霉酚酸酯在臨床上的應用進展

王慧娟 陳永剛 鄒吉利

[摘要] 隨著現代醫學的發展，霉酚酸酯（MMF）作為一種強效低毒的免疫抑制劑越來越受到關注。霉酚酸酯與其他免疫抑制劑比較，具有毒副作用小、選擇性強、感染復發率低等優勢。霉酚酸酯還有多種藥理活性，不僅用于腎臟、心臟、肺、肝等器官的移植，對自身免疫性疾病、皮膚病及眼科疾病都有很好的治療作用。本文結合國內外發表的相關文章，對霉酚酸酯的藥代動力學研究、器官移植、自身免疫性疾病、皮膚病等幾個方面進行綜述，為進一步開發利用霉酚酸酯提供理論依據。

[關鍵詞] 霉酚酸酯；移植；免疫抑制劑；臨床應用

[中圖分類號] R967；R969 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（b）-0036-04

[Abstract] With the development of modern medicine， MMF was paid more attention to， which was a sufficient immunosuppressant with minimal toxicity. Compared with other immunosuppressants， MMF has an advantages of small side effects， strong selectivity and low infection recurrence rate. MMF has a variety of pharmacological activities， which is not only efficient for the kidney， heart， lung and liver transplantations， but also useful for autoimmune diseases， skin diseases and eye diseases.This paper combines the relevant articles which have published in both local and abroad to review the pharmacokinetics， organ transplantation， autoimmune diseases and skin diseases， which can provide a theoretical for the further development and utilization of mycophenolate.

[Key words] Mycophenolate Mofetil； Transplantation； Immunosuppressant； Clinical application

霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF），又名嗎替麥考酚酯、驍悉，是一種被廣泛應用的器官移植免疫抑制劑，于1995年被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準應用于腎臟和心臟移植，并取得了良好的效果[1]。MMF是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯類前體藥物，經水解后產生活性物質代謝產物MPA，顯著增加MPA在體內的生物利用度。

MPA能可逆地抑制鳥嘌呤核苷三磷酸腺苷（guanosine triphosphate，GTP）從頭合成途徑的限速酶——次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH），從而減少細胞內的鳥嘌呤核苷酸，抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的增生[2]。MMF具有多種藥理活性，用于腎臟、肝臟、心臟和肺的移植，還可以治療自身免疫性疾病、眼科疾病、腫瘤等，在臨床上發揮了巨大的作用。

1 MMF的藥代動力學研究

MMF口服經胃腸道吸收后，在血漿酯酶的作用下水解為活性代謝產物MPA。MPA的生物利用度為94%，給藥后約2 h達到最大血藥濃度，由于存在肝腸循環，6～12 h血藥濃度會出現第二個峰。MPA主要在肝臟和腎臟中代謝為無活性的葡萄糖醛酸化物（mycophenolic acid glucuronide，MPAG）和有藥理活性的酰基化葡萄糖醛酸化物（AcMPAG）。而無活性的MPAG可被分泌到膽汁中并進入小腸，在腸道經微生物的作用再次分解為MPA。MPA和MPAG血漿蛋白的結合率分別為97%和82%，只有游離的MPA才能抑制IMPDH的合成。MPA平均消除半衰期為15.8 h，最后90%的MMF在腎臟中轉化為葡萄糖苷代謝物排出體外[3]。

2 器官移植

2.1 腎臟移植

MMF在20世紀90年代末期被美國FDA批準用于腎移植的急性排斥反應。MPA和他克莫司（Tacrolimus，TAC）都是作為器官排斥反應的免疫抑制劑[4]。在一些患者體內，MMF能減少其他免疫抑制劑如環孢素A（Cyclosporine A，CsA）、TAC和皮質類固醇的用量。MMF適用于短期和長期免疫抑制治療，它能大大降低短期的急性排斥反應，提高10年的移植存活率[5]。腎移植中，Wein等[6]報道的MMF聯合西羅莫司和MMF聯合鈣調磷酸酶抑制劑對腎臟功能的影響是相同的，但是前者卻降低了移植失敗率和死亡率。

