強直性脊柱炎并發葡萄膜炎臨床分析

王雯雯， 荊梅華， 張　育*

1.揚州大學臨床醫學院(蘇北人民醫院)風濕免疫科，揚州 225001 2.丹陽市人民醫院，丹陽 212300

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強直性脊柱炎并發葡萄膜炎臨床分析

王雯雯1， 荊梅華2， 張育1*

1.揚州大學臨床醫學院(蘇北人民醫院)風濕免疫科，揚州 225001 2.丹陽市人民醫院，丹陽 212300

[摘要]目的： 探討強直性脊柱炎(AS)并發葡萄膜炎的臨床特點、診斷和治療，提高對該病的認識。方法： 回顧性分析近3年江蘇省蘇北人民醫院風濕免疫科門診及住院部301例AS患者的臨床資料，將AS并發葡萄膜炎的患者及未并發葡萄膜炎的患者分別定義為葡萄膜炎組及非葡萄膜炎組，進行統計學分析。結果： 301例AS患者中，男性218例，女性83例，男女比約2.6∶1；曾經或就診時有葡萄膜炎的患者為36例(11.96%)。葡萄膜炎組及非葡萄膜炎組患者的性別(P=0.119)、發病年齡(P=0.563)、HLA-B27陽性率(P=1.000)以及疾病活動度方面差異均無統計學意義。而葡萄膜炎組平均病程[(7.84±7.45)年]長于非葡萄膜炎組[(4.14±4.43)年，P=0.006]；葡萄膜炎組患者中CD25升高的患者比例(55.56%)高于非葡萄膜炎組(36.60%，P=0.029)；Bath AS功能指數(BASFI)評分在葡萄膜炎組(2.29±2.36)高于非葡萄膜炎組(0.96±1.53，P=0.003)；葡萄膜炎組中77.78%患者有外周關節受累，高于非葡萄膜炎組(47.55%,P=0.001)。治療方面，葡萄膜炎組生物制劑使用率為41.67%，高于非葡萄膜炎組(24.53%，P=0.029)。結論： AS患者的葡萄膜炎發病與病程相關，隨著病程的延長葡萄膜炎發病率升高。葡萄膜炎組中有較多患者CD25升高，提示CD25可能與葡萄膜炎相關。伴發葡萄膜炎的AS患者更易有軀體功能受損和外周關節受累。AS病程中若出現葡萄膜炎，需積極進行局部及全身治療;若療效不佳，可建議患者使用生物制劑。

[關鍵詞]強直性脊柱炎; 葡萄膜炎; CD25; 生物制劑

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性進展性風濕性疾病，在我國發病率為0.11%～0.26%。AS主要累及骶髂關節、脊柱以及外周關節，同時還可伴發關節外表現，最常見的是累及眼部的葡萄膜炎[1]。AS患者伴發的葡萄膜炎是指眼球中層組織的非感染性炎癥，其中最常見的為急性前葡萄膜炎，即主要累及虹膜和睫狀體的葡萄膜炎。有研究顯示，曾有關節外表現的AS患者中，51%患有葡萄膜炎[2]，故應對此類疾病提高關注和認識。現對近年來揚州大學臨床醫學院收治的36例AS伴發葡萄膜炎患者的臨床資料進行系統總結和分析，以探討該病的臨床特點和臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料對2012年6月-2015年6月于江蘇省蘇北人民醫院門診及病房就診的301例AS患者的資料進行回顧性研究。患者發生眼部表現后，由眼科醫師進行診斷。將AS患者中并發葡萄膜炎的患者及未并發葡萄膜炎的患者分別定義為葡萄膜炎組及非葡萄膜炎組。

1.2診斷標準AS 診斷標準：采用1984年修訂的紐約AS診斷標準[3]。(1)臨床標準：①腰痛、僵硬時間>3個月，活動后改善；②腰椎額狀面和矢狀面活動受限；③胸廓活動度低于相應年齡、性別的正常人。(2)影像學標準：雙側骶髂關節炎病變程度≥2級或單側骶髂關節炎病變程度為3或4級。符合影像學標準和1項以上臨床標準者確診為AS。葡萄膜炎的診斷標準[4]：癥狀急性發作，出現眼痛、眼紅、畏光、流淚等 ，檢查可見睫狀充血、角膜后沉著物(KP)、前房閃輝、前房內纖維蛋白滲出或前房積膿、瞳孔縮小、虹膜后粘連。

