知柏地黃湯加減聯合內分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌臨床研究

劉華 唐宏 郭忠聰

摘要：目的 觀察知柏地黃湯加減聯合內分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌的臨床療效及對患者潮熱癥狀的影響。方法 將72例晚期前列腺癌患者隨機分為聯合組和對照組各36例，2組均采用內分泌治療（比卡魯胺+戈舍瑞林），聯合組加服知柏地黃湯，療程為12周，比較2組患者治療前后血清前列腺特異抗原（PSA）、國際前列腺癥狀評分（I-PSS）、臨床癥狀療效評分、潮熱發生例數及安全性指標。結果 治療過程中，聯合組和對照組各失訪1例。2組治療后PSA、I-PSS評分較治療前均明顯下降（P<0.01）。聯合組總有效率為94.3%（33/35），對照組為57.1%（20/35），組間比較差異有統計學意義（P<0.01）。治療后聯合組潮熱發生例數較治療前減少，對照組較治療前增多，組間比較差異有統計學意義（P<0.01）。治療過程中2組均未發生明顯不良反應。結論 知柏地黃湯加減聯合內分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌臨床療效優于單純內分泌治療，且可減少潮熱癥狀的發生。

關鍵詞：知柏地黃湯；內分泌治療；晚期前列腺癌；臨床研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.04.007

中圖分類號：R273.72 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）04-0024-04

Clinical Study on Zhibai Dihuang Decoction Combined with Endocrine Therapy in Treating Kidney-yin Deficiency Type of Advanced Prostate Cancer LIU Hua， TANG Hong， GUO Zhong-cong （The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China）

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Zhibai Dihuang Decoction combined with endocrine therapy for kidney-yin deficiency type of advanced prostate cancer and its influence on patient symptoms of hot flashes. Methods Totally 72 cases of advanced prostate cancer patients were randomly divided into the combined group （36 cases） and the control group （36 cases）. Patients in the control group were treated with endocrine therapy， while patients in the combined group were additionally treated by Zhibai Dihuang Decoction. After 12 weeks of treatment， serum prostate specific antigen （PSA）， the international prostate symptom score （I-PSS）， the clinical symptoms score， the number of cases of hot flashes and safety index before and after treatment were observed. Results In the course of treatment， the control group and the combined group each had 1 case lost to follow up. PSA and I-PSS in the two groups significantly decreased after treatment （P<0.01）. The total efficiency rate of TCM syndrome was 94.3% （33/35） in the combined group， while it was 57.1% （20/35） in the control group， with significant difference （P<0.01）. After treatment， the incidence of hot flushes was reduced after treatment in the combined group， but the control group increased， with significant difference （P<0.01）. No adverse reaction was found in the two groups. Conclusion Zhibai Dihuang Decoction combined with endocrine therapy is more effective than endocrine therapy alone， which can reduce the symptoms of hot flashes.

Key words： Zhibai Dihuang Decoction； endocrine therapy； advanced prostate cancer； clinical study

前列腺癌是男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤。在歐美國家，前列腺癌發病率在所有惡性腫瘤中居第2位[1]。近年來，隨著生活水平提高、飲食結構改變及