2.2 肝臟移植

隨著MMF在腎移植中的成功應用，MMF在肝臟移植中的治療也被廣泛研究起來[7]。急性排斥反應率的降低和治療率的提高也表明MMF可應用于肝移植。TAC和類固醇治療肝移植，80%的患者會發生腎臟功能紊亂、動脈高血壓和糖尿病等不良反應[8]。MMF聯合TAC使用能減少TAC的劑量，進而降低劑量依賴的腎毒性，特別是在圍術期，減少腎臟缺血再灌注的風險如血管夾緊、血流動力學不穩定等因素[9]。MMF的抗纖維化作用能抵消鈣調磷酸酶抑制劑對內皮細胞的損害，防止急性移植排斥風險的增加[10]。MMF具有抑制纖維增生和抗炎活性，能推遲丙型肝炎的復發[11]。

2.3 心臟移植

心臟移植后限制生存和生活質量的一個重要因素就是心血管并發癥的發病率。Faulhaber等[12]對23位患者給予MMF和低劑量的CsA，并進行了24個月的隨訪分析，結果腎功能參數（肌酐、尿素、尿酸，P < 0.01），心血管參數（心率P < 0.05，收縮壓和舒張壓P < 0.01），糖化血紅蛋白（P < 0.05）和三酰甘油（P < 0.05）明顯得到改善。MMF和劑量減少的CsA對長期心臟移植患者是安全的，它改善了心血管風險、碳水化合物的代謝以及腎功能。MMF合并CsA治療能降低患者惡性腫瘤的風險和心臟移植后的死亡率[13]。

2.4 肺移植

盡管肺移植的早期存活率得到顯著改善，但是長期的結果仍受到閉塞性細支氣管炎綜合征的威脅，這是由于小氣管堵塞導致氣流進出限制[14-15]。組織病理學標本表明細支氣管壁有纖維瘢痕，有時還伴隨著纖維斑塊、肉芽組織所致的管腔閉塞等異常形成[16-17]。MMF能顯著降低肺移植后急性排斥反應的發生率、嚴重性和復發率，減少肺泡炎癥以及肺泡毛細管的損害，所以能大大降低閉塞性細支氣管炎引起的移植失敗，提高患者的存活率[18]。

3 自身免疫性疾病

免疫抑制劑MMF也在治療一些自身免疫性疾病中取得很好的效果。目前，臨床上主要用于治療風濕性關節炎、重癥肌無力、血液病。

3.1 風濕性關節炎

MMF已作為一種常規的免疫抑制劑在風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）中得到較好的應用。MMF相比于其他抗風濕藥，能減少外周血中的風濕因子、免疫球蛋白以及T細胞，減輕患者的關節疼痛。

3.2 重癥肌無力

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種潛在威脅生命，但是可以治愈的器官特異性自身免疫性疾病，其特點是肌肉易軟弱和疲勞。對于抗膽堿酯酶抑制劑不能治療的MG患者，應用MMF治療，可使病情明顯改善。Janssen等[19]研究表明，MMF能保護MG鼠神經肌肉連接處的乙酰膽堿受體，增強神經肌肉的傳播，從而緩解肌肉無力癥狀。

3.3 血液病

在血液病中，MMF對溶血性貧血和血小板減少的治療也起到很好的作用。治療狗先天性溶血性貧血的一項研究中，給予MMF組的血管內溶血作用明顯強于其他組，全血細胞數與其他組無明顯差別。與其他免疫制劑相比，MMF通常能增加狗的總膽紅素、膽固醇和血尿素氮[20]。

4 皮膚病

4.1 銀屑病

MMF在皮膚病治療中具有很大的優勢，相對于皮質類固醇，具有相對較低的毒性。MMF能夠治療銀屑病，尤其是嚴重的尋常型銀屑病和銀屑病關節炎。盡管MMF擁有一些潛在的局限性，包括高成本、缺乏長期跟進和選擇性患者群體的性質，治療嚴重銀屑病的效果將使它成為一個有用的替代方案，從而提高患者的生活質量。

4.2 天皰瘡

天皰瘡是一種慢性復發性的大皰狀皮膚性疾病，是自身免疫系統紊亂所引起的，包括尋常型天皰瘡、大皰類天皰瘡、瘢痕類天皰瘡和表皮松懈大皰瘡。MMF治療大皰類天皰瘡的劑量是每天35～45 mg/kg，每12小時進食服用，還應該逐漸增加劑量來避免胃腸道的一些反應[21]。

4.3 硬皮病

硬皮病是一種局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化的皮膚性疾病。有研究使用相同標準的評分系統客觀評估皮膚參數，達到了預期的治療效果。MMF也可以用于硬斑病的治療，MMF聯合補骨脂素光化學療法大大改善了局部硬化癥狀，抑制瘢痕的生成[22]。