1.3觀察指標記錄并分析AS患者性別、年齡、病程、總體評分、受累部位、晨僵程度、晨僵時間、人類白細胞抗原(HLA-B27)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、人白介素2可溶性受體α鏈(CD25)、治療方案；并對每位患者進行Bath強直性脊柱炎病情活動指數(BASDAI)和Bath強直脊柱炎功能指數(BASFI)評分，記錄治療后情況。

2結果

2.1一般情況301例AS患者中，男性218例，女性83例，男女比約2.6∶1。17～23歲為發病高峰，多數患者在40歲之前發病。男性平均發病年齡(26.76±9.93)歲，女性平均發病年齡(29.04±9.36)歲(P=0.072)。男性平均病程(5.00±5.55)年，女性平均病程(3.49±2.98)年，就診時女性病程較短(P=0.003)。301例中并發葡萄膜炎的患者為36例(11.96%)，其中男性30例，女性6例，以男性為主；無葡萄膜炎的患者共265例，其中男性188例，女性77例。故男性葡萄膜炎發病率為13.76%，女性葡萄膜炎發病率為7.23%(P=0.119)。

2.2兩組患者的一般臨床資料比較葡萄膜炎組男/女為30/6，非葡萄膜炎組患者中男/女為188/77。葡萄膜炎組發病年齡為(26.50±9.31)歲，非葡萄膜炎組為(27.51±9.89)歲，葡萄膜炎組發病年齡較小(P=0.563)；葡萄膜炎組患者平均病程為(7.84±7.45)年，長于非葡萄膜炎組[(4.14±4.43)年]，差異有統計學意義(P=0.006)。

2.3兩組患者實驗室指標比較結果(表1)表明:葡萄膜炎組CRP、ESR均大于非葡萄膜炎組，但其差異均無統計學意義；比較兩組患者中CD25檢查結果大于3%的患者比例，結果顯示葡萄膜炎組患者中CD25升高的患者有55.56%，多于非葡萄膜炎組(36.60%，P=0.029)；兩組患者均與HLA-B27有高度相關性，但兩組間無明顯差異。

表1　兩組患者實驗室指標比較

2.4兩組患者的自我評分比較結果(表2)表明：總體不適程度、晨僵程度、晨僵時間、BASDAI評分、BASFI評分均為患者主觀感受，分值范圍0～10分，可反映患者病情活動情況。葡萄膜炎組各項評分均大于非葡萄膜炎組，但兩組間僅BASFI評分差異有統計學意義(P=0.003)。

表2　兩組患者自我評分比較

2.5兩組患者外周關節受累情況比較301例患者中，有過外周關節腫脹和(或)疼痛的患者為154例(51.16%)，其中葡萄膜炎組有28例(77.78%)，而非葡萄膜炎組有126例(47.55%)，差異有統計學意義(P=0.001)。

2.6兩組患者的治療方案比較在治療方面，對兩組患者生物制劑的使用情況進行了統計。所有患者中共有80例(26.58%)使用了生物制劑，其中葡萄膜炎組生物制劑使用率為41.67%，非葡萄膜炎組生物制劑使用率為24.53%，兩組間生物制劑使用率的差異有統計學意義(P=0.029)。

3討論

AS是一種以骶髂關節炎和慢性脊柱炎為主的系統性疾病，主要累及中軸關節的滑膜、關節囊、肌腱和韌帶的骨附著點，也可累及外周關節，還可以同時侵犯多個系統。葡萄膜炎是AS最常見的關節外表現，主要表現為不同程度的眼痛、充血、畏光、流淚、伴視力下降，體檢可發現角膜周圍充血、虹膜水腫[5]。如得不到及時的診斷和治療，嚴重者將導致失明[6]， 甚至威脅生命[7]。

國外的一些研究表明，AS并發葡萄膜炎的發生率為20%～30%[8]；而亞洲地區AS伴發葡萄膜炎的發生率僅約為15%。本研究中AS患者的葡萄膜炎發生率為11.96%，與中國臺灣的研究[9]結果相近。究其原因，一方面可能與不同人種及其遺傳背景相關，另一方面可能與患者的平均病程有關。以往有理論認為，葡萄膜炎的發病率與病程密切相關，隨著AS病程的延長，葡萄膜炎的發病率升高，且可作為首發癥狀出現[10]。因此，對于葡萄膜炎患者，需考慮是否合并AS，以減少漏診。同時應告知患者AS是系統性疾病，病程中可出現其他關節外表現，尤其在出現葡萄膜炎時需及時進行治療。AS常于青年起病，男性較女性多見。本研究顯示，AS并發葡萄膜炎的患者中，男性發病率為13.76%，女性發病率為7.23%，男女比例近2∶1，但差異無統計學意義(P=0.119)。但我國及韓國均有研究[11-12]顯示，女性較男性患者更易發生眼葡萄膜炎，考慮本研究的樣本量及病程可能對結果會有影響。韓國研究[12]中總樣本量達830例，平均病程為(12.1±8.1)年，而本研究總樣本量為301例，平均病程為(4.58±5.02)年。

