腎氣丸治療糖尿病及其并發(fā)癥療效的Meta分析

吳治諺　張世鷹　蔡虎志　王笑瑩　舒　華　陳青揚(yáng)　危致芊　季　也　陳新宇

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南　長沙　410208)

?

腎氣丸治療糖尿病及其并發(fā)癥療效的Meta分析

吳治諺張世鷹蔡虎志1王笑瑩舒華陳青揚(yáng)危致芊季也陳新宇1

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208)

〔摘要〕目的探討腎氣丸治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床療效。方法登錄中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，對有關(guān)腎氣丸治療糖尿病及其并發(fā)癥的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，將得到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、排除后，使用review manager5.3版軟件對篩選后得到的同質(zhì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析。結(jié)果本次研究檢索得文獻(xiàn)共312篇，經(jīng)過排除后，有12篇最終納入研究。這12篇文獻(xiàn)Jadad評分均為2分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。meta分析結(jié)果顯示，腎氣丸治療糖尿病結(jié)果為顯效的合并OR為2.50，95%置信區(qū)間(CI)1.94～3.23，合并影響Z=7.01(P<0.01)；結(jié)果為有效的合并OR為4.75，95%置信區(qū)間(CI)3.43～6.56，合并影響Z=9.44(P<0.01)。結(jié)論以腎氣丸為主方治療糖尿病及其并發(fā)癥時(shí)，較常規(guī)西藥更有效。

〔關(guān)鍵詞〕腎氣丸；糖尿?。籱eta分析

據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，糖尿病(DM)患者在全球呈快速上升趨勢〔1〕。DM還極易引起各種并發(fā)癥，如引起自主神經(jīng)紊亂而出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱；胰島素的減少使脂肪大量分解，導(dǎo)致血脂升高；引起下肢神經(jīng)病變、足部微循環(huán)障礙而出現(xiàn)DM足；血糖升高使腎小球處于高濾過狀態(tài)，最終導(dǎo)致腎功能衰退、尿毒癥。腎氣丸(SQP)是中醫(yī)治療糖尿病陰陽兩虛證型的首選方劑，關(guān)于其療效的研究報(bào)告也是層出不窮，但卻缺乏系統(tǒng)的評價(jià)。本文對腎氣丸治療DM及其并發(fā)癥的療效進(jìn)行meta分析，嚴(yán)格評價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，并對其療效作出系統(tǒng)的評價(jià)。

1資料與方法

1.1研究資料

1.1.1文獻(xiàn)類型公開發(fā)表的腎氣丸治療DM及其并發(fā)癥的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。

1.1.2研究對象2000～2015年國內(nèi)期刊發(fā)表的有關(guān)腎氣丸治療DM及其并發(fā)癥的臨床研究文獻(xiàn)。

1.1.3干預(yù)措施對照組使用常規(guī)西藥進(jìn)行治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上使用腎氣丸加減必要時(shí)可共同使用藥物以外的治療手段。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)(1)DM：根據(jù)文獻(xiàn)〔2〕，顯效：空腹血糖7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤8.2 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.0%；有效：餐前血糖≤8.3 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L，HbA1c≤7.5%；無效：血糖下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。(2)DM神經(jīng)源性膀胱：根據(jù)文獻(xiàn)〔3〕。顯效：治療后恢復(fù)自主排尿，自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，殘余尿量較治療前減少量>2/3；有效：自覺癥狀較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，但仍時(shí)有尿淋瀝，殘余尿量較治療前減少量>1/3；無效：癥狀較治療前無好轉(zhuǎn)，殘余尿量較治療前無減少或病情加重者。(3)DM腎病：根據(jù)文獻(xiàn)〔4〕，顯效：治療后癥狀消失，尿蛋白定量<30 mg/24 h，血肌酐(Scr)<103 μmol/L，Ccr≥108 ml·min-1·173 m-2)，空腹血糖<6.0 mmol/L，餐后2 h血糖<6.9 mmol/L；有效：治療后癥狀明顯改善，尿蛋白定量<150 mg/24 h，Scr<106 μmol/L，Ccr≥102 ml·min-1·173 m-2)，空腹血糖<6.8 mmol/L，餐后2 h血糖<7.1 mmol/L；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索登錄中國知網(wǎng)(CNKI)，點(diǎn)擊首頁的高級檢索，在“輸入內(nèi)容檢索條件”框內(nèi)，選擇“主題”，輸入“腎氣丸”，“并含”后輸入“糖尿病”；然后點(diǎn)擊“+”，選擇“并且”、“主題”，在框內(nèi)輸入“臨床”，發(fā)表時(shí)間選擇2000年4月～2015年4月，然后點(diǎn)擊檢索，共得文獻(xiàn)125篇。登錄維普網(wǎng)(VIP)與萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，點(diǎn)擊高級檢索，而后選擇“題目與關(guān)鍵字”，并添加3次，分別輸入“腎氣丸”、“糖尿病”、“臨床”，時(shí)間選擇2000～2015，進(jìn)行檢索，其中萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺得文獻(xiàn)132篇，維普網(wǎng)得文獻(xiàn)33篇。登錄中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，在首頁里點(diǎn)擊高級檢索，在構(gòu)建表達(dá)式內(nèi)選擇標(biāo)題，分別輸入“腎氣丸”、“糖尿病”、“臨床”，并發(fā)送到檢索框，年代選擇2000～2015，文庫選擇全部庫，進(jìn)行檢索，共得文獻(xiàn)22篇。