4.4 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種常見的自身免疫性疾病，常發于育齡期女性和老年人。使用MMF治療SLE的患者，胃腸道副作用和感染的比例分別為29%和23%，安全性大大提高[23]。

5 其他

5.1 眼科疾病

MMF聯合CsA不僅能治療高危的角膜移植術，還能治療自身免疫性葡萄膜炎，可以防止失明，且毒副作用小。在236例（397眼）接受MMF治療眼部炎癥中，分別有20.3%、11.9%、39.8%的患者有前部葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、后部葡萄膜炎，14%有虹膜炎，7.6%有黏膜類天皰瘡，6.4%有其他眼部炎癥疾病。在治療6個月后對患者進行了2次隨訪，炎癥的控制率占總人數的53%，一年后，炎癥控制率達到了總人數的73%[24]。

5.2 抗腫瘤

目前，MMF不僅能夠抑制淋巴細胞的增殖，還能抑制血管和腫瘤細胞的增殖。Stracke等[25]報道依維莫司和MMF能夠抑制人胰腺癌細胞和小細胞肺癌中的尿苷的合成，且存在劑量依賴性，兩者合用，5 μg/mL的MMF和0.005 μg/mL的依維莫司可以抑制50%人胰腺癌細胞和小細胞肺癌尿苷的合成。依維莫司和MMF在癌癥治療中的結合使用顯示了藥物濃度的超相加效應。

5.3 糖尿病腎病

臨床試驗表明MMF能抑制糖尿病腎病的發展，阻止實驗性糖尿病中腎小球的損傷。炎癥是糖尿病腎病的主要發病機制，并伴隨著相關性血液動力學和代謝的變化。Utimura等[26]把糖尿病模型Wistar大鼠分成3組，空白組、胰島素組和胰島素+MMF組。6～8周后，糖尿病組出現明顯的腎小球高濾過和高血壓，出現進行性蛋白尿、巨噬細胞浸潤和腎小球硬化；MMF組則對血壓、腎小球動力學和血糖水平沒有影響，但抑制了蛋白尿、腎小球巨噬細胞浸潤和腎小球硬化。因此，MMF的腎臟保護作用與代謝或血流動力學無關，而是與其抗炎性質有關，包括抑制淋巴細胞和巨噬細胞的增殖和黏附分子的表達。

6 小結

MMF以其獨特的免疫抑制作用廣泛應用于器官移植，與CsA和皮質類固醇的聯合應用大大降低了不良反應的發生率，成為一種成熟的治療方案。而且還可以用于自身免疫性疾病、眼科疾病和腫瘤等的治療。全球也有超過60萬例患者服用MMF。與現有的藥品相比，MMF無肝臟、心臟、神經毒性等不良反應。而且到現在還沒有完全的替代品。因此，隨著我國器官移植的迅速發展，MMF將會具有更好的市場前景。但MMF也存在藥動學個體間差異大、消化道反應如腹痛腹瀉和骨髓抑制等不良反應，這就需要我們在臨床應用中密切關注，監測其血藥濃度，減少毒副作用，提高抗排斥藥物的療效。

[參考文獻]

[1] Allison AC. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil [J]. Lupus，2005，14（1）：2-8.

[2] Page SJ，Tait CP. Mycophenolic acid in dermatology a century after its discovery [J]. Australas J Dermatol，2015，56（1）：77-83.

[3] Smak gregoor PJ，van Gelder T，Weimar W. Mycophenolate mofetil，Cellcept，a new immunosuppressive drug with great potential in internal medicine [J]. Neth J Med，2000，57（6）：233-246.

[4] Musuamba FT，Mourad M，Haufroid V. Statistical tools for dose individualization of mycophenolic acid and tacrolimus co-administered during the first month after renal transplantation [J]. Br J Clin Pharmacol，2013，75（5）：1277-1288.

[5] Jorge S，Guerra J，Santana A，et al. Mycophenolate Mofetil：ten years' experience of a renal transplant unit [J]. Transplant Proc，2008，40（3）：700-704.

[6] Weir MR，Mulgaonkar S，Chan L，et al. Mycophenolate mofe-tilbased immunosuppression with sirolimus in renal transplantation：a randomized，controlled Spare-the-Nephron trial [J]. Kidney Int，2011，79（2）：897-907.

