中藥治療奶牛乳房炎的系統評價與Meta分析

楊健 嚴作廷 王東升 張世棟 楊志強 董書偉

摘要：【目的】利用Meta分析方法對已發表的中藥治療奶牛乳房炎臨床試驗研究進行系統評價，為防治奶牛乳房炎提供更有價值的參考依據?！痉椒ā客ㄟ^計算機檢索中國知網（CNKI）和萬方數據庫，檢索時限均為從建庫起至2015年4月，全面收集中藥治療奶牛乳房炎的臨床試驗研究。按照Cochrane方法納入文獻，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析?！窘Y果】共納入26篇文獻，3419頭患病牛，其中試驗組2481例，對照組938例，試驗組均采用中藥治療，對照組采用青鏈霉素治療。復方中藥治療牛乳房炎的總治愈率顯著高于青鏈霉素對照組[OR=2.03，95% CI（1.56，2.63），P<0.05]，總有效率顯著高于青鏈霉素對照組[OR=2.25，95% CI（1.57，3.22），P<0.05]，乳區總治愈率高于青鏈霉素對照組[OR=1.54，95% CI（1.43，1.66），P<0.05]，乳區總有效率極顯著高于青鏈霉素對照組[OR=1.20，95% CI（1.15，1.26），P<0.01]。發表偏倚分析結果顯示，所納入文獻存在一定的發表偏倚性?！窘Y論】復方中藥對奶牛乳房炎的療效顯著優于青鏈霉素，即奶牛乳房炎的中藥防治研究存在重要潛力。

關鍵詞： 奶牛；乳房炎；Meta分析；中藥；青鏈霉素

中圖分類號： S858.232.6 文獻標志碼：A 文章編號：2095-1191（2016）04-0656-08

0 引言

【研究意義】乳房炎是危害奶牛養殖業的三大疾病之首，不僅影響奶牛的產奶量，還會降低牛奶品質（Grhn et al.，2004）。根據有無臨床癥狀可將奶牛乳房炎分為臨床乳房炎和隱性乳房炎兩種，其中隱性乳房炎主要通過加州乳房炎檢測法（California mastitis test，CMT）檢測體細胞數來確定（McDougall et al.，2010），患有隱性乳房炎的奶牛每天平均可減少45%左右的產奶量（Harmon，1994）。在新西蘭約有15%奶?；加信R床型乳房炎（Petrovski et al.，2009）；在印度每頭隱性乳房炎患牛可造成約1390印度盧比的損失（折合人民幣134.83元），其中因產奶量降低造成的經濟損失約占49%，用于治療的醫療成本占37%左右（Sinha et al.，2014）；我國每年因奶牛隱性乳房炎造成的損失達1.35億元（蔣春茂等，2004）?？梢姡榉垦捉o奶牛養殖業帶來的經濟損失非常巨大?！厩叭搜芯窟M展】奶牛乳房炎的主要病因是病原微生物感染，包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、乳房鏈球菌、停乳鏈球菌、無乳鏈球菌、克雷伯氏菌及凝固酶陰性葡萄球菌（Supre et al.，2014）。因此，臨床上治療奶牛乳房炎的方法主要是全身肌注或乳房灌注抗生素（Wang et al.，2015），常用藥物有青霉素+鏈霉素、紅霉素、頭孢噻呋等抗生素（Lindeman et al.，2013）。但長期使用抗生素，既增加了細菌的耐藥性，導致治療效果降低，又會因濫用抗生素引起藥物殘留超標，危及人類健康。中藥具有標本兼治、毒副作用小的特點，不易造成藥物殘留和產生抗藥性，克服了抗生素的不足，且許多中藥及其活性成分具有抗菌、消炎和免疫調節作用（張淼濤等，2001；夏泉等，2004；李平和趙成，2010；李淑嬌等，2014），在動物疾病治療方面有獨特的優勢。因此，利用中藥代替抗生素治療奶牛乳房炎已成為一種必然趨勢，可從根本上提高牛奶品質，向市場提供綠色奶源，提高奶牛業的經濟效益。至今，我國獸醫工作者已研制出許多關于治療乳房炎的中藥制劑，并開展了大量臨床療效試驗，但由于質量參差不齊，致使其療效尚未得到廣泛認可。【本研究切入點】Meta分析又稱薈萃分析，是以同一目的的多項既往研究為對象，運用統計學方法對多個研究結果進行系統、定量和客觀的綜合分析，對效應指標進行準確和科學的評估，并能解釋不同研究結果間的異質性。Meta分析的主要目的是增加統計檢驗效能，對多個同類獨立研究的結果進行匯總與合并分析，以達到增大樣本含量、提高檢驗效能的效果，尤其是當多個研究結果不一致或沒有統計學意義時，采用Meta分析可得到更加接近真實情況的統計分析結果，估計效應更精確（田苗，2014）。近年來，Meta分析在醫學研究領域已得到廣泛應用，截至2015年5月CNKI收錄的Meta相關文章共42972篇（以Meta為主題詞檢索），PubMed收錄的Meta分析文章91347篇（以Meta-analysis為主題詞檢索），但Meta分析在獸醫學研究中的應用鮮見報道。【擬解決的關鍵問題】利用Meta分析方法對前人已發表的中藥治療奶牛乳房炎臨床試驗進行系統評價，為防治奶牛乳房炎提供更有價值的參考依據，也為我國獸醫學研究提供新方法。

