.0％），S2：50例（53.2％），S3：16例（17.0％），S4：13例（13.8％）；A1組（S2-S4）65例（69.1％），A2組（S3-S4）29例（30.9％）。

二、血清YKL-40水平

20名健康體檢人員和94例慢性乙型肝炎患者均檢測血清YKL-40水平。肝纖維化S1、S2期患者血清YKL-40水平與健康人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），S3、S4期患者血清YKL-40水平與健康人群比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

三、慢性乙型肝炎A1、A2組血清YKL-40水平分析

A1組和A2組在性別（男/女：44/21對26/3；χ2＝2.369，P＝0.124）、年齡、ALT間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組間血清YKL-40水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

四、慢性乙型肝炎S1、S2組血清YKL-40水平分析

S1組和S2組在年齡、ALT、血清YKL-40水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1　健康人群和慢性HBV感染不同程度肝纖維化患者的血清YKL-40水平比較

表2　慢性HBV感染肝纖維化A1、A2組患者的血清YKL-40水平比較

表3　慢性HBV感染肝纖維化S1、S2組患者的血清YKL-40水平比較

五、慢性乙型肝炎S3、S4組血清YKL-40水平分析

S3組和S4組在年齡、ALT、血清YKL-40水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4　慢性HBV感染肝纖維化S3、S4組患者的血清YKL-40水平比較

討　論

肝纖維化是一個動態(tài)過程，也是肝臟長期慢性損害后的可逆性病理修復(fù)反應(yīng)，伴隨細(xì)胞外基質(zhì)成分或者其降解產(chǎn)物水平的變化［7］。肝臟纖維化是所有慢性肝臟疾病進(jìn)展的結(jié)果，慢性肝病的診斷及治療很大程度上依賴肝臟纖維化分級，及時診斷肝纖維化并準(zhǔn)確判斷其程度及進(jìn)展情況，可指導(dǎo)臨床給予有效的干預(yù)，延緩或阻止疾病進(jìn)展為肝硬化，近年來，肝纖維化的可逆性已得到廣泛認(rèn)可［8，9］。目前診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝穿刺活檢，但穿刺活檢是有創(chuàng)性檢查手段，患者依從性及長期可重復(fù)性有限，尋找安全又簡便準(zhǔn)確，且適用于長期隨訪的無創(chuàng)檢查手段代替肝穿刺活檢已成為當(dāng)前研究的熱點和難點。血清學(xué)標(biāo)志物是利用血清中可檢測的指標(biāo)預(yù)測肝纖維化分期，可客觀反映即時的肝功能狀態(tài)，是目前研究無創(chuàng)評估肝纖維化及進(jìn)展的主要熱點之一［6］。但目前反應(yīng)肝纖維化的生物標(biāo)記物對區(qū)分肝纖維化的中間分期效果欠佳，且部分指標(biāo)易受肝細(xì)胞炎癥活動的影響［10］。

YKL-40基因位于1號染色體上，在腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲、腫瘤周圍的炎癥反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)、血管形成、腫瘤轉(zhuǎn)移中有重要作用，多項研究顯示在乳腺癌、大腸癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌等患者血清中濃度會顯著升高，血清YKL-40作為腫瘤預(yù)后的一個新標(biāo)準(zhǔn)［11］。YKL-40在生理狀態(tài)下其表達(dá)產(chǎn)物與胰島素樣生長因子互相協(xié)同，共同促進(jìn)纖維細(xì)胞的生長［12］。YKL-40可由肝星狀細(xì)胞分泌，其血清濃度與由肝星狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞所分泌的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)，YKL-40血清濃度在一定程度上可以反映肝纖維化的程度［13］。國內(nèi)外多項研究報道，認(rèn)為YKL-40對慢性丙型肝炎及其肝移植術(shù)后肝纖維化的進(jìn)展有預(yù)測作用［14-16］，但對于慢性乙型肝炎詳細(xì)報道少。