1.2.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)實(shí)驗(yàn)分為兩組，即治療組與對照組，且必須嚴(yán)格進(jìn)行隨機(jī)分組，以免發(fā)生選擇性偏倚；(2)兩組人員的性別、年齡比例相似；(3)DM的診斷使用2010年美國糖尿病協(xié)會科學(xué)年會(ADA)DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)治療結(jié)果的評價(jià)以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)，并分為3個(gè)級別，即顯效、有效、無效；(5)對照組使用的藥物是常規(guī)西藥，治療組使用的藥物以腎氣丸為主方；(6)明確治療所用時(shí)長。

1.2.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象為動(dòng)物，而非人；(2)只是單純對腎氣丸療效的描述，并沒有選擇常規(guī)藥物進(jìn)行對照試驗(yàn)；(3)對照組使用的藥物并不是常規(guī)藥物；(4)診斷或療效標(biāo)準(zhǔn)描述模糊，甚至自訂標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)參考Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行評分〔5〕。根據(jù)恰當(dāng)(2分)、不清楚(1分)、不恰當(dāng)(0分)為標(biāo)準(zhǔn)對隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法進(jìn)行評分；撤出與退出根據(jù)是否描述數(shù)目和理由分為1分和0分，總分7分。

1.2.5資料提取將從各期刊網(wǎng)站上下載下來的文獻(xiàn)整理好后交給兩位研究者這兩位研究者分別閱讀文獻(xiàn)，并根據(jù)以上的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，記錄下入選文獻(xiàn)及排除文獻(xiàn)。篩選完畢以后，兩位研究者將結(jié)果進(jìn)行對照，若有不同，則讓兩位研究者進(jìn)行討論，選擇合適結(jié)果。若在文獻(xiàn)閱讀中出現(xiàn)不明之處，則聯(lián)系原作者以了解情況。篩選完后，根據(jù)1.2.4的質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)，只將分?jǐn)?shù)≥1的文章納入。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用review manager軟件5.3版進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果根據(jù)檢索條件，共檢索出312篇文獻(xiàn)，合并相同的文獻(xiàn)后共有153篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，有42篇文獻(xiàn)入選。再根據(jù)排除條件進(jìn)行排除，因條件(1)被排除的有5篇；因條件(2)被排除的有6篇；因條件(3)被排除的有9篇；因條件(4)被排除的有4篇；因Jadad評分<1分而被排除的有6篇，最終留下12篇，見表1。12篇文獻(xiàn)的Jadad評分均為2分，其中隨機(jī)序列的產(chǎn)生1分，隨機(jī)化隱藏1分。

表1　納入文獻(xiàn)列表

2.2納入文獻(xiàn)特性納入文獻(xiàn)中，總共有1 227例，其中治療組628例，對照組599例。治療組顯效人數(shù)共有289例，總有效人數(shù)有569例；對照組顯效人數(shù)170例，總有效人數(shù)有410例。文獻(xiàn)中僅有1篇文獻(xiàn)提到過治療后進(jìn)行了隨訪。