[7] Alexander K，Harald S. Mycophenolate mofetil in liver transplantation：A review [J]. Ann Transplant，2013，12（18）：685-696.

[8] Kim HY，Yi NJ，Lee J，et al. Safety of reduced dose of mycophenolate mofetil combined with tacrolimus in living-donor liver transplantation [J]. Clin Mol Hepatol，2014，20（3）：291-299.

[9] Hao JC，Wang WT，Yan LN. Effect of low-dose tacrolimus with mycophenolate mofetil on renal function following liver transplantation [J]. World J Gastroenterol，2014，20（32）：11356-11362.

[10] Morath C，Schwenger CV，Beimler J，et al. Anti fibrotic actions of mycophenolic acid [J]. Clin Transplant， 2006，20（17）：25-29.

[11] Manrique A，Jimenez C，Ortega P，et al. Mycophenolate mofetil monotherapy in patients who underwent liver transplantation for hepatitis C cirrhosis [J]. Transplant Proc，2008，40（9）：2962-2964.

[12] Faulhaber M，Mading I，Malehsa D，et al. Steroid withdrawal and reduction of cyclosporine A under mycophenolate mofetil after heart transplantation [J]. Int Immunopharmacol，2013，15（4）：712-717.

[13] Guethoff S，Meiser BM，Groetzner J. Ten-year results of a randomized trial comparing tacrolimus versus cyclosporine A in combination with mycophenolate mofetil after heart transplantation [J]. Transplantation，2013，95（4）：629-634.

[14] Zeriouh M，Mohite PN，Sabashnikov A. Lung transplantation in chronic obstructive pulmonary disease： long-term survival，freedom from bronchiolitis obliterans syndrome，and factors influencing outcome [J]. Clini Transplant，2015，29（4）：383-392.

[15] Kapila A，Baz MA，Valentine VG. Reliability of diagnostic criteria for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation：a survey [J]. J Heart Lung Transplant，2015，34（1）：65-74.

[16] Weigt SS，DerHovanessian A，Wallace WD. Bronchiolitis obliterans syndrome：the achilles' heel of lung transplantation [J]. Seminars Respir Crit Care Medi，2013，34（3）：336-351.

[17] Fisichella PM，Davis CS，Lowery E，et al. Aspiration，localized pulmonary inflammation，and predictors of early-onset bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation [J]. J Am Coll Surg，2013，217（1）：90-100.

[18] Speich R，Schneider S，Hofer M，et al. Mycophenolate mofetil reduces alveolar inflammation，acute rejection and graft loss due to bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation [J]. Pulm Pharmacol Therap，2010，23（5）：445-449.

[19] Janssen SPM，Phernambucq M，Martinez PM，et al. Immunosuppression of experimental autoimmune myasthenia gravis by mycophenolate mofetil [J]. J Neuroimmunol，2008，201（15）：111-120.

[20] Wang A，Smith JR，Creevy KE. Treatment of canine idiopathic immune-mediated haemolytic anaemia with mycophenolate mofetil and glucocorticoids：30 cases （2007 to 2011） [J]. J Small Animal Pract，2013，54（8）：399-404.

[21] Biot SDRV，Franco JPA. Refractory pemphigus vulgaris treated with rituximab and mycophenolate mofetil [J]. An Bras Dermatol，2014，89（6）：980-984.

[22] Rose RF，Goodfield MJD. Combining PUVA therapy with systemic immunosuppression to treat progressive diffuse morphoea [J]. Clin Exper Dermatol，2005，30（3）：226-228.

[23] 葉志中，許香廣，莊俊漢，等.霉酚酸酯治療重癥系統性紅斑狼瘡的臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2001，5（5）：313-316.

[24] Daniel E，Thorne JE，Newcomb CW. Mycophenolate Mofetil for ocular Inflammation [J]. Am J Ophthalmol，2010，149（3）：423-432.

[25] Stracke S，Ramudo L，Keller F. Antiproliferative and overadditive effects of everolimus and Mycophenolate Mofetil in pancreas and lung cancer cells in vitro [J]. Transplant Proc，2006，38（3）：766-770.

[26] Utimura R，Fujihara CK，Mattar AL，et al. Mycophenolate mofetil prevents the development of glomerular injury in experimental diabetes [J]. Kidney Int，2003，63（1）：209-216.

（收稿日期：2015-07-20 本文編輯：趙魯楓）