本組研究表明，中-重度肝纖維化A2組（S3、S4組）的慢性乙型肝炎感染者血清YKL-40均值高于輕度肝纖維化A1組（S1、S2組）和健康人群組，但健康人群與S1組或S2組之間，S3組與S4組之間的均值差異不大，提示YKL-40的升高可以預(yù)測患者可能存在中-重度肝纖維化的可能，或許可以作為一種無創(chuàng)性血清預(yù)測指標(biāo)。因此，對于血清YKL-40升高的患者建議進(jìn)行肝穿刺活檢，盡早了解肝纖維化程度，并對指導(dǎo)治療具有一定意義。其可以減少肝臟活檢的有創(chuàng)檢查，具有快速、易重復(fù)、方便長期復(fù)診監(jiān)測病情的變化，將使診斷提高到新水平。當(dāng)然，這一結(jié)論仍須進(jìn)一步的多中心大樣本臨床試驗加以驗證，以便確定其是否能成為預(yù)測慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的新型血清學(xué)指標(biāo)。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Poynard T，Mathurin P，Lai CL，et al. Acomparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. JHepatol，2003，38：257-265.

2 Lee KG，Seo YS，An H，et al. Usefulness of non-invasive markers for predicting liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.JGastroenterol Hepatol，2010，25：94-100.

3 Rockey DC，Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology，2006，43（2 Suppl 1）：S113-120.

4 Fontana RJ，Litman HJ，Dienstag JL，et al. YKL-40 genetic poly Morphisms and the risk of liver disease progression in patients with advanced fibrosis due to chronic hepatitis C. Liver Int，2012，32：665-674.

5 劉勇鵬，張琳.Fibroscan對HBV感染者肝纖維化診斷的臨床研究.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8：42-43.

6 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志，2011，19：13-24.

7 劉平，慕永平，劉成海.加強(qiáng)肝纖維化的診斷與治療研究.中華肝臟病雜志，2012，20：561-562.

8 Bataller R，Brenner D. Liver fibrosis.JClin Invest，2005，115：209-218.

9 Scott DR，Levy MT.Liver transient elastography（FibroScan）：a place in the management algorith ms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther，2010，15：1-11.

10 Tsochatzis EA，Gurusa My KS，Ntaoula S，et al.Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease：a metaanalysis of diagnosis accuracy.JHepatol，2011，54：650-659.

11 Rathcke CN，Holm kvist J，Husm oen LL，et al. Association of poly Morphisms of the CHI3 L1 gene with asth ma and atopy：a populations-based study of 6514 Danish adults. PLoSOne，2009，4：e6106.

12 Dolganiuc A，Chang S，Kodys K，et al. Hepatitis Cvirus（HCV）core protein-induced，Monocyte-mediated mechanisms of reduced IFN-alpha and plasmacytoid dendritic cell loss in chronic HCVinfection.JIm Munol，2006，177：6758-6768.

13 Zhang YX，Wu WJ，Zhang YZ，et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis with combined seru Ma minotransferase/platelet ratio index and hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis B. World JGastroenterol，2008，14：7117-7121.

14 Eurich D，Neu Mann UP，Boas-Knoop S，et al. YKL-40-gene poly Morphism affects acute cellular rejection and fibrosis progression after transplantation for hepatitis Cvirus-induced liver disease.JGastroenterol Hepatol，2013，28：153-160.

15 Fontana RJ，Dienstag JL，Bonkovsky HL，et al. Seru Mfibrosis markers are associated with liver disease progression in nonresponder patients with chronic hepatitis C. Gut，2010，59：1401-1409.

16 Schiavon LL，Carvalho-Filho RJ，Narciso-Schiavon JL，et al. YKL-40 and hyaluronic acid（HA）as noninvasive markers of liver fibrosis in kidney transplant patients with HCVchronic infection. Scand JGastroenterol，2010，45：615-622.

（本文編輯：易玲）

收稿日期：（2015-10-10）

通信作者：曹欣，Email：caoxin555@163.com

基金項目：廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（20131 A011071）

作者單位：510060 廣東省廣州市第八人民醫(yī)院肝病科