MAPK信號通路與腸道疾病靶向應用前景①

伍寧波　孫宏翔　楊曉東　王　穎　蘇　冰

(上海市免疫學研究所，免疫學與微生物學系，上海交通大學醫學院，上海200025)

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MAPK信號通路與腸道疾病靶向應用前景①

伍寧波孫宏翔楊曉東王穎蘇冰

(上海市免疫學研究所，免疫學與微生物學系，上海交通大學醫學院，上海200025)

[摘要]宿主腸道免疫系統的內在穩態是機體發揮正常免疫防御功能的重要前提，而這種穩態會隨著病原微生物的入侵或是宿主生理和病理性免疫應答被打破。腸道免疫系統通過多種細胞和分子機制實現腸道免疫微環境的穩態維持和重建。一旦調控機制出現異常，將會導致免疫功能失調和多種免疫性疾病乃至腫瘤的發生發展。MAPK信號通路是參與細胞增殖、分化、凋亡、存活等重要生理功能的關鍵胞內信號通路。研究顯示該信號通路在調節腸道局部微環境的穩態中發揮重要的作用。本文將概述MAPK信號通路參與腸道免疫失衡機制及其在腸道相關疾病發生發展和干預前景的研究進展。

[關鍵詞]腸道免疫；MAPK；作用機制；炎癥性腸病；腸道腫瘤；治療靶點

伍寧波(1989年-)，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所博士研究生。2011年本科畢業于湖南師范大學生物技術專業，同年進入上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所，以碩博連讀方式在蘇冰教授實驗室攻讀博士學位。主要研究工作包括MEKK2介導的MAPK信號通路在腸炎和腸癌發生中的調控作用研究等。

蘇冰(1963年-)，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所所長、教授、博士生導師，免疫學與微生物學系主任；上海交通大學“王寬誠”講席教授；中南大學湘雅醫院客座教授；美國耶魯大學醫學院客座教授。2009年度教育部“長江學者講座教授”，2012年入選中組部第八批“千人計劃”和上海市“千人計劃”。本科畢業于北京大學細胞生物學專業，碩士、博士均畢業于美國耶魯大學。曾任美國德州大學MD安德森癌癥中心終身教授、耶魯大學Tenure副教授。2013年獲上海市科委基礎研究重點項目(負責人)，2014年獲國家自然基金重點項目(負責人)和面上項目(負責人)。長期致力于MAPK調控的細胞信號轉導研究和mTOR及其分子機理的系列研究。近年來，又同時開展了腸道免疫和炎癥相關疾病及血管生成機制和血管相關疾病的基礎及臨床轉化型研究。已在Cell、Nature、Science、Immunity、Molecular Cell、EMBO J、Cancer Discovery、Nature Communications等國際知名期刊雜志上發表SCI論文70余篇。

