SLIT治療兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床療效觀察

萬　弦,崔玉霞,黃玉瑛,范　麗,袁　芳

(貴州省人民醫院兒科,貴陽 550002)

?

SLIT治療兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床療效觀察

萬弦,崔玉霞△,黃玉瑛,范麗,袁芳

(貴州省人民醫院兒科,貴陽 550002)

[摘要]目的觀察舌下特異性免疫治療(SLIT)兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的臨床療效，并對其治療過程中發生免疫耐受的部分機制進行研究，為哮喘的聯合治療提供良好的臨床證據。方法對30例4～14歲螨性支氣管哮喘合并變應性鼻炎患兒，采用舌下含服粉塵螨滴劑法治療觀察1年，綜合評價其臨床控制情況及血清sIgE和sIgG4變化。結果與治療前相比，哮喘日間、夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎視覺模擬(VAS)評分，哮喘控制問卷(ACQ)評分均顯著下降，哮喘PEF占預計值百分數上升，血清sIgE值降低、sIgG4值升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；整個治療期間30例患兒僅有2例在最初用藥時曾出現過胸悶，其余均未見嚴重不良反應。結論SLIT治療兒童螨性支氣管哮喘合并變應性鼻炎安全有效。

[關鍵詞]舌下特異性免疫治療；支氣管哮喘；變應性鼻炎；粉塵螨

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病,變應性鼻炎是鼻黏膜發生慢性炎癥的一種反應性疾病，其均為IgE介導的過敏性疾病[1-2]，二者常常同時發生，且患病率呈逐年上升趨勢。粉塵螨是我國過敏性疾病的最主要致敏原[3]，而過敏原致敏與暴露是哮喘發展和急性發作的風險因素,為觀察舌下特異性免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)治療螨性支氣管哮喘合并過敏性鼻炎的臨床療效及治療過程中發生免疫耐受的部分相關機制，筆者進行了以下研究。

1資料與方法

1.1一般資料入選30例病例，均為2009年5月至2012年12月在該院就診的螨性支氣管哮喘合并變應性鼻炎患兒，其中，男20例，女10例，年齡4～14歲，平均7.7歲。支氣管哮喘診斷參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2008年修訂)[4]；變應性鼻炎診斷參考《變應性鼻炎診斷和治療指南》(2010年,重慶)[5]。所有入選者應符合以下條件：(1)4歲以上對粉塵螨過敏(皮膚過敏原檢測為粉塵螨陽性：+++～++++)；(2)被診斷為過敏性哮喘及變應性鼻炎的患兒；(3)之前無免疫治療史。在這些患兒開始SLIT之前，首先將治療的目的、方法、風險以及隨訪要求等告知受試者的監護人，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法采用粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司)進行SLIT。首先給藥為遞增治療，每天1次，第1周用1號(蛋白濃度為1 μg/mL)，第2周用2號(蛋白濃度為10 μg/mL)，第3周用3號(蛋白濃度100 μg/mL)，1～3號每周7 d的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴。第4周進入劑量維持治療，使用暢迪4號(蛋白濃度為333 μg/mL)，每天1次，每次3 滴。治療期間可使用其他對癥治療藥物。研究周期為1年的治療期，在整個治療期間，要求家長或年齡較大的患兒堅持每天寫哮喘日記，如有過敏癥狀出現或加重，不耐受現象發生，需記錄具體癥狀、發生時間、嚴重程度、處理方式、用藥種類及劑量、持續時間等，定期到免疫哮喘專科門診隨訪，試驗期間需對患者進行17次面談隨訪，隨訪第5～17次中，每2次面談隨訪之間進行1次電話隨訪，隨訪時查看日記卡記錄內容,了解患兒的用藥及耐受情況。試驗結束后，復查各項臨床及實驗室指標，對治療前后哮喘日間，夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎視覺模擬(visual analog scale，VAS)評分、哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分、哮喘PEF占預計值百分數，血清sIgE、sIgG4值及不良事件進行分析比較。