1 材料與方法

1. 1 檢索策略

通過計算機檢索中國知網（CNKI）和萬方數據庫。檢索詞包括研究對象和干預措施，中文檢索詞為中藥、中草藥、乳房炎、乳腺炎、牛、奶牛、治療、療效；所有檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，同時手工檢索納入研究的參考文獻。檢索時限為建庫起至2015年4月。

1. 2 文獻篩選

首先，用文獻管理軟件NoteExpress 3.0將初步篩選得到的文獻歸類、整理和去重。其次，正式篩選前隨機抽取檢索結果中的文獻進行預篩選，發現篩選標準中的問題應及時修改。第三，通過閱讀標題和摘要進行初篩，再通過閱讀全文復篩，排除不符合納入標準的文獻。

1. 3 文獻的納入和排除標準

1. 3. 1 研究類型 納入已發表的隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）或非隨機的臨床對照試驗（Clinical controlled trial，CCT），無論是否使用隨機化分組和盲法均應納入。

1. 3. 2 研究對象 乳房炎病牛。

1. 3. 3 干預措施 試驗組藥物為中藥，對照組藥物為青鏈霉素。

1. 3. 4 結局指標 療效指標：①治愈頭數，②總有效頭數，③治愈乳區數，④總有效乳區數。療效判定標準：①痊愈，用藥1～2個療程后，乳房腫塊消失，乳汁性狀恢復正常；②有效，用藥1～2個療程后，乳房腫塊顯著減小，發熱癥狀消失，乳汁性狀基本正常?？傆行ь^數（乳區數）=痊愈頭數（乳區數）+有效頭數（乳區數）。

1. 3. 5 文獻的排除標準 ①綜述、研究進展、初探、單個或少數幾個病例報告；②重復發表的文獻；③試驗組干預措施為中藥以外的治療方法或中藥與其他中藥聯合用藥的情況；④對照組干預措施是中藥或與西藥聯用；⑤未設對照組；⑥研究對象不是奶牛。

1. 4 數據提取

①編號、標題、第一作者、發表年份、期刊名稱；②試驗對象特征：研究對象、實驗組動物總數（總乳區數）和對照組動物總數（總乳區數）；③干預措施：用藥劑量、給藥途徑、療程；④研究特征：隨機方法、隱蔽分組、盲法、退出與失訪數量及原因；⑤結局指標：治愈頭數、治愈乳區數、有效頭數和有效乳區數。

1. 5 方法學質量評價

納入研究文獻質量評價采用修正后JADAD評分量表，包括隨機序列的產生、分組隱藏、盲法、退出與失訪，若有失訪或退出，是否采用意向性分析法（ITT），每項目如果僅為提及記為1分，如果說明具體方法記為2分。根據記分結果判定，≤3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1. 6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）；計量資料采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD），并計算各效應量的95%可信區間（Confidence interval，CI）。各納入研究結果間的異質性采用X2檢驗。當各研究間有統計學同質性（P>0.1，I2<50%）時，采用固定效應模型（Fixed effect model，FEM）進行分析；各研究間存在統計學異質性（P<0.1，I2>50%），則采用隨機效應模型（Randomized effect model，REM）進行分析；并分析其異質性來源及納入研究的資料分布形態，當結果以縱坐標呈倒置的漏斗狀對稱分布時，提示沒有發表偏倚，而呈非對稱性分布，說明存在發表偏倚，所得結果不可靠。按照Meta分析的原理，納入研究文獻在5篇以上即可進行漏斗圖分析（丁懷勝，2011）。

