運動復合顆粒物影響神經系統病變的機制辨析

錢帥偉　張瑞萍　張安民

摘要：顆粒物是嚴重損害神經系統健康的重要危險因子，其主要通過系統性氧化應激、炎癥反應和細胞Ca2+失穩態等病理機制對神經系統產生毒性效應，導致認知功能損傷或衰退，甚至誘發或加重神經退行性疾病。規律性運動是增益健康最積極、最經濟的手段，可有效防治多種神經系統疾病，因此，二者交互疊加對神經系統健康的影響是急需研究與探討的重要問題。從神經退行性疾病和認知功能等角度對運動復合顆粒物影響神經系統病變的機制進行評述，發現：顆粒物暴露下進行不同形式運動均可對神經系統造成嚴重損害，導致認知功能損傷或衰退，甚至誘發或加重神經退行性疾病；但慢性顆粒物暴露致神經系統病變之后進行規律性運動卻可適度改善疾病進程，抑制健康過度流失。

關鍵詞： 顆粒物；運動；氧化應激；炎癥反應；神經退行性疾病；認知功能

中圖分類號： G 804文章編號：1009783X（2016）02018305文獻標志碼： A

Abstract：Particulate matter is an extremely dangerous factor which poses a serious threat to nervous system.It exerts toxic effects to nervous system via a great many pathological mechanism，such as systematic oxidative stress，inflammation，disorder of Ca2+ and what not.Regular exercise is a very active and economical means which can improve health a great deal，as well as harbor a potential ability to prevent or treat the development of a variety of nervous system diseases.Therefore，the effect of particulate matter combined with exercise on nervous system is in urgent need to discuss and solve.From the perspective of neurodegenerative diseases and cognitive function，This review tried to analyze the mechanism of exercise combined with particulate matter on lesions of nervous system，and eventually found that exposure to air pollution during different forms of exercise could do harm to nervous system，and even induced or aggravated neurodegenerative diseases.However，regular exercise could moderately improve these nervous system diseases induced by long term particulate matter exposure，and eventually inhibited health loss.

Keywords：particulate matter；exercise；oxidative stress；inflammation；neurodegenerative diseases；cognitive function

近年來，隨著經濟的快速發展和城市化進程的加快，特別是機動車數量的增加及尾氣的排放，城市顆粒物濃度逐年升高，空氣質量嚴重下降，對健康的負面效應也日漸突出；因此，顆粒物的健康效應日益成為政府和社會各界關注的焦點。2012年，國際著名醫學權威期刊《柳葉刀》（Lancet）雜志發表的《全球疾病負擔2010年評估報告》[1]指出，在全球范圍內所有健康危險因子中，細顆粒物排在第7位；而在中國，細顆粒物的健康危險僅次于不良膳食習慣、高血壓和吸煙，成為嚴重危害公眾健康的第4大風險因子[1]。由此可見，顆粒物的健康損害效應已經成為我國重要的公共衛生問題。研究已經充分證實，急性或慢性顆粒物暴露均可引起系統性氧化應激和炎癥反應，對全身組織、器官和系統產生毒性效應，并可促進多種慢性疾病的發生發展[2]。鑒于顆粒物與空氣質量、健康效應之間的緊密性關系，在2006年，世界衛生組織推薦采用細顆粒物作為衡量空氣環境質量的重要指標[3]。