1.2.2臨床療效判定標準(1)哮喘日間、夜間癥狀評分：根據“氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶”癥狀評估并記錄哮喘癥狀評分；①哮喘日間癥狀評分：0分為無癥狀；1分為有少許癥狀，持續很短；2分為2次或以上很短的癥狀；3分為1天中較多時間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大；4分為1天中較多時間癥狀較重，對生活和工作有影響；5分為癥狀嚴重，以至患者不能工作及正常生活。②哮喘夜間癥狀評分：0分為無癥狀；1分為醒來1次或早醒；2分為醒來兩次或更多，包括早醒；3分為醒來多次；4分為晚上不能入睡。(2)鼻炎癥狀及體征變化，①鼻癥狀評分采用中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會(2004年，蘭州) 制定的標準：鼻部癥狀總分為4 項癥狀(噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢)得分的總和。②鼻體征評分采用中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會(2004 年，蘭州) 制定的標準：下鼻甲與鼻底鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變息肉形成，記為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記為2分；鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記為1分[6]。(3)用藥評分：記錄用藥總劑量，并按照相關方式進行藥物換算[7-8]。(4)VAS評分：使用一把10 cm長的移動標尺，一面標有10個刻度，兩端分別為“0”分和“10”分，0分代表無任何哮喘(鼻炎)癥狀，10 分代表最大程度的哮喘(鼻炎)癥狀和不適。患兒或患兒監護人在標尺上指出代表患兒癥狀程度的相應位置，醫師對其指出的位置作出評分。(5)ACQ評分：患兒在家長幫助下回答在過去1 周中下列問題；①夜里平均幾次由于哮喘憋醒；②早晨醒來時哮喘癥狀有多嚴重；③哮喘對活動有怎樣的限制；④哮喘經歷過多少呼吸短促；⑤喘息的時間有多少；⑥每天噴多少短效支氣管擴張劑(如沙丁胺醇)；⑦未用支氣管擴張劑前的FEV1預計值。7個項目總分數為42分，0分為完全控制哮喘，42分為無法控制哮喘，將7項回答得分平均得到最終的分數為0(完全控制)～6(控制極差)分。

1.3檢測項目(1)皮膚點刺試驗(skin prick test,SPT):采用浙江我武生物科技有限公司提供皮膚點刺試劑(蛋白濃度為1.0 mg/mL)，按操作規程由專人操作，點刺20 min后觀察變應原反應情況，以組胺陽性丘疹大小為標準判定結果，“+”以上判定為陽性。(2)血清sIgE和sIgG4檢測：治療前后分別采集患兒靜脈血，每次3 mL，進行離心處理，取上層血清于-80 ℃冰箱保存備用，最后采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定患者血清中粉塵螨特異性的sIgE、sIgG4水平，試劑購自英國Binding Site 公司。(3)肺功能測定：采用德國耶格生產的Master screanpaed型肺功能儀測定治療前后PEF占預計值的百分數。

2結果

2.1哮喘日、夜間癥狀評分患兒治療前的哮喘日間癥狀評分為(0.78±0.69)分，治療1年后的日間癥狀評分為(0.00±0.00)分，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)。治療前的哮喘夜間癥狀評分為(0.57±0.50)分，治療1年后的夜間癥狀評分為(0.00±0.00)分，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2鼻癥狀及體征評分患兒治療前的鼻炎癥狀總分為(6.21±2.04)分，治療1年后的為(2.40±1.70)分，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)，治療前的鼻炎體征評分為(1.69±0.63)分，治療1年后為(0.54±0.50)分，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.3用藥評分患兒治療半年時的用藥評分為(275.83±69.80)分，治療1年后的用藥評分為(196.28±88.75)分，差異有統計學意義(P<0.01)。在治療半年內有2例哮喘急性發作用藥患兒，治療1年后，未再出現哮喘急性發作患兒，見表2。

2.4VAS評分患兒治療前的哮喘VAS 評分為(2.15±1.45)分，治療1年后的VAS 評分為(0.85±0.59)分，與治療前相比，VAS評分差異有統計學意義(P<0.01)。治療前的VAS評分為(4.71±2.06)分，治療1年后的VAS評分為(1.35±1.01)分，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.5ACQ評分患兒治療前的ACQ評分為(0.34±0.19)分，治療1年后的ACQ評分為(0.00±0.02)分，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.6治療前后PEF占預計值百分數的變化患兒治療前的哮喘PEF占預計值百分數為(100.78±20.66)%，治療1年后的PEF占預計值百分數為(110.37±18.09)%，與治療前相比，上升了(9.03±6.04)%，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.7治療前后SPT粉塵螨的變化30例患兒治療前后均進行了粉塵螨皮膚點刺試驗，治療前均為+++～++++,治療1年后粉塵螨SPT級別不變的有25例，占83%，陽性級別增加的有1例，占3%，陽性級別降低的有4例，占13%。用等級資料的非參數秩和檢驗發現,治療后皮膚SPT粉塵螨無顯著性變化(P>0.05)。

2.8不良反應30例SLIT治療患者中，有2例在最初用藥時曾出現胸悶，持續時間較短，能自行恢復，未對SLIT的繼續治療產生影響。在整個治療期間30例患者均未見嚴重不良反應。

表1　治療前后臨床觀察指標的變化±s)