AS患者伴葡萄膜炎的原因尚不明確，目前大多集中于遺傳學研究。有研究顯示，HLA-B27與AS伴發葡萄膜炎的關系密切[13]。Jaakkola等[14]曾報道，HLA-B27陽性的AS患者中有50%伴發葡萄膜炎，而HLA-B27陰性的患者中僅有16%伴發葡萄膜炎(P<0.004)。而本研究中兩組患者間HLA-B27并無顯著差異，一方面可能與病例數有關，另一方面提示AS患者伴發葡萄膜炎可能還與其他基因相關。有研究報道，HLA-A02、HLA-B58及HLA-DRB1*08可能與AS患者伴發葡萄膜炎有關[15-16]。近年來發現，CD4+CD25+T細胞在自身免疫性疾病中有著重要的作用[17]。CD4+CD25+T細胞分為CD4+CD25highT細胞和CD4+CD25lowT細胞。研究顯示，在AS患者血清中CD4+CD25highT細胞增多[18]。另一項針對葡萄膜炎患者中CD4+CD25highT細胞表達的研究顯示，葡萄膜炎患者外周血CD4+CD25+Treg細胞的異常表達可能與疾病的發生、發展及疾病活動相關[19]。而本研究對葡萄膜炎組及非葡萄膜炎組患者CD25升高比例進行了比較，結果顯示葡萄膜炎組中有更多的患者CD25升高(P=0.029)，提示CD25與AS伴發葡萄膜炎有一定相關性。

本研究中葡萄膜炎組及非葡萄膜炎組間病程的明顯差異提示，并發葡萄膜炎組的就診延誤問題較非葡萄膜炎組嚴重。國內一些針對AS誤診原因的研究認為，當主要表現為炎性腰背痛時，癥狀典型，診斷一般不難，但當患者以外周關節疼痛起病時誤診率較高[20]。絕大多數AS首先侵犯骶髂關節，以后上行發展至頸椎。少數患者先為頸椎受累或幾個脊柱段同時受侵犯，也可侵犯周圍關節。AS患者的外周關節受累很常見，在以往報道中外周關節受累率為為47%[21]。本研究中的301例患者的外周關節受累率為51.16%，其中葡萄膜炎組28例(77.78%)患者有外周關節疼痛，這較非葡萄膜炎組患者的外周關節受累率(47.55%)高(P<0.05)，考慮這可能是非專科醫師忽視了AS的可能而導致診斷延誤。同時，外周關節受累在患者預后及治療方面也有影響[22]。本研究對兩組患者的BASFI評分進行了比較，發現葡萄膜炎組患者BASFI評分高于非葡萄膜炎組(P<0.05)，這提示并發葡萄膜炎對患者軀體功能有影響。

本研究中，對AS并發葡萄膜炎患者的治療主要包括兩方面。一是眼部的對癥治療[23]，AS伴發葡萄膜炎的患者對睫狀肌麻痹劑、糖皮質激素滴眼劑的反應良好，可以根據炎癥的嚴重程度選擇不同藥物和使用頻率。治療目的是促進炎癥消退，避免炎癥引起并發癥。對于眼部炎癥累及后節或前節炎癥頻繁反復發作的患者，可考慮短期全身應用糖皮質激素治療。二是控制全身病情，柳氮磺胺吡啶可降低其復發率，并且能減少嚴重的持續性虹膜后粘連[8]。而近年來AS患者中生物制劑的應用越來越普遍。一方面，其在控制原發病炎癥方面療效佳，另一方面，對非甾體抗炎藥反應差、有髖關節損壞等患者，均主張應用生物制劑[24]，同時對控制葡萄膜炎的復發也有效[25]。本研究對兩組患者生物制劑的使用情況進行了比較。301例患者中，26.58%的患者使用了生物制劑，本研究中患者應用的生物制劑為益賽普、類克、恩利3種，均為腫瘤壞死因子(TNF-α)阻斷劑。其中葡萄膜炎組生物制劑使用率為41.67%，非葡萄膜炎組生物制劑使用率為24.53%，兩組間生物制劑使用率的差異有統計學意義(P=0.029)，提示葡萄膜炎組患者對生物制劑使用的依從性更高。部分患者因經濟原因未使用生物制劑，但總體上葡萄膜炎組患者生物制劑使用率仍高于非葡萄膜炎組。本研究由于隨訪時間有限，未對患者使用生物制劑后葡萄膜炎的控制情況進統計分析，還需在今后的研究中完善。