眾所周知，規律性適量運動是增進健康最積極、最經濟的一種手段。長期規律性運動不僅能提高中樞神經系統功能、改善內臟器官結構和機能、增強自身免疫力、延緩衰老，還能有效降低阿爾茨海默病（alzheimers disease，AD）、帕金森綜合征（parkinsons disease，PD）、肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等多種神經退行性疾病的發病率和死亡率[4]；但由于多種形式的運動，例如步行、跑步、騎自行車等都是在戶外環境（例如道路兩旁）中進行的，這就決定了運動參與者不可避免地受到顆粒物暴露的影響，從而可能重塑運動所固有的積極健康效應。一般來說，隨著運動強度的增大和運動時間的延長，呼吸頻率加快，肺通氣量增加，氣體擴散能力增強，顆粒物吸入量也隨之增多[5]。有研究[6]指出，顆粒物在進入肺之后，可與肺上皮和肺巨噬細胞相互作用，釋放大量細胞因子和ROS，并伴隨顆粒物本身及其攜帶的毒性物質，穿過血腦屏障，進入腦，引起脂質過氧化反應，造成腦氧化損傷，影響神經系統功能，甚至導致神經退行性病變；然而，顆粒物污染與規律性運動交互疊加時，后者是發揮其本質的、固有的、積極的健康效應，還是對顆粒物所致的神經系統損害起協同作用？這是目前急需探討的重要問題。基于此，本文特從顆粒物損害健康效應的細胞毒性機制為基本切入點，以期從細胞或分子層面闡釋顆粒物復合運動影響神經系統健康的具體分子機制。

1顆粒物損害健康效應的毒性機制

顆粒物損傷健康的毒性作用機制目前尚未完全闡明，但其誘導的氧化應激、局部和系統炎癥、細胞鈣失穩態、自主神經功能紊亂、巨噬細胞損傷及其直接的毒性作用是目前公認的毒性效應機制[7]。其中氧化應激和炎癥反應被認為是影響健康效應最重要的病理機制。

1.1氧化應激

自由基產生的氧化損傷是顆粒物損害健康效應的重要病理機制之一。基礎狀態下，內源性氧化/抗氧化系統之間處于動態平衡狀態。當細胞受到氧化損傷信號（能量匱乏、高強度運動、顆粒物等）刺激時，自由基產生增多，導致氧化應激損傷。顆粒物誘導自由基增多的主要途徑包括：顆粒物中多環芳羥類有機物和重金屬誘導產生；吞噬細胞在吞噬顆粒物過程中產生；巨噬細胞損傷后崩解釋放[7]。產生的自由基可引起細胞周期改變，并攻擊DNA、RNA、脂質、蛋白質等生物大分子，產生氧化損傷反應，導致細胞凋亡或癌變。

顆粒物中的多環芳羥是一種具有致癌、致畸、致突變作用的毒性物質，可與臭氧、氮氧化合物發生反應，轉為毒性更強的致癌物，導致DNA損傷。顆粒物表面結合的重金屬也可促進自由基產生，并誘發脂質過氧化反應，導致細胞毒性。Kouassi等[8]研究也證實，細顆粒物攜帶的多環芳羥和重金屬可通過氧化應激通路對肺上皮細胞產生明顯的毒性效應，8羥基脫氧鳥苷（8hydroxy2 deoxyguanosine，8OHdG）是衡量DNA氧化損傷的敏感標志物。Wei等[9]研究表明，細顆粒物慢性暴露可使受試者尿液8OHdG含量顯著增多，導致DNA氧化損傷。Mehta等[10]研究表明，顆粒物慢性暴露可上調氧化應激水平，促使DNA氧化損傷及修復能力下降，甚至增加DNA錯誤片段復制，導致基因突變或細胞癌變。另外，顆粒物所致的脂質過氧化反應也可破壞細胞膜結構，使膜通透性增強，引起氣道炎癥或其他病理改變[11]。

以上研究表明，顆粒物及其表面吸附的有毒有害物質可通過氧化應激產生毒性效應，致使DNA、RNA、脂質、蛋白質等物質氧化損傷，甚至導致細胞凋亡或癌變。

1.2炎癥反應

流行病學統計表明，顆粒物的細胞毒性與炎性因子的釋放及其調節密切相關。顆粒物可刺激一系列編碼轉錄因子、炎癥因子的基因轉錄，導致炎性損傷。其中，核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）作為炎癥級聯放大反應的前炎性因子，在炎癥啟動控制方面具有中心調控作用[12]。