2 結果與分析

2. 1 文獻檢索與篩選結果

按照檢索策略共得到文獻1028篇，去除重復發表的文獻333篇，閱讀文獻題目及摘要，排除非臨床研究，非對照試驗、綜述的文獻534篇，進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻111篇，再排除對照藥物非青鏈霉素的文獻24篇，最終納入26篇文獻，發表時間為1984～2014年，文獻類型包括期刊、專利、學位論文和會議論文，具體篩選流程見圖1。

2. 2 納入文獻的基本特征及方法學質量評價

納入研究對象乳房炎患病牛，結果共納入26項試驗，3419頭患病牛，其中試驗組2481例、對照組938例。試驗組均使用中藥進行治療，雖然具體配方不同，但主要治療原則為清熱解毒、活血祛瘀、通經下乳，多選用蒲公英、金銀花、當歸、連翹、王不留行、紅花等藥物，給藥途徑主要是經口灌服，劑型主要是中藥散劑，對照組均為青鏈霉素聯合用藥，給藥途徑多為乳房灌注（表1）。

方法學質量評價顯示：26篇文獻中大部分文獻僅提及隨機分組，少數文獻未提及隨機分組；沒有文獻提及隨機分配方案的分組隱藏和使用盲法。只有一篇文獻（郭小清等，2005）提及藥物的不良反應，其他研究的評價條目均顯示不清楚，根據JADAD評分標準，本研究納入的文獻評分大部分只有1分，說明證據質量較低。

2. 3 治療奶牛乳房炎的總治愈頭數Meta分析結果

有19篇文獻研究報道了治愈頭數，各研究間異質性I 2=26%<50%，存在中度異質性，采用FEM進行分析。Meta分析結果顯示，有15個研究的可信區間和縱坐標交叉，表明中藥和青鏈霉素治療奶牛乳房炎的效應量無差別；4個研究可信區間位于縱坐標右側，表明中藥和青鏈霉素效應存在差異，且復方中藥治療奶牛乳房炎的總治愈頭數高于青鏈霉素組。中藥和青鏈霉素治療的總治愈率分別為81.1%（612/755）和68.2%（395/579），中藥組的總治愈率顯著高于青鏈霉素對照組[OR=2.03，95% CI（1.56，2.63），P<0.05]，如圖2所示。

2. 4 治療奶牛乳房炎的總有效頭數Meta分析結果

有15篇文獻研究報道了總有效頭數，各研究間異質性I 2=35%<50%，存在中度異質性，采用FEM進行分析。Meta分析結果顯示，與抗生素治療組相比，置信區間落在無效線的右側，表明中藥組的效應量大于抗生素組，復方中藥治療奶牛乳房炎的總有效頭數高于青鏈霉素組。中藥和青鏈霉素治療的總有效率分別為90.0%（565/628）和80.7%（373/462），中藥治療組的總有效率顯著高于青鏈霉素對照組[OR=2.25，95% CI（1.57，3.22），P<0.05]，如圖3所示。

2. 5 治療奶牛乳房炎的總治愈乳區數Meta分析結果

有7篇文獻研究報道了治愈乳區數的結局指標，各研究間異質性I 2=82%>50%，存在高度異質性，采用REM進行分析。Meta分析結果顯示，與抗生素治療組相比，置信區間落在無效線的右側，中藥組的效應量高于抗生素組。中藥和青鏈霉素治療的總乳區治愈率分別為91.8%（2218/2415）和59.7%（335/561），表明復方中藥治療奶牛乳房炎的乳區總治愈率高于青鏈霉素對照組[OR=1.54，95% CI（1.43，1.66），P<0.05]，如圖4所示。

2. 6 治療奶牛乳房炎的總有效乳區數Meta分析結果

有7篇文獻研究報道了有效乳區數指標，各研究間異質性I2=73%>50%，存在高度異質性，采用REM進行分析。Meta分析結果顯示，與抗生素治療組相比，置信區間落在無效線的右側，表明中藥組的效應量高于抗生素組，復方中藥治療奶牛乳房炎的總有效乳區數高于青鏈霉素組。中藥和青鏈霉素治療的乳區總有效率分別為96.3%（2326/2415）和80.9%（454/561），二者間的差異達極顯著水平[OR=1.20，95% CI（1.15，1.26），P<0.01]，如圖5所示。

2. 7 發表偏倚分析結果

本研究中，總治愈頭數（圖6-A）、總有效頭數（圖6-B）、總有效乳區數（圖6-D）文獻大體在漏斗圖內，但治愈乳區數（圖6-C）有4篇不在漏斗圖內。其中，總有效頭數、總有效乳區數對稱性相對較差，表明這兩種研究中總有效頭數、總有效乳區數有一定的發表偏倚性，但偏倚程度不明顯；治愈乳區數對稱性較差，表明此研究發表偏倚性較大（圖6-C）；治愈頭數有2篇不在漏斗圖內，但治愈率的文獻分布漏斗圖對稱性較好，說明其發表偏倚性較?。▓D6-A）。