綜上所述，本研究證實，葡萄膜炎是AS常見的關節外表現。AS患者的葡萄膜炎發病率與病程密切相關，而與性別、發病年齡及HLA-B27無關。葡萄膜炎組中有較多患者CD25升高提示，CD25可能與AS伴發葡萄膜炎相關。患者自我評分表明，并發葡萄膜炎對疾病活動度無顯著影響，但可加重軀體功能受損。葡萄膜炎組患者更易有外周關節受累，且由于葡萄膜炎復發率高，可致視力下降甚至失明。因此，需要提高非風濕病專科醫師對AS的認識，在患者中推廣相關的知識宣傳和教育，以實現早診斷、早治療，降低誤診率。生物制劑治療可有效控制眼部癥狀、降低復發率，改善AS患者生活質量，臨床上多建議患者應用。

參考文獻

[1]Suhler EB, Matin TM, Rosenbaum JT. HLA-B27-associated uveitis: overview and current perspectives [J]. Curr Opin Ophthalmol,2003, 14(6): 378-383.

[2]Vander Cruyssen B, Ribbens C, Boonen A, et al. The epidemiology of ankylosing spondylitis and the commencement of anti-TNF therapy in daily rheumatology practice [J]. Ann Rheum Dis, 2007, 66(8): 1072-1077.

[3]van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria [J]. Arthritis Rheum, 1984, 27(4): 361-368.

[4]Zochling J, Bohl-Bühler MH, Baraliakos X, et al．Infection and work stress are potential triggers of ankylosing spondylitis [J]. Clin Rheumatol,2006,25(5):660-666.

[5]陳鵬凱, 閻小萍. 126 例強直性脊柱炎患者關節外表現分析[J] ．世界中西醫結合雜志,2014, 9(7):744-745.

[6]施桂英. 強直性脊柱炎診治指南(草案) [J]． 中華風濕病學雜志，2003，7(10):641-644.

[7]張建英, 王海軍, 滕佳林. 強直性脊柱炎病機與辯證治療研究進展[J]． 中國中醫藥現代遠程教育, 2010, 8(2):160-161.

[8]Gouveia EB, Elmann D, Morales MS. Ankylosing spondylitis and uveitis: overview[J]. Rev Bras Reumatol, 2012,52(5):742-756.

[9]Chen CH, Lin KC, Chen HA, et al. Association of acute anterior uveitis w ith disease activity, functional ability and physical mobility in patients with ankylosing spondylitis: a cross-sectional study of Chinese patien ts in Taiwan [J]. Clin Rheumatol,2007,26(6): 953-957.

[10]El Maghraoui A. Extra-articular manifestations of ankylosing spondylitis: Prevalence, characteristics and therapeutic implications [J]. Eur J Intern Med, 2011, 22(6): 554-560.

[11]林小軍, 蔡小燕, 蘇茵,等. 女性與男性強直性脊柱炎對比研究[J]. 廣州醫藥, 2003, 34(2): 13-14.

[12]Kim TJ, Kim TH. Clinical spectrum of ankylosing spondylitis in Korea [J]. Joint Bone Spine, 2010, 77(3): 235-240.

[13]唐寶佳, 葉作東, 陳康銀, 等. 人類白細胞抗原-B27在強直性脊柱炎伴發葡萄膜炎中的診斷價值[J]. 實用醫技雜志,2015,22(3): 232-233.

[14]Jaakkola E, Herzberg I, Laiho K, et al. Finnish HLA studies confirm the increased risk conferred by HLA-B27homozygosity in ankylosing spondylitis [J]. Ann Rheum Dis, 2006, 65(6): 775-780.

[15]Martin TM, Rosenbaum JT. An update on the genetics of HLA B27-associated acute anterior uveitis[J]. Ocul Immunol Inflamm, 2011, 19(2): 108-114.

[16]Monowarul Islam SM, Numaga J, Fujino Y, et al. HLA-DR8 and acute anterior uveitis in ankylosing spondlylitis [J]. Arthritis Rheum,1995, 38(4): 547-550.