NFκB是一種具有多向轉錄調控功能的核蛋白因子，在免疫應答、炎癥反應、細胞存活、增殖分化、凋亡等方面均具有重要的調控作用。在正常的生理情況下，胞漿NFкB與抑制蛋白IκB結合，形成靜息復合物[13]；但顆粒物可誘導NFκB異常活化及其核移位，隨后特異性識別并結合靶基因κB序列，調節多種靶基因轉錄，啟動TNFα、白細胞介素1β（interleukin1β，IL1β）、IL6、IL8、環氧合酶2（cyclooxgenase，COX2）、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitricoxide synthase，iNOS）、巨噬細胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP2）、細胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecular1，ICAM1）等多種炎癥相關因子或介質的表達，導致炎性損傷[12]。機動車尾氣顆粒（diesel exhaust particles，DEP）被認為是大氣顆粒物的“頭號元兇”，研究表明，DEP可促進支氣管上皮IL8的表達和NFκB的激活，誘發炎癥反應。IL8作為一種重要的炎性介質，可促進炎癥細胞趨化和增殖，其轉錄依賴于NFκB信號通路的激活[13]；但Nam等[14]研究發現，細顆粒物也可上調肺上皮細胞ROS和RNS水平，導致NFκB通路激活，誘發炎癥反應。

TNFα也是炎癥級聯反應的始動因子，可促進IL6、IL8、MIP2、單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）等因子釋放，使中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞異常聚集，導致炎癥反應。TNFα也可促進NFκB表達和自由基增多，導致炎癥損傷。Bourgeois等[15]研究表明，細顆粒物可增強肺上皮細胞TNFα、NFκB、IL6、IL8、激活蛋白1（activator protein1， AP1）等炎癥因子的釋放，誘發炎癥反應。Phipps等[16]研究發現，慢性顆粒物暴露可促進小鼠肺IL1β、IL6、IL8、TNFα的表達，抑制IL10的表達。IL10作為一種多功能負性調節因子，可顯著抑制IL6、IL8、TNFα等炎性介質的活性，其表達下降提示炎癥反應加劇。

可知，NFκB 和TNFα作為顆粒物誘導炎癥損傷反應的初始信號因子，是炎性細胞因子網絡調節的核心機制。

1.3細胞Ca2+失穩態

Ca2+是介導細胞生理過程與病理作用的重要信號使者。在正常的生理情況下，細胞Ca2+保持基礎水平，表現為胞外Ca2+內流，胞內鈣庫Ca2+釋放及其正常攝取的動態平衡過程，但顆粒物可刺激細胞Ca2+升高，造成Ca2+失穩態，使線粒體結構與功能受損，自由基增多，致使DNA氧化損傷或細胞凋亡[12]。有研究表明，交通相關細顆粒物可引起T淋巴細胞Ca2+大量釋放，使鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CaN）活性增強，活化T細胞核因子（nuclear factors of activated T cells，NFAT）mRNA和蛋白表達增加，TNFα水平升高，導致細胞損傷和凋亡[17]。這說明，Ca2+的異常釋放是顆粒物誘導細胞毒性的重要病理機制。

2運動復合顆粒物影響神經系統病變的分子機制

顆粒物可進入中樞神經系統，并對其功能造成損害。顆粒物主要通過2種途徑進入中樞神經系統：顆粒物首先進入肺，與肺上皮和肺巨噬細胞相互作用，釋放大量細胞因子和ROS，這些因子伴隨顆粒物本身及其攜帶的毒性物質，穿過血腦屏障，進入腦，引起脂質過氧化反應，造成腦氧化損傷，影響神經系統功能；顆粒物及其表面活性物質也可直接作用于肺神經末梢，誘發神經炎癥反應[2，4]。目前，有關顆粒物復合運動影響神經系統健康的研究主要集中在神經退行性疾病和認知功能等方面。