腸道作為抵御病原菌入侵的第一道防線，不僅依賴于腸道黏膜致密的組織屏障作用，同時其所富含的淋巴組織在其中也發揮重要的作用，并由此構成了具有局部地域特色的腸道微環境[1]。不同于外周淋巴組織的免疫應答，腸道黏膜免疫應答有其獨特的免疫應答模式。這種獨特性一方面體現在腸道黏膜組織結構的特異性，例如從組織學結構上看，腸道黏膜層最外層由結構致密的單層上皮細胞組成，其結構的完整性是抵御病原菌的首要防線；同時，“鑲嵌”于腸道上皮細胞間的結構和功能獨特的杯狀細胞(Goblet cells)、M細胞和潘氏細胞(Paneth cells)與上皮細胞共同組成了致密的結構，它們具有分泌黏液和其他抗菌成分如防御素等的功能[2-4]，由此共同在腸道上皮細胞的腸腔面形成結構和功能相統一的保護結構，這一保護結構又可以通過與腸道共生菌群的相互作用，在維持腸道的穩態和抵御外界病原菌的入侵中發揮重要作用[5,6]。腸道局部免疫系統組成的復雜性是腸道的重要結構特征，腸道局部存在幾乎所有我們已知類別的免疫細胞，并且具有分布的地域性，從腸腔開始，在黏液層下方致密的腸道上皮細胞間已經有免疫細胞的分布，包括M細胞、淋巴細胞(稱為上皮內淋巴細胞，IEL)、NK細胞和NKT細胞等，并且成為接觸和抵抗腸道病原菌入侵的“前哨衛兵”[7]；組織結構學上緊接其后的是結締組織，也被稱為固有層(lamina propria)，包括由血管、淋巴管和黏膜相關淋巴組織，不同于外周淋巴組織如淋巴結或是脾臟，黏膜相關淋巴組織的結構和細胞種類似乎更為復雜，包括淋巴細胞、天然淋巴樣細胞(Innate lymphoid cells,ILCs)、樹突狀細胞、巨噬細胞、肥大細胞和漿細胞等免疫細胞[8]，以及由上述細胞所組成的特定的淋巴組織，如派氏集合淋巴結(Peyer’s Patch，PP)、淋巴濾泡(lymphoid follicles,ILFs)、cryptopatch、結腸集合淋巴結(Colonic patch)[9]。腸道黏膜免疫系統還包括廣泛分布于腸周邊的腸系膜淋巴結(mesenteric lymph nodes,mLN)，是針對入侵病原體啟動和放大適應性免疫應答(Adaptive immunity)的主要場所[9]。腸道黏膜局部免疫應答格局和穩態維持同時還被腸道共生菌群的調控，腸道共生菌群參與宿主在生理條件下對共生菌群的應答耐受，同時共生菌群也能夠參與引起腸道損傷的炎癥反應，一旦菌群進入腸壁或是發生改變，則可進一步導致各種炎癥疾病[10]。因此，腸道黏膜免疫系統同時具有的抵御病原菌入侵、維持與共生菌的耐受和針對各種抗原啟動免疫應答的特性，賦予了腸道黏膜免疫應答獨特的應答特征和模式。

腸道局部免疫穩態的維持涉及腸道局部免疫細胞的識別模式、信號轉導、分化格局、效應發揮，以及免疫細胞和上皮細胞的相互作用等，由此導致腸道免疫系統的功能復雜性和調節手段的多樣性[11-13]。MAPK信號通路作為胞內主要的信號轉導通路之一，在腸道既參與調節腸道多種免疫細胞的功能和發育，同時還在上皮細胞的增殖和分化中發揮重要的調控作用，并由此參與腸道相關疾病的發生發展[14,15]。本文將圍繞MAPK信號通路參與腸道局部免疫應答的作用機制，包括對腸道局部免疫細胞和上皮細胞的功能影響、MAPK信號通路與其他信號通路的相互作用，及MAPK信號通路作為靶向信號通路在腸道相關疾病中的現狀和干預前景的研究進展做一概述。

1MAPK信號通路簡介

MAPK，即有絲分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，是真核細胞內的一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括細胞外信號調節激酶ERK1/2(Extracellular signal-regulated kinase 1 and 2)，p38(p38α、p38β、p38γ、p38δ)，c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK1、JNK2、JNK3)和ERK5四類同時并存于細胞中的亞組(圖1)。其中ERK1/2分子是1986年由Sturgill等[16]報告的第一個MAPK；與ERK相關的細胞內信號轉導途徑被認為是哺乳動物細胞中最為經典的MAPK信號轉導途徑，目前已知的大部分受體(包括生長因子類、細胞因子類或是酪氨酸受體類等)都可激活ERK信號轉導途徑[17,18]；JNK信號通路主要被應激刺激(如紫外線、熱休克、高滲刺激及蛋白合成抑制劑等)、細胞因子(TNF-α、IL-1)、生長因子(EGF)及某些G蛋白偶聯的受體激活[19]；p38MAPK通路的激活劑與JNK通路相似，包括能夠激活JNK的促炎因子、應激等均可激活p38，此外，還可被脂多糖及G+細菌細胞壁成分所激活；ERK5是較晚發現的MAPK，其活化主要由應激和部分生長因子啟動[20,21]。

