急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)應用替羅非班對急性心肌梗死患者血清補體4a及心肌灌注水平的影響

徐會圃　李　毅　劉長梅　米少華

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東　濱州　256603)

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急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)應用替羅非班對急性心肌梗死患者血清補體4a及心肌灌注水平的影響

徐會圃李毅劉長梅1米少華2

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東濱州256603)

〔摘要〕目的探討血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班在急性心肌梗死(AMI)患者行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)治療后對血清補體4a及心肌灌注水平的影響。方法將114例接受急診PCI治療的急性ST段抬高型AMI患者納入研究，隨機分為替羅非班組和對照組。替羅非班組(58例，冠狀動脈內(nèi)注射10 μg/kg替羅非班，隨后以0.075 μg·kg(-1)·min(-1)靜滴24～48 h)，對照組(56例，不應用替羅非班)。檢測兩組患者在冠脈造影前30 min、PCI術(shù)后即刻及術(shù)后12 h的補體4a水平；比較PCI術(shù)后90 min心電圖ST段回落百分比(sumSTR)；觀察兩組患者冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班后首次及PCI術(shù)結(jié)束前末次冠狀動脈造影圖像，評估TIMI血流分級。 結(jié)果兩組患者術(shù)前30 min C4a水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。替羅非班組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平均低于術(shù)前30 min，且均低于對照組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平(P均<0.05)。替羅非班組ST段回落程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。注射替羅非班后首次及PCI結(jié)束前末次冠狀動脈造影顯示：替羅非班組TIMI 3級血流比例明顯高于對照組，分別為(62.1% vs 39.3%，P<0.05)和(77.6% vs 48.2%，P<0.05)。結(jié)論STEMI直接PCI時，冠脈內(nèi)注射替羅非班可降低血清補體4a水平，并有效的改善冠脈血流及心肌組織灌注。

〔關(guān)鍵詞〕補體C4a；急性心肌梗死；替羅非班；經(jīng)皮、腔冠狀動脈；血管成形術(shù)

急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)是目前重建冠脈灌注最有效的方法。已有實驗證明，替羅非班作為血小板糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，通過阻斷血小板聚集最后通路，可以明顯降低急診PCI患者主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生率，改善術(shù)后心功能及長期預后〔1〕。 目前對于替羅非班改善心功能和心肌灌注的研究主要集中在抗血小板和抑制血栓方面。隨著對替羅非班的研究進一步證實，除抗血小板等作用外，替羅非班尚有抑制免疫炎癥反應的作用〔2,3〕。替羅非班的常規(guī)用法為靜脈注射，本研究采用冠狀動脈內(nèi)直接注射替羅非班，以觀察急診PCI的急性心肌梗死(AMI)患者血清補體C4a水平的變化及對心肌灌注的影響。

1對象與方法

1.1研究對象2010年12月至2012年6月，于濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科行急診PCI的114例急性ST段抬高型心肌梗死患者納入研究，隨機分為替羅非班組和對照組。替羅非班組58例，男33例，女25例，年齡37～75(59.3±10.7)歲；對照組56例，男31例，女25例，年齡39～75(62.1±11.8)歲。納入標準：AMI發(fā)病時間﹤12 h；或AMI發(fā)病時間12～24 h，但伴有以下至少1種情況：仍有持續(xù)心肌缺血的客觀證據(jù)(典型的缺血性胸痛持續(xù)不緩解、心電圖表現(xiàn)為心肌缺血的動態(tài)演變)，心功能(Killip分級)Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：懷孕及妊娠婦女；有消化道潰瘍病史者；有腦出血病史或其他出血性疾病病史者；血小板<100×109/L或>450×109/L；血紅蛋白<100 g/L；凝血功能異常；嚴重高血壓病史(收縮壓≥200 mmHg或舒張壓≥120 mmHg)；嚴重的肝腎功能異常；懷疑主動脈夾層或主動脈瘤；急性感染者。兩組患者的平均年齡、性別、高危因素、靶血管分布及病變血管支數(shù)均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較〔n(%)〕

A：左前降支，B：左回旋支，C：右冠狀動脈

1.2研究方法兩組患者術(shù)前均給予負荷劑量氯吡格雷600 mg(杭州賽諾菲制藥有限公司)和拜阿司匹林300 mg(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)。且術(shù)中自動脈鞘管內(nèi)注射普通肝素5 000 U。PCI應用德國西門子公司生產(chǎn)的通用型血管造影系統(tǒng)AXIOM Artis FA完成。替羅非班組：于球囊擴張罪犯血管后、支架植入前冠脈內(nèi)注入替羅非班10 μg/kg，在3 min內(nèi)推注完畢。對照組：球囊擴張術(shù)立即植入支架。兩組在用藥過程中出現(xiàn)嚴重出血并發(fā)癥時均停止使用。術(shù)中只干預梗死相關(guān)血管。兩組患者術(shù)后均給予低分子肝素5 000 U皮下注射，q12 h，連續(xù)應用5～7 d。術(shù)后均長期口服拜阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。如無禁忌，術(shù)后長期服用β-受體阻滯劑、他汀類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

1.3觀察指標

1.3.1補體C4a兩組患者均于CAG術(shù)前30 min、PCI術(shù)后即刻及PCI術(shù)后12 h抽取肘靜脈血5 ml，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上清液，測定補體C4a濃度。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進行測定。