2.1神經退行性疾病

顆粒物可誘導腦氧化應激和炎癥反應，并促進AD、PD等神經退行性疾病的發生、發展。通過對長年居住在墨西哥市交通相關高污染區并發生意外死亡的健康青少年進行尸檢研究，發現其額葉皮層、海馬、嗅球神經元超細顆粒物沉積，氧化應激水平升高，COX2、IL1β和CD14等因子表達增加，a突觸核蛋白（asynuclein）、tan蛋白和β淀粉樣蛋白42（βamyloid protein，Aβ42）異常聚集，提示顆粒物可促進神經退行性疾病的發生發展[1819]。Ranft等[20]研究表明，交通相關顆粒物慢性暴露可增強老年女性腦源性神經炎癥反應，并顯著促進AD的病理進程。Campbell等[21]研究發現，顆粒物慢性暴露可使小鼠腦IL1α、AP1、TNFα和NFκB等炎癥標志物水平顯著增高，并出現神經退行性病變。也有研究[22]表明，鼻腔煤煙灌注可使小鼠嗅球神經元IL1β mRNA表達和脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）水平同步升高，并有神經退行性癥狀。Kleinman等[23]研究發現，載脂蛋白E基因敲除（ApoE/）小鼠超細顆粒物慢性暴露后，腦NFκB、AP1、TNFα和IL1β等炎癥因子表達增加，黑質致密部多巴胺能神經元數目減少。Veronesi等[24]研究也表明，顆粒物慢性暴露可使ApoE/小鼠腦氧化應激水平上升，多巴胺能神經元變性、缺失，并出現靜止震顫、運動遲緩、平衡機能紊亂和肌肉僵直等癥狀，提示顆粒物可顯著促進PD的病理進程。上述研究充分表明，顆粒物可通過誘導氧化應激和炎癥反應，促進神經退行性疾病的發生發展。

雖然目前研究認為慢性顆粒物暴露可誘發或加重神經退行性疾病，但隨后進行的規律性運動卻可能適度改善相關疾病進程。Shahandeh等[25]研究認為，顆粒物慢性暴露可導致神經退行性病變，但隨后進行長期有氧運動卻可降低腦氧化應激水平，降低神經毒性，增強大腦可塑性，抑制神經退行性疾病的發生發展，而急性力竭運動的效果卻不甚明顯。Migliore等[26]研究認為，顆粒物和遺傳因素均是誘發AD、PD和ALS等神經退行性疾病的重要危險因子，而隨后進行中、高強度的體力活動卻可顯著改善顆粒物所致的神經退行性疾病；但有關顆粒物預暴露致神經退行性疾病后，再進行規律性運動改善該疾病進程的機制還知之甚少，需要進一步進行研究。另外，目前尚未發現顆粒物暴露下運動影響神經退行性疾病發生發展的相關研究或報道。

2.2認知功能損傷或衰退

顆粒物慢性暴露也可嚴重影響認知功能。有研究[27]發現，墨西哥城區顆粒物慢性暴露可引起兒童全身性炎癥反應，采用韋氏兒童智力量表測試，發現認知功能嚴重衰退。Weuve等[28]研究表明，老年女性在交通相關顆粒物慢性暴露后，嗅球功能紊亂，語言記憶、語言流暢性、工作記憶、注意力等認知功能均出現不同程度衰退；因此，有關流行病學的研究表明，顆粒物可導致認知功能嚴重損傷或衰退。

為了進一步闡明顆粒物誘導認知功能損傷的病理機制，有學者建立動物實驗模型，發現顆粒物慢性暴露可使小鼠海馬氧化應激和炎癥因子水平上升，CA1、CA3區椎體細胞頂樹突萎縮，軸突末梢結構改變，表現為頂樹突分枝數目減少、總長度縮短，學習記憶能力下降，產生焦慮和抑郁行為，提示認知功能嚴重衰退[29]。顆粒物慢性暴露可使小鼠側腦室擴張，表現為短期記憶、學習能力和沖動控制能力降低，這些病理改變與神經發育障礙、自閉癥和精神分裂癥的發生密切相關[30]。另外，顆粒物也可通過調節海馬N甲基D天冬氨酸受體 （NmethylDaspartic acid 1，NMDRA1）、NMDAR2A、NMDAR2B、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶IV（CaMKIV）、興奮性氨基酸轉運體4（excitatory amino acid transporter 4，EAAT4）、谷氨酸脫羧酶65（glutamate decarboxylase 65，GAD65）、神經元谷氨酸受體1（glutamate receptor，GluA1）等因子的表達，抑制神經可塑性，導致認知功能衰退[4]。以上動物實驗研究表明，顆粒物可通過多種病理機制引起認知功能損傷和衰退。