MAPKs信號途徑是進化上非常保守的信號通路，并存在于所有真核生物內。如圖1所示，MAPKs發揮作用主要通過磷酸化的三級酶促級聯反應組成。參與MAPKs信號途徑的各級酶都是具有多個保守亞結構域的蛋白激酶群，它們包括MAPK、MAPK激酶(MAP2K)和MAP2K激酶(MAP3K)，其主要激活途徑為MAP3K→MAP2K→MAPK[17,22]。在特定的外界刺激下，被活化的MAPK激活一系列特異性的靶蛋白，包括各種轉錄因子、細胞骨架相關蛋白、酶等，引起細胞增殖、分化、轉化及凋亡等生物學反應過程[23]。

2MAPK信號通路與免疫應答調控

MAPKs信號通路是參與天然免疫和適應性免疫應答的重要信號通路。在天然免疫應答中，巨噬細胞或是樹突狀細胞的MAPKs信號通路可以被Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體(NLR)、RIG樣受體(RLR)和炎癥因子受體等激活，促進諸如TNF-α、IL-17、IL-6、IFN-γ、IL-1β、IL-8等多種細胞因子的表達，從而啟動炎癥反應[22,23]，而這些細胞因子不管是促炎癥因子還是趨化因子，都會進一步利用MAPK信號通路級聯反應放大炎癥反應。

圖1　MAPK信號通路Fig.1　MAPK signaling pathway

在適應性免疫應答中，MAPKs信號通路參與T細胞發育和外周效應細胞的活化和分化。T細胞在抗CD3/CD28共同刺激下，MAPK信號通路中的ERK1/2、JNK和p38被迅速大量活化[24](圖2)；JNK1和JNK2缺陷小鼠的外周T細胞分化格局發生異常，其中JNK1缺陷小鼠外周CD4+T細胞向Th2型分化，而JNK2缺陷小鼠則是向Th1型分化，其分化機制與兩個重要核轉錄因子NF-ATc1和JunB活化有關,它們都是CD4+T細胞分化中JNK的下游靶基因，其中JunB可以和IL-4啟動子/增強子區域結合，促進IL-4的分泌[25]；ERK1/2缺陷小鼠的T細胞胸腺發育部分受阻[26]。由MEKK2/3缺失導致的ERK1和ERK2的活化缺陷可以導致小鼠未致敏CD4+T細胞向Treg和Th17細胞的分化，其機制是SMAD2和SMAD3蛋白連接區域的磷酸化減弱，從而增強TGF-b的信號通路和Th17細胞的分化[27]。在MEKK3條件性敲除的CD4+T細胞中IFN-γ分泌量顯著降低，TCR信號刺激的p38、ERK1/2和JNK的磷酸化水平相較野生型明顯下降，這提示MEKK3和p38、ERK1/2以及JNK介導的通路在調控TCR信號介導的IFN-γ中發揮重要作用(圖2)。

3MAPK信號通路與其他重要信號通路的相互作用

目前的研究進展表明，有多種免疫受體啟動的MAPK活化信號通路與其他多個重要的信號轉導通路存在相互作用，從而參與免疫功能的發揮，其中與核轉錄因子NF-κB信號通路的相互作用機制研究的最為深入。核轉錄因子NF-κB是炎癥與免疫反應的核心調節因子，在經典信號通路中NF-κB可以被幾乎已知的所有免疫細胞的表面受體，包括凋亡相關受體(TNFR)、Toll樣受體(TLR)、各種細胞因子受體、T細胞和B細胞抗原受體(TCR和BCR)啟動的活化信號所激活。各種受體介導的信號轉導最終都通過激活由IKKα、IKKβ和IKKγ組成的IKK激酶復合物，引起NF-κB抑制因子IκB的磷酸化和降解，從而使NF-κB得以釋放并進入細胞核激活靶基因表達[28]。IKK的激活機制一直是NF-κB調控研究的重點之一。目前已知多種機制可以激活IKK[29,30]，其中MAPK信號通路上游的各種MAP3K介導的IKK磷酸化是目前研究最為詳盡的分子機制。大量證據表明，除了通過MAPK級聯反應激活下游的JNK、ERK、p38以外，MAP3K家族中的MEKK3和TAK1在特定的細胞類型或刺激條件下能夠通過活化IKK來激活NF-κB。在TNFR受體介導的信號傳遞過程中，TAK1可以直接磷酸化IKK從而參與NF-κB的激活[31,32]，這種MAPK上游信號分子參與NF-κB信號通路最終活化的功能在TLR、IL-1R和TCR受體介導的活化信號中都得到證實，其中上述不同受體啟動的信號通路中活化的TAK1通過與不同受體活化信號通路的接頭蛋白協同作用激活IKK[32]。近年來對IKK晶體結構的研究表明，IKK在寡聚化之后可以發生反式自磷酸化從而被激活[30]，這暗示在體內條件下TAK1對IKK的激活作用也可能是通過影響IKK寡聚化實現的。