通訊作者：唐宏，E-mail：1357662353@qq.com

人口老齡化，中國前列腺癌發病率也逐年上升。2008年，在北京、上海、廣州3個城市中，男性前列腺癌發病率均已超過男性膀胱癌，居男性泌尿生殖系腫瘤發病率第1位[2]。前列腺癌發病隱匿，發現時多已屬于晚期，失去了根治的機會。內分泌治療是晚期前列腺癌主要治療方法之一，其療效肯定，但可引起潮熱、出汗、骨質疏松、貧血、乏力等不良反應，其中潮熱占80%[3]，嚴重影響患者的生活質量。而中醫藥在改善患者生活質量、延長生存期方面有明顯優勢。藥理研究表明，知柏地黃丸具有調節免疫等作用[4]；對S180荷瘤小鼠具有一定的抑瘤作用，還在一定程度上增強了機體免疫器官的作用[5]。因此，本研究采用知柏地黃湯加減聯合內分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來自2013年6月-2014年12月于湖南中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科就診患者，共72例，按隨機數字表分為聯合組和對照組各36例，治療過程中失去聯系或出現明顯變證者2例（聯合組1例出現腎陽虛變證，對照組1例失去聯系），最終統計病例為聯合組和對照組各35例。聯合組年齡48～79歲，平均（68.5±9.0）歲；病程3～12個月，平均（6.9±2.2）月；Ⅲ期9例，Ⅳ期26例。對照組年齡51～80歲，平均（69.3±8.5）歲；病程2～11個月，平均（7.0±2.1）月；Ⅲ期11例，Ⅳ期24例。2組患者卡氏評分均為70～90分。2組年齡、病程、臨床分期、卡氏評分比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 西醫診斷標準

參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》（2014版）[6]，依據前列腺穿刺活檢或前列腺切除術后病理診斷為前列腺癌，并按2002年AJCC前列腺癌的TNM進行分期[7]。

1.3 中醫診斷標準

參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中癃閉或精癃腎陰虧虛證的診斷。主癥：小便頻數不爽、淋漓不盡，排尿困難、尿流變細、排尿疼痛，時有血尿，腰膝酸軟；次癥：五心煩熱，眩暈耳鳴，或耳聾，口燥咽干，潮熱盜汗，形體消瘦，失眠健忘，齒松發脫，遺精，大便秘結，舌紅少津、苔少或黃，脈細沉或數。符合主癥2項以上，或主癥1項并次癥2項以上結合舌脈象即可診斷。

1.4 納入標準

①經病理學及細胞學明確診斷為晚期前列腺癌，分期為T3/T4、N0/Nx、M0/Mx，并符合中醫診斷標準；②無法行根治性治療或放射治療；③根治性切除后復發，但無法再行局部治療；④既往未行內分泌治療或內分泌治療時間不足3個月者；⑤卡氏評分≥60分；⑥經本院倫理委員會批準，自愿參加臨床試驗并簽署書面知情同意書。

1.5 排除標準

①合并嚴重的心、腦、肝、腎等系統疾病或其他嚴重的感染性疾病及精神病患者；②符合激素非依賴性前列腺癌診斷患者；③合并前列腺癌以外的原發惡性腫瘤患者；④過敏體質及多種藥物過敏者。

1.6 治療方法

2組均進行內分泌治療：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑[阿斯利康（無錫）貿易有限公司，批號J20100126，3.6 mg/支]，每次3.6 mg，皮下注射，第1日使用，每28 d注射1次；比卡魯胺膠囊（山西振東金晶制藥有限公司，批號131066，50 mg/粒），每次50 mg，口服，每日1次，連續12周。聯合組在內分泌治療的基礎上加服知柏地黃湯治療。方劑組成：知母10 g，黃柏10 g，熟地黃15 g，山藥10 g，山萸肉10 g，牡丹皮10 g，澤瀉10 g，茯苓10 g。隨證加減：盜汗明顯者，加浮小麥30 g、煅牡蠣（先煎）15 g；排尿困難、血尿，加白茅根30 g；腹脹便秘，加陳皮6 g，火麻仁10 g。每日1劑，水煎，分2次服，每次250 mL。療程12周。