目前有關顆粒物復合運動影響認知功能的研究主要圍繞腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）而展開。BDNF是神經營養家族的重要成員之一，對中樞神經元具有重要調節作用，可促進多種神經元的生存、分化、再生和功能執行，并能提高學習記憶能力[31]。有氧運動、自主跑輪和強迫跑臺運動均可改善大鼠學習記憶能力，這與海馬蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）、環磷腺苷反應元件結合蛋白（cAMPresponse element binding protein，CREB）和BDNF蛋白表達呈正相關[4]，而阻斷海馬BDNF信號卻可抑制運動誘導的學習記憶能力提高。這表明，運動誘導的學習記憶改善與BDNF表達密切相關，但顆粒物暴露下運動卻可抑制BDNF的表達，從而可能影響學習記憶等認知功能。Bos等研究[31]發現，健康受試者在清新環境進行自行車運動（30 min），可出現血清BDNF濃度升高，但交通擁堵地段進行同種運動卻不能升高BDNF水平。動物實驗進一步發現，跑臺運動（20 m/min、90 min）可顯著增強大鼠海馬BDNF mRNA表達，并可維持到運動后恢復期24 h，而顆粒物暴露下進行同種運動未見BDNF的表達，卻可增強IL1α、eNOS3的表達，降低核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid2related factor 2，NFE2L2）的表達[32]。IL1α、NOS3表達升高提示神經炎癥反應加劇，而NFE2L2作為氧化應激的重要抑制因子，可啟動下游多種抗氧化基因的表達，增強抗氧化防御功能。其表達降低提示海馬線粒體功能受損，氧化應激水平升高。

為了進一步揭示顆粒物暴露下運動BDNF表達降低與認知功能損傷的相關性，Bos等[33]讓健康受試者在城市交通高污染區和鄉村環境分別進行持續12周的耐力性有氧運動，之后進行執行功能檢測（斯特魯色詞測驗），發現在鄉村環境運動可顯著提高受試者執行功能，但在城區環境運動卻出現執行功能的顯著降低。Bos等[33]認為，這與系統性氧化應激和炎癥標志物水平升高、白細胞和中性粒細胞數目增加及BDNF表達受到抑制有關。

可知，顆粒物暴露下進行不同形式運動誘導的氧化應激和炎癥反應是抑制BDNF表達、導致認知功能損傷或衰退的重要病理機制，如圖1所示。

3結束語

綜上所述，顆粒物暴露下進行不同形式運動均可對神經系統造成嚴重損害，導致認知功能損傷或衰退，甚至誘發或加重AD、PD等神經退行性疾病，這與顆粒物誘導的氧化應激和炎癥反應有關；但慢性顆粒物暴露致神經退行性疾病之后進行規律性運動卻可適度改善疾病進程，抑制健康過度流失。目前，研究尚存在一些問題：1）許多人體實驗均建立顆粒物暴露下進行一次急性運動的研究模型，較少建立長期運動的人體實驗模型，這可能基于人體實驗倫理道德的考慮，今后可通過建立動物實驗的長期運動模型來彌補這種缺憾；2）由于顆粒物暴露致神經退行性疾病后進行規律性運動可適度改善疾病進程，因此，今后探討運動抵抗顆粒物污染對健康影響的相關機制可能顯得尤為重要。3）人體實驗和動物實驗的充分結合或許更能有效揭示運動復合顆粒物影響神經系統健康的內在機制。因此，未來在充分考慮顆粒物主要來源、理化性質、戶外氣候條件、暴露濃度，以及不同運動方式、運動強度、持續時間、個體差異、健康狀況（如心肺疾病等）等諸多因素的基礎上，逐步建立人體實驗和動物實驗有機結合并相互印證的整合性研究模式。這將會進一步揭示運動復合顆粒物影響健康的內在機制，并為公眾科學合理地規劃戶外運動和出行提供更多理論依據。

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