圖2　MEKK2/3信號通路參與TCR信號轉導Fig.2　MEKK2/3 in TCR signal transduction

圖3　MAP3K激活NF-κB通路Fig.3　MAP3Ks activate NF-κB pathway

在TNFR和TLR/IL-1R受體介導的信號通路中，TAK1并不是激活IKK唯一的MAP3K，遺傳和生化證據表明MEKK3是IKK的另一個上游激酶，也具有激活IKK的作用[33,34]，阻斷TAK1或是MEKK3的任何一條路徑都不足以完全阻斷NF-κB激活，表明TAK1和MEKK3介導的IKK/NF-κB激活路徑是相互獨立的(圖3)。最近研究發現依賴于TAK1和依賴于MEKK3的NF-κB激活路徑共存于TLR/IL-1R信號通路中[35,36]。依賴于TAK1的激活路徑中TAK1引起IKKα和IKKβ的磷酸化和激活，導致IκBα的磷酸化和降解，最終激活NF-κB；而依賴于MEKK3的激活路徑中MEKK3則磷酸化和激活IKKγ，進而導致IκBα的磷酸化并與NF-κB解離(并不降解)，NF-κB得以釋放和激活。在TLR/IL-1R通路中，依賴于TAK1和依賴于MEKK3路徑的NF-κB激活上游受體是不同的[35]，兩個途徑活化NF-κB后的效應也不同，依賴于TAK1的路徑最終誘導促炎癥的細胞因子和趨化因子等的表達，而依賴于MEKK3的路徑則主要控制NF-κB負反饋調節因子(IkB、A20和SOCS1等)的表達(圖3)。

NF-κB通路反過來也調節MAPK通路。在巨噬細胞應答LPS和TNF的過程中，控制MEK和ERK1/2的MAP3K(TPL2)可以被IKK激活[37-39]。在未激活細胞中，TPL2與抑制性的NF-κB1 p105形成復合物，p105阻止了它與底物MEK和ERK1/2接觸。LPS或TNF的刺激細胞時，IKK磷酸化p105并引發其降解，從p105釋放出來的TPL2可以激活MEK和ERK1/2。因此IKK引發的p105降解可同時激活NF-κB和ERK，進而調節促炎癥基因的表達[39]。基于MAPK和NF-κB通路相互作用的細胞和刺激類型的特異性，兩者在腸道局部免疫應答中如何協同作用還有待研究。

