氨磺必利對老年抑郁癥患者事件相關(guān)電位P300的影響

周振和　錢永潮　楊雀屏　姚建軍　(南京醫(yī)科大學附屬無錫精神衛(wèi)生中心精神科，江蘇　無錫　214151)

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氨磺必利對老年抑郁癥患者事件相關(guān)電位P300的影響

周振和錢永潮楊雀屏姚建軍(南京醫(yī)科大學附屬無錫精神衛(wèi)生中心精神科，江蘇無錫214151)

〔摘要〕目的探討氨磺必利對老年抑郁癥患者事件相關(guān)電位P300的影響。方法采用隨機開放對照研究，將60例老年抑郁癥患者分為單純應(yīng)用西肽普蘭治療組(研究組1，n=30)及氨磺必利聯(lián)合西肽普蘭治療組(研究組2，n=30)，選擇30例健康者作為對照組。研究組1、2治療8 w前后予《漢密爾頓抑郁量表》( HAMD)評分，各組分別檢測P300，并比較P300潛伏期及波幅的差異。采用Asberg抗抑郁劑副反應(yīng)量表( SERS)評定兩組藥物副反應(yīng)。結(jié)果治療前，研究組1、研究組2 P300潛伏期均比對照組延長，波幅均比對照組降低( P＜0．05，P＜0．01) ;治療后，實驗組2 P300潛伏期比治療前縮短，波幅均比治療前升高( P＜0．05，P＜0．01) ;顯效率及總有效率明顯高于實驗組1( P＜0．01)，但兩組SERS評分無統(tǒng)計學差異( P＞0．05)。結(jié)論氨磺必利具有改善老年抑郁癥患者認知功能的作用。

〔關(guān)鍵詞〕阿米舒必利;老年期抑郁癥;認知功能;事件相關(guān)電位P300

研究顯示，老年抑郁癥患者存在包括學習、記憶、注意、邏輯推理等高級認知功能的缺陷，該缺陷是導致難治性的重要因素之一〔1～3〕。研究證實〔4〕，小劑量非典型抗精神病藥聯(lián)合抗抑郁劑對難治性抑郁的療效較好。氨磺必利臨床作用有明顯兩極性，小劑量有振奮、激活作用，用于精神分裂癥陰性癥狀，大劑量有鎮(zhèn)靜作用，可治療急性精神障礙患者，對抑郁癥也有效。國內(nèi)尚未見到氨磺必利對老年期抑郁癥認知功能影響的報道。事件相關(guān)電位P300是反映受試者早期認知功能損害最有價值的電生理指標，應(yīng)用P300評價認知功能的改變具有一定的客觀性〔5〕。本研究對阿米舒必利聯(lián)合西肽普蘭和單一使用西肽普蘭治療老年期抑郁癥的療效及副反應(yīng)做隨機開放對照研究，并應(yīng)用P300評價氨磺必利對老年期抑郁癥患者認知功能的影響。

1對象和方法

1. 1研究對象選自2012年1月至2013年10月南京醫(yī)科大學附屬無錫精神衛(wèi)生中心門診及住院患者60例，納入標準:①符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版( CCMD－3)中抑郁癥的診斷標準;②漢密爾頓抑郁量表( HAMD，17項版本)評分≥18分;③無嚴重軀體疾病、無酒精及藥物依賴，實驗室檢查無重大異常;④年齡≥60歲;⑤6個月內(nèi)無使用電休克治療史;⑥2 w內(nèi)無使用過影響認知功能的藥物史;⑦被試者及家屬知情同意并合作者。按就診順序隨機分為研究組1(就診序號為單數(shù)，單純使用西肽普蘭組) 30例以及研究組2(就診序號為雙數(shù)，氨磺必利聯(lián)合西肽普蘭組) 30例。從患者家屬以及無錫市精神衛(wèi)生中心工作人員中選擇30例健康者作為對照組。研究組1男15例，女15例;年齡60～71〔平均( 65±4)〕歲;病程3～60〔平均( 21±17)〕個月。研究組2男16例，女14例;年齡60～72〔平均( 64±4)〕歲;病程3～60〔平均( 20±16)〕個月。對照組男14例，女16例;年齡60～71〔平均( 64±5)〕歲;病程3～60〔平均( 23±17)〕個月。研究組1、研究組2與對照組年齡、性別構(gòu)成比比較無顯著性差異( P＞0．05)。