2.3Meta分析

2.3.1顯效比較的meta分析因?yàn)楦鲗?shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)均屬于離散型變量，故Data Type選擇Dichotomous。因?yàn)橐灾贫ǖ呐懦龡l件選出的各文獻(xiàn)的結(jié)果之間并不存在異質(zhì)性，故Analysis Model選擇Fixed Effect。數(shù)據(jù)間相對危險(xiǎn)度(OR)為2.50，95%置信區(qū)間(CI)為1.94～3.23，合并影響Z=7.01(P<0.01)。說明以腎氣丸為主方的治療組較對照組更容易得到顯效的結(jié)果。見圖1。

再繪制漏斗圖以評價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚，見圖2，說明文章存在較明顯的發(fā)表性偏倚。

圖1　腎氣丸與常規(guī)西藥顯效meta分析的OR值

圖2　腎氣丸與常規(guī)西藥顯效meta分析的漏斗圖

2.3.2總有效比較的meta分析分析方法同2.3.1，得到結(jié)果見圖3，其合并OR為4.75，95%CI3.43～6.56，合并影響Z=9.44(P<0.01)說明以腎氣丸為主方的治療組較對照組更容易得到有效的結(jié)果。見圖3。同樣，漏斗圖顯示文章存在較明顯的發(fā)表性偏倚。見圖4。

圖4　腎氣丸與常規(guī)西藥總有效meta分析的漏斗圖

3討論

在對腎氣丸治療DM文獻(xiàn)的閱讀過程之中許多文獻(xiàn)的研究方法設(shè)計(jì)都存在不合理之處。首先，是對病人的隨機(jī)分組方法的介紹十分模糊，有些文獻(xiàn)甚至沒有提及是如何設(shè)計(jì)分組的。第二，分組以后，對各組的特點(diǎn)介紹也十分少，許多文章甚至連各組的平均年齡和男女比例都沒有提及，這不得不讓人對其兩組成員間的同質(zhì)性產(chǎn)生懷疑。第三，有些文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)都很不規(guī)范，甚至是自擬標(biāo)準(zhǔn)。第四，相關(guān)文獻(xiàn)中，沒有任何一個(gè)實(shí)驗(yàn)采用了盲法，這使得病人的主觀意識可以影響及療效，發(fā)生意向性偏倚。第五，某些實(shí)驗(yàn)對統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的選擇也存在問題。第六，即使被選上的文章，其Jadad評分都普遍偏低，說明目前國內(nèi)有關(guān)腎氣丸治療DM臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)還是太過簡單，還需更加的嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)。第七，所有文獻(xiàn)中，僅有一篇提及有治療后的隨訪，DM本就屬于較易復(fù)發(fā)的疾病，不進(jìn)行隨訪，其研究結(jié)果可信度降低。第八，從漏斗圖的分析可以看出，本次實(shí)驗(yàn)存在發(fā)表性偏倚。這是因?yàn)槲墨I(xiàn)中并不存在陰性報(bào)道所導(dǎo)致的。陽性文獻(xiàn)易發(fā)表，易得到支持，是引起陰性文獻(xiàn)缺失的原因。主要癥狀為多飲、多食、多尿、消瘦，在中醫(yī)屬于“消渴病”的范疇。中醫(yī)將消渴病分為上消、中消、下消。上消病位在肺，多因肺熱津傷所致；中消病位在脾胃，多因胃火熾熱及氣陰兩傷而致；下消病位在腎，多因腎陰不足，甚或陰陽兩虛而致。腎氣丸，則是治療下消陰陽兩虛證型的常用方劑。消渴初期，多為上消，根據(jù)五行，肺屬金，脾胃屬土，土為金之母，子病及母，致肺熱實(shí)火移胃，而胃喜潤勿燥，胃火灼津，則致胃陰受損，發(fā)為中消。胃與脾相表里，陰陽燥濕相濟(jì)，再者津能生氣，長期胃津的耗傷，使得脾氣受損，則發(fā)為胃陰脾氣兩虛。脾主運(yùn)化，化生氣血，為后天之本；腎藏先天之精，為先天之本，先后天互資互助，維持生命活動(dòng)。脾氣的耗傷，后天無以養(yǎng)先天，則致腎陰虧虛。陰陽相生，腎陰的虧虛可引起腎陽的虧虛，最終形成陰陽兩虛。故中后期DM多為陰陽兩虛的證型。從氣血津液理論來看，血與津液的布散，都需要陽氣的推動(dòng)，正如內(nèi)經(jīng)所言：陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰。DM是由體內(nèi)代謝障礙而引起，故除了補(bǔ)陰液之不足，亦應(yīng)注意溫陽而使氣行。腎氣丸中熟地、山藥、山茱萸養(yǎng)腎陰，少佐附子、桂枝通腎陽，是為陰中求陽之法，正合DM因陰虛致陰陽兩虛的病機(jī)；澤瀉、茯苓、丹皮“三瀉”，使補(bǔ)而不滯，故其療效得到廣大醫(yī)家的認(rèn)可。從本次研究的結(jié)果亦可看出，腎氣丸治療DM及其并發(fā)癥比單純西藥更加有效，值得推廣。