影響腸道局部功能的其他兩個重要信號通路Wnt/β-catenin信號和Notch-1通路則主要是在上皮細胞的活化、炎癥應答及其腸道腫瘤的發生中與MAPK信號通路發揮協同效應。其中Wnt/β-catenin信號通路的活化首先來自于胞外分子WNT與細胞表面的FZD受體的結合，從而磷酸化GSK3β，該分子在未活化情況下在胞漿內與由Axin2(Axis inhibition 2)、APC(Adenomatosis polyposis coli)、酪氨酸激酶1(Casein kinase 1,CK1)和糖合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3β )等組成的降解復合體，靶向β-catenin使其降解，WNT與FZD受體的結合可以磷酸化GSK3b，造成上述降解復合體的不穩定性，從而使胞漿內β-catenin的穩定性增加，并進入細胞核，與轉錄因子TCF相互結合后，在細胞核內啟動細胞增殖和分化相關的基因如C-myc等表達轉錄[40]。異常的Wnt/β-catenin信號通路參與結腸癌的發生，同時Wnt/β-catenin信號通路還可以延長由多種生長因子受體(如生長因子受體和表皮細胞生長因子受體)啟動的MAPK信號通路中RAS蛋白的穩定性，從而導致ERK分子的持續活化和細胞的異常增殖[41]，活化的ERK分子則可以磷酸化β-catenin的Y142位點，導致其可以從膜結合Cadherin/catenin復合體中解離出來，通過入核發揮基因表達調控作用[42]。在腸道局部的結腸癌發生中，MAPK信號通路和Wnt/β-catenin信號通路共同驅動上皮細胞的惡變和異常增殖[43]。此外，MAPK信號通路中ERK1/2的活化在隱窩局部可以促進腸道表皮杯狀細胞的發生，抑制潘氏細胞和干細胞，其主要機制則是抑制β-catenin信號通路的活化[44]。

Notch-1信號通路在腸道疾病的研究主要集中于該信號通路對Lgr5+小腸干細胞樣的隱窩底部柱狀細胞(Crypt base columnar cells,CBC細胞)的功能開展，目前的研究表明Notch-1信號通路主要參與CBC細胞具有自我更新，是腸癌發生的重要細胞學機制[45]。同時Notch信號通路和Wnt信號通路在維持腸道干細胞的再生和分化方面也存在相互拮抗的作用[46]。

4MAPK信號通路與腸道疾病

目前臨床上多種疾病和腸道局部免疫失衡密切相關，其中既涉及腸道本身的疾病，也包括全身性疾病，如I型糖尿病、多發性硬化癥、類風濕性關節炎等自身免疫病[47-49]。前者的誘因或者由宿主腸道黏膜免疫系統功能異常直接造成，全身性疾病的發生則可能還與腸道共生菌群異常造成的宿主免疫應答功能異常有關。已有的研究報道表明，MAPK信號通路在腸道局部疾病如炎癥性腸病和腸癌的發生過程中有非常重要的促進作用[15]。

MAPK信號通路在炎癥性腸病發生中的重要作用被廣泛的臨床研究所證實。通過對炎癥性腸病的活檢標本的研究發現，p38α的表達和磷酸化水平都有所增加。使用p38的抑制劑可以下調IBD病人組織中LPMC表達的炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6[50]。同時也有報道指出，在腸炎病人的活檢標本中，JNK磷酸化水平增加。臨床上小規模的使用CNI-1493抑制p38α和JNK磷酸化水平對克羅恩病患者(Crohn′s Disease)治療的結果發現，疾病活動指數明顯下降，癥狀得到緩解。在研究抗TNF-α抗體Adalimumab治療的機制中發現，TNF-α抗體可以通過減少p38和NF-κB的過度激活來阻止腸道上皮屏障功能的紊亂[51]。在免疫細胞的研究方面，克羅恩病人腸組織的T細胞中STAT3持續性的活化對腸炎的發生有重要作用[52]，而STAT3的活化受MAPK信號通路的調節[53]。這說明MAPK信號通路可以通過調控T細胞的應答來影響腸炎的發生。

IBD的實驗動物模型結果顯示，上皮細胞中NF-κB通路的持續活化并不能造成組織損傷，還需要細胞因子驅動下的MAPK信號的活化[54]。在動物模型中，飲食中高水平的維生素D可以通過減少MAPK和NF-κB的激活來降低腸炎和腸癌的發病程度[55]。CDX2(Caudal-related homeobox transcript-ion factor 2)是腸道特異性表達的轉錄因子，精確控制著腸道特異基因的表達，對維持腸道上皮結構的穩定和細胞的分化有重要調控作用[56]。在UC病人腸道炎癥部位中，CDX2的表達下降。Cdx2+/-小鼠腸道的通透性增加[57]。研究發現CDX2是MAPK信號通路下游的重要靶分子，p38和ERK1/2參與調節CDX2的轉錄活性來調節腸道上皮細胞的分化[58]。這進一步表明MAPK信號通路對腸道正常功能的維持和腸炎的發生有著重要的調節作用。

