乳腺癌TEC方案新輔助化療后原發灶變化趨勢的研究

湯鴻超　李永峰　陳杰

[摘要] 目的 研究乳腺癌新輔助化療過程中原發灶變化的趨勢。 方法 自2013年12月～2015年1月中選取19例患者接受6周期多西他賽+表柔比星+環磷酰胺（TEC）方案新輔助化療，每2周期評價化療效果，研究腫塊變化的趨勢。 結果 19例患者6周期新輔助化療后，達到CR患者3例（15.8%），PR患者11例（57.9%），SD患者5例（26.3%），有效例數CR+PR為14（73.7%），PCR患者3例（15.8%）。新輔助化療過程中各組間腫塊大小存在相關性（P=0.04<0.05），乳腺癌腫塊大小隨著新輔助化療周期呈逐漸縮小的趨勢（P<0.05）。 結論 隨著TEC方案化療周期的延長，原發灶呈逐漸縮小的趨勢，可能獲得更高的PCR率和保乳率。

[關鍵詞] 乳腺腫瘤；新輔助化療；化療方案；化療周期

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）16-0092-04

[Abstract] Objective To study the situation of primary tumor after receiving the neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods Chose 19 patients that had received 6 cycles of docetaxel combined with epirubicin， cyclophosphamide anthracycline neoadjuvant chemotherapy from Dec 2013 to Jan 2015. They were evaluated for chemotherapy effect per 2 cycles. The change trend of lump was studied. Results After 6 cycles of neoadjuvant chemotherapy 19 cases， the effect of chemotherapy of CR 3 cases（15.8%）， PR 11 cases（57.9%）， SD 5 cases（26.3%）， and CR+PR 14 cases （73.7%）， PCR 3 cases （15.8%）. The lump size of each group was associated with the process of neoadjuvant chemotherapy（P=0.04<0.05） and it had a tendency to shrink （P<0.05）. Conclusion With the extension of TEC chemotherapy cycles， primary tumor size shows a decreasing trend. The patients may get higher rates of PCR and breast conserving.

[Key words] Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Chemotherapy regimen； Chemotherapeutic cycle

乳腺癌已成為我國女性發病率最高的惡性腫瘤，目前正以每年2%～3%的速度增長[1]。隨著治療方案的逐漸標準化，乳腺癌的治療效果得到了突破性的進展，乳腺癌的治療手段主要包括手術治療、放療、化療、內分泌治療及免疫。化療又分為術前新輔助化療和術后輔助化療[2]，其中新輔助化療是指為降低腫瘤臨床分期，以便提高腫瘤的切除率及保乳率，評價化療藥物對腫瘤的敏感性，在手術或手術加局部放射治療前，首先進行全身化療的一種方法，它的療效對于外科治療手段有著重大幫助，故新輔助化療的療效在乳腺癌綜合治療中有著不可撼動的地位。然而，乳腺癌是一組異質性腫瘤，目前，乳腺癌新輔助化療并沒有標準的化療方案和化療周期數。蒽環類藥物是治療乳腺癌化療藥物的基石，多西紫衫類化療藥物是對晚期乳腺癌治療的最有效藥物之一，國外也多以蒽環類聯合紫杉類化療藥物進行治療[3]，因此本研究通過對行TEC方案新輔助化療治療的乳腺癌患者進行隨訪，觀察腫瘤經化療后的改變情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月～2015年1月浙江省腫瘤醫院收治的女性乳腺癌化療患者19例，中位年齡47歲。入院后常規體檢、超聲、鉬靶和磁共振檢查，所有病例均有可測量的實體瘤病灶，均進行麥默通穿刺病理學確診。TNM分期，Ⅱa期1例，Ⅱb期6例，Ⅲa期5例，Ⅲb期1例，Ⅲc期5例，Ⅳ期1例，所有患者化學治療前已排除化療禁忌證，肝腎功能、血常規及心功能均基本正常。所有患者術前均采用含蒽環類和多西紫衫類的聯合化療方案并且堅持完成6個周期的新輔助化療。患者入院時及每2個周期化療后完善乳腺超聲及磁共振檢查，評價腫瘤情況。6周期新輔助化療后型乳腺癌改良或保乳根治根治術。

1.2 化療方案

TEC方案：艾素（多西他賽注射液，國藥準字：H20020543）75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；艾達生（注射用鹽酸表柔比星，國藥準字：H19990280）80 mg/m2，靜脈推注，第1天；環磷酰胺（無色玻璃瓶裝，進口藥品注冊證號：H20110407）500 mg/m2，靜脈推注，第1天。術后根據患者個人情況進行放化療或內分泌藥物治療。

1.3 評價標準

腫瘤的測量采用乳腺超聲檢查在癌灶范圍最大層面上測量其最大徑。對于多灶癌則按RECIST標準測量每個癌灶的最大徑線并計算其總和，以此作為該癌灶的最大徑線。實體瘤評價標準療效評價按實體瘤的療效評價標準（RECIST）評價[4]：完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶消失。部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%。疾病穩定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR 或有增加但未達PD。疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。CR+PR為客觀緩解情況（objective response，OR）。病理完全緩解（pathological complete response，PCR）：乳腺和腋窩淋巴結手術標本病理檢查無浸潤性癌細胞殘余。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0統計學軟件，通過一般線性模型（General Linear Model）的Repeated Measures過程實現重復測量資料的方差分析，并用Bonferroni法實現組間兩兩比較，通過球形檢驗（Mauchlys Test of Sphericity）的結果判斷重復測量數據之間是否存在相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TNM分期改變情況