1. 2方法

1. 2. 1 P300測試應(yīng)用加拿大Stellate公司生產(chǎn)Stellate－64導無紙數(shù)字化腦電圖/誘發(fā)電位儀完成測試。應(yīng)用丹麥ECI公司盤狀電極，電極位置參照國際腦電圖學會10/20標準，根據(jù)既往研究結(jié)果〔6～8〕，Oddball模式誘發(fā)的P300波幅在Fz點最大，記錄電極置于頭皮FZ點。眼動( EOG)記錄電極分別位于左眼上緣、右眼右緣2 cm處，分別記錄垂直眼動和水平眼動偽跡。參考電極置于雙耳A1、A2點，前額FPz點接地。電極間阻抗小于5 K，靈敏度為5 μV，帶通低頻濾波0．1 Hz，高頻濾波50 Hz，疊加50次。采用兩套觸發(fā)和刺激系統(tǒng)、兩個完全獨立的時間窗口來進行P300檢測。刺激頻率為1次/s，刺激持續(xù)時間20 ms，非靶刺激( Notarget，NT)強度為85 dB，頻率為1 000 Hz，占80%。靶刺激( Target，T)頻率為2 000 Hz，強度為95 dB，隨機出現(xiàn)，串插在非靶刺激中，占20%。兩者次序關(guān)系的范例如下: NT NT NT T NT NT NT NT T T NT NT NT NT NT T NT NT NT。檢測在安靜、舒適、溫度23℃～25℃環(huán)境中進行，被檢者接受雙耳的短音刺激，檢測過程中要求被檢測者保持安靜，盡量避免眨眼，首先常規(guī)描記EEG 3～5 min，然后播放指導語，進行預(yù)實驗，待被試者完全掌握檢測要領(lǐng)后，開始進行正式測試。受試者對靶刺激作按鍵反應(yīng)。通過HARMONIE軟件記錄腦電信號。應(yīng)用分析軟件BESA5．1離線分析。分析時間為1 000 ms，對眼動或其他原因引起偽跡波形被刪除。分析指標為P300波的峰潛伏期、波幅。研究組1、研究組2在治療8 w前后予P300檢測，對照組做1次P300檢測。

1. 2. 2臨床治療試驗組1單純使用西肽普蘭治療，首次20 mg/d，1 w內(nèi)逐漸加量至30～40 mg/d，平均劑量( 25± 18) mg/d。研究組2予氨磺必利聯(lián)合西肽普蘭治療。氨磺必利50 mg/d，西肽普蘭首次20 mg/d，1 w內(nèi)逐漸加量至30～40 mg/d，平均劑量( 25±13) mg/d。

1. 2. 3療效及藥物副反應(yīng)的觀察評定由兩名主治醫(yī)師在患者治療前及治療8 w后末對試驗組1、實驗組2進行HAMD分值評定，并根據(jù)第8周末HAMD減分率來比較兩組臨床療效。同時進行Asberg抗抑郁劑副反應(yīng)量表( SERS)的評定，來評價藥物的副反應(yīng)。療效評價標準: HAMD減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效。顯效率=(痊愈+顯著進步) /總例數(shù)，總有效率=(痊愈+顯著進步+進步數(shù)) /總例數(shù)。

1. 2. 4實驗室檢查治療前及治療后第8周末行血常規(guī)、胸片、肝功能、腎功能、心電圖等檢查。

1. 3統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS10．0軟件行方差分析及t檢驗。

2結(jié)果

2. 1各組P300潛伏期、波幅比較治療前研究組1、2與對照組潛伏期、波幅比較差異顯著( F= 23、108，均P＜0．01)。研究組1、2潛伏期均比對照組延長，波幅均比對照組降低( P＜0．05，P＜0．01)。研究組1與研究組2潛伏期、波幅比較，無差異(均P＞0．05)。治療后，研究組1、2潛伏期均比治療前縮短( t = －2．115、－2．469，均P＜0．01) ;研究組1、2波幅均比治療前升高( t=2．530、2．415，P＜0．05、0．01)治療8 w后，研究組2潛伏期比研究組1縮短( t=－2．0，P＜0．05) ;研究組2波幅均比研究組1升高( t=2．831，P＜0．01)。見表1

2. 2研究組治療前后HAMD分值及綜合療效比較研究組1、研究組2治療前HAMD評分差異無統(tǒng)計學意義( t = 0．336，P＞0．05) ;治療8 w后，研究組1、研究組2 HAMD評分明顯低于治療前( t=－2．970、－2．870，P＜0．01) ;治療8 w后，研究組1評分高于研究組2( t=－2．062，P＜0．05)。見表1。治療8 w后，研究組2痊愈17例，顯著進步7例，進步4例，無效2例，顯效率80%，總有效率93%。研究組1痊愈12例，顯著進步5例，進步6例，無效7例，顯效率57%，總有效率77%。研究組2顯效率及總有效率明顯高于研究組1(χ2=79．00，P＜0．01)。