4參考文獻(xiàn)

1程曉光.我國糖尿病健康教育現(xiàn)狀〔J〕.實(shí)用醫(yī)技雜志，2014；12(24)：1303-5.

2陳莉娜.金匱腎氣丸治療2型糖尿病60例臨床療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012；9(3)：102-3.

3袁芳錄.濟(jì)生腎氣丸加減治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱20例〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012；18(24)：363-4.

4中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會.糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志，2007；41：7-8.

5Jadad AR，Moore RA，Carroll D，etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary〔J〕.Control Clin Trials，1996；17：1-12.

6吳松濤.加味腎氣丸配合西藥治療糖尿病58例——附優(yōu)降糖治療52例對照〔J〕.浙江中醫(yī)雜志，2000；35：194.

7吳鈞俊.濟(jì)生腎氣丸加味治療臨床期糖尿病腎病40例療效觀察〔J〕.中藥新藥與臨床藥理，2003；14(3)：205-7.

8鄧澤孝，彭如一，陳惠英，等.聚維酮碘軟膏和金匱腎氣丸治療糖尿病足17例療效觀察〔J〕.現(xiàn)代醫(yī)院，2005；5(4)：66-8.

9劉國勝，張建水.濟(jì)生腎氣丸加味治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱32例〔J〕.山東中醫(yī)雜志，2006；25(8)：527-8.

10路亞娥.金匱腎氣丸加味配合西藥治療糖尿病腎病60例〔J〕.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009；32(5)：29-31.

11金鑫.金匱腎氣丸治療糖尿病50例療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011；49(12)：60，66.

12楊曉明.金匱腎氣丸治療2型糖尿病120例〔J〕.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011；17(17)：261-3.

13張信義.金匱腎氣丸治療2型糖尿病臨床觀察〔J〕.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2011；26(159)：982-3.

14佘衛(wèi)吉，呂雄.金匱腎氣丸合四君子湯治療早期糖尿病性腎病蛋白尿52例〔J〕.中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012；14(16)：237.

15張健.濟(jì)生腎氣丸加減治療糖尿病腎病23例臨床觀察〔J〕.河北中醫(yī)，2012；34(5)：695-6.

〔2015-07-19修回〕

(編輯袁左鳴)

The meta analysis of the curative effect of ShenQi pill treatment on diabetes and its complications

WU Zhi-Yan,ZHANG Shi-Ying,CAI Hu-Zhi,etal.

Hunan University of Traditional Chinese Medicine,Changsha 410208,Hunan,China

【Abstract】ObjectiveTo systematically assess the clinical research of ShenQi pill(SQP)treatment on diabetes and its complications.MethodsLogging in National Knowledge Infrastructure(CNKI),VIP,Wanfang Data Knowledge Service Platform and China Biology Medicine disc(CBM)and searching the literatures that are relative to SQP treatment on diabetes and its complications and screening and eliminating,the literatures were received.Review manager5.2 software version was used for the homogeneous research references to process Meta analysis.ResultsMeta analysis showed that the combined OR of significant result of SQP treatment on diabetes is 2.50,95%CI(1.94～3.23),with the combined effect Z=7.01(P<0.000 01).The effective combined OR is 4.75,95%CI(3.43～6.56),with the combined effect Z=9.44(P<0.000 01).ConclusionsRather than the routine western medicine therapy,using the SQP as the main prescription is easier to get more significant and effective results.

【Key words】Shen Qi pill;Diabetes;Meta analysis

〔中圖分類號〕R255.5；R589.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1310-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.014

通訊作者：陳新宇(1961-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81173213/H2708);湖南省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011FJ3042);湖南省中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)項(xiàng)目(201106)；湖南省研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(CX2011B341；CX2015B314)

·心、腦血管及代謝性疾病·

1湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

第一作者：吳治諺(1990-)，男，在讀博士，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。