19例患者6周期新輔助化療后，達到CR患者3例（15.8%），PR患者11例（57.9%），SD患者5例（26.3%），有效例數CR+PR為14例（73.7%），PCR患者3例（15.8%）。新輔助化療前患者TNM分期，Ⅱa期1例，Ⅱb期6例，Ⅲa期5例，Ⅲb期1例，Ⅲc期5例，Ⅳ期1例，其中11例（57.89%）患者在新輔助化療后達到降期。

2.2 腫塊大小改變情況

球形檢驗結果顯示P=0.04<0.05，說明新輔助化療過程中各組間腫塊大小存在相關性。重復測量的數據分析顯示，乳腺癌腫塊大小隨著新輔助化療周期呈逐漸縮小的趨勢（P=0.00<0.05，圖1）。

新輔助化療前、化療2、4、6周期后腫塊均值用SPSS 20.0統計學軟件進行Bonferroni法組間兩兩比較，結果顯示組間腫塊大小差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

3 討論

乳腺癌是一種全身性疾病，嚴重威脅著女性的身體健康及心理健康，其發病率及死亡率均呈上升趨勢，而且逐漸年輕化[5]。手術治療僅能切除原發灶及區域淋巴結組織，而導致乳腺癌發生轉移復發的根源則是一些亞臨床的微小轉移病灶，Fisher等[6]發現切除腫瘤之后，外周循環血中生長因子的水平升高，從而加速微小轉移灶的擴散，這將極大機率提升了腫瘤的復發轉移率，所以盡早使用化療藥物治療，可以防止腫瘤微小轉移灶加速增長的現象，同時也使腫瘤細胞產生耐藥的概率有所降低[7]。另外，新輔助化療能夠縮小腫瘤原發灶，降低臨床分期，使先前無法手術的患者能進行手術切除，并提高保乳率，提高女性的生活質量與自信。據NSABP B-18試驗報道[8]，新輔助化療使臨床緩解率高達77%，保乳率較術后化療保乳率高8%。而新輔助化療達到pCR患者的生存期比未達到pCR有明顯提高[9]。因此新輔助化療已經成為局部晚期乳腺癌的標準治療方案之一。

雖然新輔助化療已經廣泛應用于臨床，但目前尚無統一的標準化化療方案和療程。目前蒽環類和多西紫杉類已成為目前乳腺癌綜合治療中最常用且最有效的化療藥物[10，11]，多西他賽是紫杉醇類藥物中一種半合成紫杉醇類藥物，最先用于局部晚期乳腺癌的化療藥物，能加強微管蛋白聚合及抑制微管解聚作用，形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂；表柔比星屬蒽環類藥物，是細胞周期非特異性藥物，進入細胞核后破壞DNA模板，影響mRNA合成，從而抑制細胞增殖。紫杉醇類聯合蒽環類藥物具有更高的無病生存率和總生存率，尤其是淋巴結陽性患者的獲益更大[12]，所以TEC方案是局部晚期乳腺癌的常用化療方案，它可以明顯提高可切除的腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者的5年無病生存期和總生存[13]。

另外，對于新輔助化療術前療程目前尚無定論，大多主張術前進行4～6周期化療，治療周期過長可能延長手術時間，周期過短可能因治療不足而達不到預期效果[14]。本組病例新輔助化療方案選用TEC方案，研究結果顯示隨著化療周期的增加，原發灶呈逐漸減小的趨勢，新輔助化療4周期后患者CR率為5%，而6周期后PCR率為15.8%，其中評估手段采用多普勒超聲和核磁共振聯合[15]。ABCSG-14[14]的研究結果也表明，6周期ED方案的新輔助化療比3周期化療可以顯著提高PCR率。蒽環聯合紫衫類化療方案的新輔助化療后，PCR率約為15%～34%[16，17]。NSABPB-27研究表明新輔助化療達到PCR的患者5年生存率顯著高于非PCR患者（92% vs 80%）。Han S等[18]認為增加2周期ED方案新輔助化療，PCR率可以從11%升高至24%。畢清等[19]研究結果顯示新輔助化療4周期較2周期可明顯提高ⅢA 期乳腺癌患者的無進展生存率及5年總生存率，所以我們認為術前3～4周期的新輔助化療可能是不足的，隨著化療周期的延長可以達到更高的PCR率，從而改善患者預后。另外，新輔助化療使腫瘤原發病灶縮小，臨床緩解率達77%，可顯著提高保乳率[8]。

本研究中，患者6周期新輔助后臨床緩解率為73.7%，隨著化療周期的延長，原發病灶呈逐漸縮小的趨勢，6周期后原發灶的直徑顯著小于4周期化療后，腫塊的縮小可以進一步擴大保乳手術的適應癥，為更多的患者提供保乳的機會。但長周期的化療必然會發生高幾率的毒副反應，如白細胞驟降、脫發、胃腸道反應、肝功能損害、心臟毒副作用等，故而臨床醫生在使用該化療方案時需嚴密監測患者血液指標[20]。

綜上所述，經過本次臨床研究，我們認為對于局部晚期的乳腺癌患者，隨著TEC方案化療周期的延長，原發灶呈逐漸縮小的趨勢，可能獲得更高的PCR率和保乳率。所以應該在臨床條件允許的情況下盡量延長TEC方案新輔助化療的療程。不過由于病例數較少，還有待于大樣本研究進一步驗證其準確性。

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（收稿日期：2016-01-22）