3 討論

中獸醫稱乳房炎為乳癰，其致病機理是因邪毒侵入乳房，乳絡受阻，乳汁蓄積不去，惡汁于內而成乳癰，治療原則應是疏肝氣、散凝結、清胃熱、消腫毒、化熱痰、通乳絡（王琳霞和樊向合，2006），多選用蒲公英、金銀花、當歸、連翹、王不留行、紅花、紫花地丁等藥物組方治療。蒲公英對引起乳房炎的凝固酶陰性葡萄球菌具有明顯抗菌作用（宋振民等，2007），金銀花對金黃色葡萄球菌有明顯抗菌作用（李平和趙成，2010），當歸能增強機體免疫功能（夏泉等，2004），與紅花配伍具有更好的補血效果（李淑嬌等，2014）。還有研究表明當歸、川芎、芍藥、黃芪、蒲公英等藥物治療隱性乳房炎時，能夠顯著提高淋巴細胞刺激指數及中性粒細胞吞噬能力（張淼濤等，2001），從而降低乳房炎發病率，且不產生耐藥性。

本系統評價共納入26篇文獻，3419頭患病牛，其中試驗組2481例，對照組938例（表1）。試驗組均使用中藥進行治療，給藥途徑主要是灌服，劑型主要是中藥灌注劑，對照組均為青鏈霉素。中藥和青鏈霉素治療的總治愈率分別為81.1%（612/755）和68.2%（395/579），中藥治療牛乳房炎的總治愈率顯著高于青鏈霉素對照組，且結果中樣本容量基本接近，可信區間差異不明顯，得出的結論較可靠。中藥和青鏈霉素治療的總有效率分別為90.0%（565/628）和80.7%（373/462），中藥治療牛乳房炎的總有效率顯著高于青鏈霉素對照組，但其置信區間均較大，得出的結論可能存在較大偏差。中藥和青鏈霉素治療的乳區總治愈率分別為91.8%（2218/2415）和59.7%（335/561），中藥治療牛乳房炎的乳區總治愈率顯著高于青鏈霉素對照組。從Meta分析結果可知，周緒正等（2005）的樣本容量較其他文獻有很大差異，使其置信區間縮短，可能影響分析結果不準確。中藥和青鏈霉素治療的乳區總有效率分別為96.3%（2326/2415）和80.9%（454/561），中藥治療牛乳房炎的乳區總有效率顯著高于青鏈霉素對照組。綜上所述，中藥治療牛乳房炎的療效顯著優于抗生素，在乳區治療方面的優勢更顯著，說明中藥在一定程度上可取代抗生素用于治療奶牛乳房炎。

Meta分析是定量綜合既往研究資料的基本統計方法，其優點是增加統計功效，解決各研究結果的不一致性，尋求新的假說。但由于已發表的文獻絕大部分是陽性結果，因而造成發表偏倚，不能提取包括陰性結果在內的全部相關數據；而且用于合并統計的部分指標終點定義不明確，都是Meta分析的缺陷。本系統評價中，總有效乳區數和治愈乳區數兩個指標的異質性檢驗結果顯示I2>50%，其原因可能是：①各研究中的給藥方式不同，從灌服、乳房灌注、肌肉注射和乳房涂抹等均不相同，導致藥效作用時間和作用部位不同；②所選方劑雖以清熱解毒、通絡下乳等治療原則為主，但多數方劑又根據患牛的具體情況進行不同調整，如根據患牛的病情輕重情況，用藥劑量也有所不同。本研究中，所有文獻均未描述分配方案的隱藏方法及盲法的具體實施情況，也未進行敏感性分析，檢索策略方面無外文數據庫數據證據，且所納入文獻的中藥組方原則基本一致，但成分不完全一致，結果的可靠性有待大規模進行驗證。因此，建議今后的研究須嚴格按照隨機試驗方案執行，盡量使用盲法，詳細報告試驗中病例的退出和脫落情況，規范隨機對照臨床試驗的執行標準，為循證醫學在獸醫學研究中的推廣應用提供高質量的證據。

4 結論

復方中藥對奶牛乳房炎的療效顯著優于青鏈霉素，即奶牛乳房炎的中藥防治研究存在重要潛力。

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（責任編輯 蘭宗寶）