2. 3研究組副反應(yīng)比較治療后第8周末，研究組1與研究組2 SERS量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義( P＞0．05)。見表1。治療前及治療后第8周末的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等檢查，其改變無臨床意義。

表1各組P300潛伏期、波幅、HAMD及SERS評分比較( n=30，±s)

表1各組P300潛伏期、波幅、HAMD及SERS評分比較( n=30，±s)

與對照組比較: 1) P＜0．05，2) P＜0．01;與治療前比較: 3) P＜0．05，4) P＜0．01;與研究組2比較: 5) P＜0．05，6) P＜0．01

組別　P300潛伏期( ms)波幅(μV) HAMD評分SERS評分治療前　研究組1　 335±211)　3．5±2．22)　43．9±5．5　　－研究組2　 336±202)　3．5±2．42)　44．2±4．5　　－治療后　研究組1 320±234) 5)　4．8±3．03) 6)18．5±3．54) 5)5．0±1．9研究組2　 308±184)　5．9±3．24)13．0±4．54)5．1±1．7對照組　305±19　 6．2±4．0　 10．2±2．5　　－

3討論

公認P300是測定包括選擇注意、記憶、判斷、思維、認知、感覺、推理等高級心理活動的客觀指標，是“窺視”心理活動的一個“窗口”，并認為P300是腦研究的一種新型手段，可能是一把打開人腦之謎的金鑰匙。研究表明〔9，10〕，P300與被試者認知活動有關(guān)，反映了不受反應(yīng)選擇和反應(yīng)執(zhí)行影響的認知加工過程，其中P300波幅與患者的大腦認知資源含量、注意分配能力有關(guān)，P300潛伏期反映了刺激評價所需的時間，與認知過程中的加工速度有關(guān)。P300是研究被試者認知活動和判斷被試者認知能力的可靠而客觀的電生理指標。

本研究提示該病患者存在大腦認知資源減少，注意分配能力降低，出現(xiàn)其注意、記憶、思維、邏輯推理等高級認知功能損害。臨床上表現(xiàn)為工作記憶功能、言語理解功能、學習功能、解決問題及推理功能損害。老年期抑郁癥患者予藥物治療后，HAMD評分明顯減低，具有確切的療效。P300各成分明顯恢復(fù)，尤其是反映大腦感知容量以及興奮性的指標－波幅的恢復(fù)，從神經(jīng)電生理角度證實藥物治療能夠改善患者認知功能。從而進一步提示P300對老年期抑郁癥治療效果具有客觀的評價作用。

氨磺必利是一種非典型抗精神病藥物，對人類多巴胺( DA)受體亞型D2/D3有高度的親和力，對D1、D4、D5亞型卻無任何識別能力，對其他神經(jīng)遞質(zhì)受體和藥物作用位點也缺乏明顯的親和力。動物試驗發(fā)現(xiàn)，低劑量阿米舒必利(≤10 mg/kg)選擇性影響突觸前DA受體，并控制DA的合成和釋放。高劑量( 40～80 mg/kg)占據(jù)突觸后D2受體并出現(xiàn)拮抗作用，同時降低紋狀體ACh水平，引起DA周轉(zhuǎn)加快及阻斷阿樸嗎啡( APO)誘導的咬齒行為〔11，12〕。西肽普蘭為選擇性5－羥色胺( 5－HT)再攝取抑制劑( SSRIs)，通過抑制5－HT再攝取，提高突觸間隙5－HT濃度，增強5－HT傳遞功能而產(chǎn)生抗抑郁作用，在治療老年期抑郁癥方面，優(yōu)于其他SSRI類藥物〔13，14〕。本研究結(jié)果與Zisook等〔15〕研究結(jié)果相一致，證實西肽普蘭是一種治療老年期抑郁癥的安全有效的藥物。本研究結(jié)果表明，低劑量氨磺必利合并西肽普蘭治療老年期抑郁癥療效明顯優(yōu)于單純使用西肽普蘭治療，并且具有安全性，與Agarwal等〔16〕報道結(jié)果一致。在認知功能方面，低劑量氨磺必利合并西肽普蘭治療組，明顯改善老年期抑郁癥患者的認知功能，效果優(yōu)于單純使用西酞普蘭。可能的作用機制為低劑量氨磺必利阻斷多巴胺D2受體的同時，由于存在對CYP450酶的影響，與西肽普蘭在藥代動力學上產(chǎn)生交互作用，達到療效上的協(xié)同作用。

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〔2014－12－09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

基金項目:江蘇省自然基金面上項目課題( BK2012545)

〔中圖分類號〕R749. 4

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0406-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 072

第一作者:周振和( 1970－)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事精神疾病基礎(chǔ)與臨床方面的神經(jīng)電生理研究。