1.3.2ST段回落百分比(sumSTR)術(shù)前與術(shù)后90 min相關(guān)導聯(lián)ST段抬高總和的差值，除以術(shù)前ST段抬高總和，即為sumSTR。sumSTR>70%為ST段完全回落，sumSTR 30%～70%為部分回落，sumSTR<30%為無ST段回落。

1.3.3TIMI血流按經(jīng)典標準：0級 無灌流，無造影劑充盈；Ⅰ級，微灌流，造影劑通過閉塞部位，但閉塞段遠端血管無前向血流通過；Ⅱ級，部分灌流，造影劑可通過閉塞段并到達遠端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢；Ⅲ級 完全灌流，遠端血管前向血流充盈快而完全。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0軟件行χ2及t檢驗。

2結(jié)果

2.1C4a水平比較兩組患者術(shù)前30 min C4a水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。替羅非班組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平均低于術(shù)前30 min，且均低于對照組術(shù)后即刻及術(shù)后12 h C4a水平(P均<0.05)。替羅非班組術(shù)后即刻和術(shù)后12 h的C4a水平差異無統(tǒng)計學意義，對照組亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2sumSTR術(shù)后90 min替羅非班組ST段回落程度(96.6%)明顯優(yōu)于對照組(71.4%，P<0.05)。

2.3TIMI血流比較冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班后，兩組患者首次及PCI術(shù)結(jié)束前末次冠狀動脈造影顯示：替羅非班組的TIMI3 級血流獲得率均高于對照組(P<0.05)，見表3、表4。

表2　兩組患者不同時間C4a水平比較

與對照組比較：1)P<0.05；與術(shù)前比較：2)P<0.05

表3　兩組患者注射替羅非班后首次冠狀動脈

與對照組比較：1)P<0.05，下表同

表4　兩組患者注射替羅非班后末次冠狀動脈

3討論

隨著操作技術(shù)的日漸成熟及藥物洗脫支架時代的到來PCI已成為AMI的首選治療方法，但仍有25%以上患者不能完全恢復心肌灌注〔4〕。研究顯示，靜脈應用替羅非班對STEMI患者有獲益〔5〕。但其不同給藥途徑的療效的差異，至今尚未完全清楚〔5～8〕。有關(guān)急診PCI時冠脈內(nèi)應用替羅非班的確切療效尚有爭論。Yan等〔9〕報告，STEMI行急診PCI時，冠脈內(nèi)注射替羅非班，同時術(shù)后持續(xù)靜脈滴注12 h，可使TIMI 3級血流增加，左心室射血分數(shù)增高。Deibele等〔7〕研究表明，冠脈內(nèi)注射epitfibatide(integrilin)，通過增加局部的血藥濃度和替羅非班受體結(jié)合點，降低血小板穩(wěn)定性，以促進血栓溶解，改善微循環(huán)灌注。但Alexander〔10〕、Erdim等〔11〕證明，經(jīng)冠脈和靜脈兩種給藥途徑，急診PCI后其CK峰值及6個月后嚴重心血管事件發(fā)生率無明顯差異。本實驗試驗結(jié)果顯示，行急診PCI的STEMI患者，冠脈內(nèi)應用替羅非班后即刻及PCI術(shù)結(jié)束前末次冠狀動脈造影的TIMI 3級血流獲得率均明顯高于對照組。ST段回落百分比明顯優(yōu)于對照組。這些與Yan等〔9〕觀察結(jié)果一致，表明冠脈內(nèi)應用替羅非班，可增加冠狀動脈血流，明顯改善心肌循環(huán)，其療效確切。

近年來，GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的抗免疫炎癥作用逐漸得到重視。AMI時心肌組織的急性損傷、應激反應、多種促炎細胞因子白細胞介素(IL)-6、IL-10等的釋放、藥物洗脫支架等因素均可激活補體系統(tǒng)。補體C4a為補體的固體成分，正常情況下，血清中的C4a是無活性的酶前體，上述心肌缺血缺氧、促炎因子等因素激活補體系統(tǒng)后，C4裂解為小分子C4a和大分子C4b，C4a釋放入液相后參與機體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應。中性粒細胞是心肌缺血壞死后的炎癥反應中的主要的浸潤細胞，通過趨化、聚集以及以產(chǎn)生氧自由基和大量溶菌體酶以損傷周圍組織，加重缺血。郭素峽等〔12〕發(fā)現(xiàn)，C4a參與了PCI術(shù)后血小板的激活，促進無血流現(xiàn)象的發(fā)生。因此可考慮，阻斷補體的活性，在消除補體的直接損傷作用的同時，又能抑制中性粒細胞的損傷作用，即從發(fā)病學環(huán)節(jié)加以阻斷，以保護心肌，改善心肌灌注。本研究結(jié)果表明替羅非班能有效降低血清補體C4a水平，具有抗免疫炎癥的作用。由此推斷，替羅非班除通過阻斷血小板聚集的最后通路，達到抗血栓、改善血流灌注等作用外，尚能通過降低血清C4a水平，以減輕免疫炎癥反應、抑制血小板激活，從而達到改善心肌灌注的作用，為替羅非班的臨床應用提供了證據(jù)支持。

4參考文獻

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〔2014-12-07修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R544.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1335-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.024

基金項目：山東省高等學校科技計劃項目(No.J11LF98)

1濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2山東毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科

第一作者：徐會圃(1967-)，男，教授，博士，碩士生導師，主要從事心血管介入診療。