1.7 觀察指標與方法

1.7.1 療效性指標 ①治療前后測定血清前列腺特異抗原（PSA）：抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL，立即離心5 min，將上清液取出，放入-20 ℃冰柜中留存待測，采用化學發光免疫分析法，使用美國DPC公司生產的試劑盒進行測定。②治療前后采用美國泌尿學會制定的國際前列腺癥狀評分（International Prostate Symptom Score，I-PSS）[6]，分別對排尿癥狀（包括是否尿不盡、兩次排尿時間、是否間斷性排尿、是否憋尿困難、是否尿線變細、排尿是否需要使勁、夜間排尿次數7個方面）按輕重程度評為0～5分，總分范圍0～35分，其中0～7分為輕度，8～19分為中度，20～35分為重度。③參考《前列腺癌中醫臨床評價指南》[10]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中醫證候積分標準，對患者治療前后臨床癥狀進行評價，包括小便頻數、淋漓不盡、排尿困難、腰膝酸軟、五心煩熱、大便秘結等，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，各項臨床癥狀計分之和為中醫證候積分。

1.7.2 潮熱 分別記錄治療前后患者潮熱發生例數，參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中醫證候積分標準，對患者潮熱癥狀進行量化評分，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。

1.7.3 安全性指標 分別于治療前后測定2組患者的血常規及肝、腎功能指標，比較2組治療前后血紅蛋白（Hb）、肌酐（Cr）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。

1.8 療效標準

參照《前列腺癌中醫臨床評價指南》[10]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]療效標準，采用尼莫地平法：療效指數=[（治療前總積分-治療后總積分）÷治療前總積分]×100%。顯效：主要癥狀和體征明顯減輕，證候積分較治療前下降≥70%；有效：主要癥狀和體征減輕，證候積分較治療前下降≥30%且<70%；無效：主要癥狀和體征無明顯改善或加重，證候積分較治療前下降<30%。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.9 統計學方法

采用SPSS17.0統計軟件進行分析。計量資料用 —x±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗；率的比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后前列腺特異抗原比較

2組治療前PSA比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后較治療前均明顯下降（P<0.01），治療后組間比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.4 2組治療前后潮熱發生例數比較

2組治療前潮熱發生例數比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后潮熱發生例數聯合組明顯少于對照組（Z=-5.946，P=0.000），且聯合組較治療前減少（P<0.05），對照組較治療前增多（P<0.05），見表4。

3 討論

前列腺癌屬中醫學“癃閉”“精癃”“尿血”“積聚”等范疇。中醫對于前列腺癌病因病機的認識有較長的歷史，多數專家認為前列腺癌為本虛標實之證。本虛指腎虛，前列腺癌患者多為中老年男性，老年人本是腎氣虧虛的群體，正如《內經》說：“男子七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極。”邪實指外感濕熱毒邪，或臟腑虛衰，氣血津液運化失司，濕熱、痰濁內生，痰濕阻滯脈道，血行不暢，瘀血內停，痰、濕、瘀互結，郁而生熱，濕毒、痰毒、瘀毒、熱毒相互搏結，釀成癌毒，日久癌瘤乃生。虛證以腎陰虛證最多見[11]。腎陰虛是晚期前列腺癌的主要證型之一，加上內分泌治療導致的潮熱、汗出等不良反應，致使腎陰虛證候進一步加重。腰為腎之府，腎主骨生髓，齒為骨之余，腎陰不足，精虧髓少，骨失所養，故腰膝酸軟無力，牙齒松動；髓海空虛，則頭暈耳鳴；腎陰不足，虛火內生，則潮熱盜汗。治療重在滋腎陰、清虛熱。知柏地黃丸重在滋補肝腎陰血，兼清虛熱。方中知母清熱瀉火、滋陰潤燥；黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸；熟地黃味甘純陰，主入腎經，重用長于滋陰補腎、益精填髓；山萸肉補益肝腎、澀精固脫；山藥健脾補虛、澀精固腎；牡丹皮清泄相火；茯苓淡滲脾濕；澤瀉清濕熱、瀉腎濁。諸藥合用，共奏滋補腎陰、清退虛熱、養陰生津之效。

本研究結果顯示，知柏地黃湯加減聯合內分泌治療的臨床療效明顯優于單純內分泌治療，尤其是可以降低內分泌治療所致潮熱的發生率。

參考文獻：

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（收稿日期：2015-05-27）

（修回日期：2015-06-16；編輯：陳靜）