大量臨床數據表明，腸癌的發生也與MAPK通路的失調有密切聯系。在一項全基因組關聯分析的研究中發現，MAPK信號通路是和腸癌最相關的信號通路之一[59,60]。在大規模的以人群為基礎的病例對照研究中發現，MAPK信號通路影響腸癌的發生，并且與腸癌的術后存活密切相關[61]。其中ERK1/2信號通路在調節細胞的生長中有著關鍵的作用。ERK1/2信號的過度激活往往和癌癥的發生密切相關。在腸癌組織中，K-RAS和EGFR的突變較為常見，ERK1/2信號通路是K-RAS和EGFR的下游活化信號分子，K-RAS和EGFR突變導致的ERK1/2信號過度激活，是促進細胞過快生長，最終失去控制發展成腫瘤的重要原因[62]。因此ERK信號通路已經成為的癌癥治療的重要靶點之一。體外實驗中發現，p38信號通路在腸癌發生的不同階段發揮的作用不同。一方面p38通過維持上皮細胞的屏障功能來抑制腸炎相關的腸癌的發生，另一方面p38可以促進腸癌細胞的增殖和存活，從而促進腸癌的生長[14]。還有報道發現，p38信號通路與腸癌細胞向肝臟和肺部的轉移密切相關[63]。

研究發現，JNK信號通路也有維持腸癌細胞生長的功能，抑制JNK信號可導致腸癌細胞發生凋亡[64]。也有研究發現，JNK信號通路在腸癌細胞的耐藥性方面有促進作用[65]。與其他MAPK相比，ERK5信號通路與腸癌關系的報道較少，最新研究表明，MEK5和ERK5在腸癌組織中的表達明顯上升，并且ERK5信號通路對腸癌的生長和轉移有重要作用。進一步的研究顯示，這種促進作用與NF-κB通路的激活有關[66]。

此外，MAPK信號通路與其他腸道疾病的發生也有關系。高級氧化蛋白產物(AOPP)，一種細胞氧化損傷的標志分子，在腸炎病人血漿中高表達。AOPP可激活ERK1/2，導致小腸上皮細胞中鈣離子轉運通道蛋白表達下降，最終導致腸炎相關的骨質疏松癥的發生[67]。IL-17通過MEK-ERK通路增加緊密連接蛋白2的表達。而在乳糜瀉患者的十二指腸活檢中發現緊密連接蛋白2的上調，并且這種上調和疾病的嚴重性相關[68]。提示MAPK信號通路可能對乳糜瀉的疾病嚴重程度也有影響。

5基于MAPK信號通路的腸道相關疾病干預

在腸炎和腸癌干預領域運用各種抑制劑靶向MAPK信號通路業已開展了廣泛研究(表1)。在腸炎干預試驗中，p38抑制劑研究得最多。動物實驗發現，p38抑制劑SB203580可以減輕小鼠腸炎的發病程度和死亡率，預示著用MAPK抑制劑治療人類腸炎是可能的。多中心臨床試驗證實口服p38和JNK的阻斷劑Delmitide緩解了潰瘍性結腸炎病人的疾病表現[15]。然而CD病人中使用p38和JNK抑制劑Semapimod，以及使用p38抑制劑Doramapi-mod并沒有明顯改善疾病的癥狀[69]。因為p38在不同組織和細胞中的功能差異，可以預期同樣的抑制劑對治療腸炎的效果也會有所不同。動物腸炎模型表明特異性敲除髓系細胞中的p38能夠緩解小鼠DSS誘導的結腸炎發病；而特異性敲除腸道上皮細胞中p38則會導致細胞增殖減緩及杯狀細胞分化減少，從而致使腸炎加重[70]。因此尋找組織特異性的p38抑制劑可能會對腸炎的治療更加有效。