[17]Zwar TD, van Driel IR, Gleeson PA. Guarding the immune system: suppression of autoimmunity by CD4+CD25+immunoregulatory T cells [J]. Immunol Cell Biol, 2006, 84(6): 487-501.

[18]李秀娟, 黃勝起, 李時英, 等. 強直性脊柱炎患者外周血CD4+CD25+high調節性T細胞的表達及其與傳統指標相關性研究 [J]. 醫學研究雜志， 2010, 39 (11): 47-49.

[19]唐紅, 蔡莉, 惠延年. 葡萄膜炎患者外周血CD4+CD25+high調節性T細胞的表達[J]. 國際眼科雜志，2008, 8(8): 1609-1611.

[20]趙治友, 鄔亞軍. 以外周關節疼痛為首發表現的強直性脊柱炎臨床診斷回顧研究[J]. 臨床軍醫雜志，2010, 38(6):1042-1043.

[21]Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general [J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(1): 25-31.

[22]Yilmaz O, Tutoglu A, Garip Y, et al. Health-related quality of life in Turkish patients with Ankylosing spondylitis: impact of peripheral involvement on quality of life in terms of disease activity, functional status, severity of pain, and social and emotional functioning [J]. Rheumatol Int, 2013, 33(5): 1159-1163.

[23]王英, 張莉, 汪東生. 重視強直性脊柱炎伴發葡萄膜炎患者的早期診斷和綜合治療[J/CD]. 中華眼科醫學雜志:電子版，2012，2( 2):122-125.

[24]中華醫學會醫師風濕病學分會.強直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010, 14(8): 557-559.

[25]Sieper J, Koenig A, Baumgartner S, et al. Analysis of uveitis rates across all etanercept ankylosing spondylitis clinical trials [J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(1): 226-229.

[本文編輯]孫晉楓

Clinical analysis of ankylosing spondylitis complicated with uveitis

WANG Wen-wen1, JIN Mei-hua2, ZHANG Yu1*

1.Department of Rheumatology and Immunology, the Northern Jiangsu People’s Hospital, Clinical Medical College of Yangzhou University, Yangzhou 225001, Jiangsu,China 2.The People’s Hospital of Danyang, Danyang 212300, Jiangsu, China

[Abstract]Objective： To study the clinical characteristics, diagnosis and treatment of ankylosing spondylitis(AS) complicated with uveitis, and improve the understanding of this disease.Methods： A retrospective analysis of clinical data was made among 301 patients with AS, who visited outpatient and inpatient Department of Rheumatism and Immunology in the Clinical Medical College of Yangzhou University in the past three years. Patients of AS complicated with uveitis and not with uveitis were defined as the uveitis group and the non-uveitis group, and the data were analyzed statistically.Results： There were 301 patients, including 218 males and 83 females, and the ratio of male to female was about 2.6∶1. Thirty-six cases had uveitis at the moment or had ever had it before (11.96%). Gender (P=0.119), age (P=0.563), HLA-B27positive rate (P=1.000) and disease activity showed no significant difference between the two groups. And the average duration of the uveitis group (7.84±7.45 years) was longer than that of the non-uveitis group (4.14±4.43 years,P=0.006). The proportion of patients with CD25 elevated was higher in the uveitis group (55.56%) than that of the non-uveitis group (36.60%,P=0.029). The Bath Ankylosing spondylitis functional index (BASFI) score of the uveitis group (2.29±2.36) was significantly higher than that of the non-uveitis group (0.96±1.53,P=0.003). In treatment, the biological agent utilization rate of the uveitis group (41.67%) was significantly higher than that of the non-uveitis group (24.53%,P=0.029).Conclusions： The incidence of uveitis in AS patients was correlated with the duration. There were more patients with elevated CD25 level in the uveitis group, suggesting that CD25 might be associated with uveitis. The AS patients with uveitis are more likely to have impaired physical function and peripheral joint involvement. If uveitis emerges in the course of AS, active local and systemic treatment is needed. If the effect is not good, the use of biological agents may be recommended.

[Key Words]ankylosing spondylitis; uveitis; CD25; biologics

[中圖分類號]R681.5+1

[文獻標志碼]A

[作者簡介]王雯雯，碩士生.E-mail：www_ydyxy@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 0514-87978804, E-mail：yzzy10182001@aliyun.com

[收稿日期]2016-02-24[接受日期]2016-03-11