與p38相比，JNK和ERK抑制劑研究的較少。在體外培養中，用JNK1/2抑制劑SP600125處理腸炎病人結腸組織，可以減少腸炎組織中炎癥因子的表達。雖然在腸炎病人組織中發現了ERK1/2的過度激活，但是ERK1/2特異性抑制劑尚未進入臨床試驗。目前常用于IBD治療的藥物糖皮質激素可以有效的抑制p38和ERK1/2激活。這些初步研究結果提示JNK1/2和ERK1/2也可能成為腸炎治療的有效靶點[71]。

MAPK信號在腸癌的疾病干預中的研究主要集中于ERK和p38信號通路。MEK/ERK信號通路包括了RAS,RAF,MEK1/2以及 ERK 1/2等非常重要的激酶，在腸癌的發生發展中有著非常重要的作用，因此成了研發各種腸癌抑制劑的重要靶點。Regorafenib是一個多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，能在體外抑制RAF和BRAF等激酶的活性，還對p38的活性具有很強的抑制效果[72]。 2012年9月27日Regorafenib被FDA批準用于治療轉移性結腸直腸癌。雖然臨床試驗表明單一的MEK1抑制劑CI-1040并沒有很好的抗腫瘤活性[73]，但是MEK1的另一種抑制劑PD0325901卻能有效抑制腫瘤生長，目前已經進入臨床試驗[74]。

表1目前用于臨床試驗治療腸炎和腸癌的MAPKs抑制劑

Tab.1MAPKs inhibitors in recent clinical trials for IBD and colon cancer therapy

DrugnameDiseaseTargetPhaseReferenceDoramapimodIBDp38Multicenterclinicaltrial[69]SemapimodIBDp38andJNKMulticenterclinicaltrial[77]DelmitideColitisp38andJNKMulticenterclinicaltrial[15]RegorafenibMetastaticcolorectalcancerp38Clinicaldrugapplication[72]CI-1040ColoncancerMEK1PhaseⅡ[79]PD0325901ColoncancerMEK1PhaseⅠ[74]R115777ColorectalcancerRas-MAPKPhaseⅢ[75]BAY43-9006ColorectalcancerRaf-ERK1/2PhaseⅠ[79]SorafenibColorectalcancerBRAFPhaseⅠ[80]XL281ColorectalcancerBRAFPhaseⅡ[81]AZD6244ColorectalcancerMEKPhaseⅠ/Ⅱ[76]

R115777是法呢基轉移酶抑制劑，可抑制Ras蛋白法呢基化，使之無法定位于細胞膜,從而阻斷Ras蛋白對MAPK途徑的激活作用。該抑制劑已經進入臨床三期試驗，用于治療結直腸癌[75]。因為單一藥物治療效果并不十分理想，與其他藥物聯合使用的嘗試正在進行中。而另一個小分子藥物BAY43-9006，可以直接抑制Raf激酶活性，從而抑制ERK的激活。該藥物也已經進入結直腸癌治療的臨床一期試驗。此外，如表1所示，還有一些RAS-BRAF-MEK-ERK通路的抑制劑如Sorafenib和XL281(BRAF抑制劑)以及AZD6244(MEK抑制劑)已經進入臨床一期或者二期試驗，用于治療結直腸癌[76]。可以預期，隨著越來越多的MAPK抑制劑被開發和臨床應用，將有更多更有效的干預辦法治療腸炎和腸癌。

6結語

MAPK信號通路作為影響細胞生長和代謝的重要信號通路，其在維持腸道局部黏膜免疫穩態中發揮重要作用，該信號通路不僅參與腸道局部免疫細胞的功能調控，還可以協同參與對腸道上皮細胞的增殖、分化和轉化，MAPK信號通路在腸道疾病發生發展中的作用使該信號通路中的關鍵分子成為疾病治療的新靶點。相信隨著對MAPK信號通路在腸炎以及腸癌發生中的調控機制的進一步解析，基于MAPK信號通路的腸道疾病干預會發揮日益重要的作用。

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[收稿2016-01-20]

(編輯許四平)

中圖分類號R392.12

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)03-0299-08

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.002

·國家自然科學基金專題述評·

①本文受國家自然科學基金重點項目(81130058,81430034)和國家自然基金面上項目(31470845)資助。