2.9血清sIgE和 sIgG4變化患兒治療前的哮喘血清粉塵螨sIgE檢測值為(83.36±12.33)kUA/L，治療1年后的血清粉塵螨sIgE檢測值為(66.71±16.14)kUA/L，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)。治療前的哮喘血清粉塵螨sIgG4 檢測值為(50.54±17.74)wu/L，治療1年后的血清粉塵螨sIgG4 檢測值為(64.89±16.39)wu/L，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2　SLIT治療1年前后sIgE和sIgG4值

3討論

支氣管哮喘是多種細胞參與的一種慢性炎癥，這其中包括肥大細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等，其發病機制和特異性的IgE增高有關。

變應性鼻炎(anergic rinitis，AR)亦稱過敏性鼻炎，是特應性個體接觸致敏原后由IgE介導的以炎癥介質釋放為開端的鼻黏膜慢性炎性反應性疾病，和哮喘密切相關，均屬Ⅰ型變態反應性疾病。近年來，許多研究表明，鼻黏膜與支氣管黏膜之間存在一定的共性，臨床診斷中，大多數哮喘患者均伴有鼻炎。故形成了“一個氣道，一種病”的概念。當對其中一種疾病進行治療時，往往另一種疾病也可以得到有效緩解。

免疫治療是目前惟一有可能通過免疫調節機制改變變應性疾病自然進程的對因治療方式。傳統的皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT)療效確切，但因其給藥方式痛苦和易造成嚴重不良反應(如哮喘的急性發作和過敏性休克等)等缺點限制了其應用。而SLIT因其安全、療效確切、服用方便等，尤其適合于兒童。

臨床證據表明[8-9]，特異性免疫治療方法已經得到多數學者的認可。其不僅能夠預防哮喘的發生，同時還能有效地治療哮喘和防止變應性鼻炎向過敏性哮喘轉變。

通過對血清sIgE和sIgG4進行檢測，可以反映機體對過敏原的敏感狀態。變應原進入機體后主要誘發Th2細胞介導的免疫反應。Th2細胞產生的細胞因子IL-4和IL-13可激活免疫球蛋白ε類重鏈恒定區(Cε)的轉錄，從而令B細胞產生大量IgE[10-11]。雖然在特異性T細胞中外周耐受已被證實，但在過敏原SLIT期間，B細胞產生特異性IgE抗體的能力并沒有消失。本研究顯示血清粉塵螨sIgE檢測值明顯下降，血清粉塵螨sIgG4檢測值明顯上升，證明經SLIT后，特異性免疫應答可從IgE向IgG4占優勢的表型轉化，IgG與IgE競爭性結合變應原而抑制IgE介導的嗜堿性粒細胞及肥大細胞釋放炎性介質，從而減輕過敏性炎癥，參與SLIT誘導的對變應原的免疫耐受,具有特異性抗體的調節作用。

本研究顯示，經過12個月的SLIT后，患兒哮喘日間、夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎VAS評分，ACQ評分均顯著下降；哮喘PEF占預計值百分數上升，血清粉塵螨sIgE明顯下降，血清粉塵螨sIgG4明顯上升。所有研究結果均顯示SLIT有良好的臨床療效。30例SLIT患者中，有2例在最初用藥時曾出現胸悶，且持續時間較短，能自行恢復，未對SLIT的繼續治療產生較大影響，未見嚴重不良反應。故SLIT是目前針對兒童過敏性哮喘合并變應性鼻炎的安全有效的方法。

參考文獻

[1]張麗,胡紅.變應性鼻炎與支氣管哮喘相關性研究進展[J].國際呼吸雜志,2014,34(3):218-221.

[2]金鼉,張麗穎.國內兒童哮喘流行病學調查的回歸分析[J].中華中醫藥學刊,2012,30(6):1399-1401.

[3]Li J,Sun B,Huang Y,et al.A multicentre study assessing the prevalence of sensitizations in patients with asthma and/or rhinitis in China[J].Allergy,2009,64(7):1083-1092.

[4]中華醫學會兒科學分會呼吸學組,編輯委員會中華兒科雜志.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008年修訂)[J].中華醫學信息導報,2009,24(1):20-21.

[5]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組,小兒學組中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童變應性鼻炎診斷和治療指南(2010年,重慶)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46(1):7-8.

[6]陳梅,劉丹.氯雷他定對兒童支氣管哮喘并變應性鼻炎的防治作用及其機制的研究[J].臨床合理用藥雜志,2011,4(18):21-22.

[7]王靜,付亞南,向莉,等.多重致敏因素的支氣管哮喘和變應性鼻炎患兒特異性免疫球蛋白E的分布特征及臨床意義[J].中華實用兒科臨床雜志,2013,28(16):1216-1220.

[8]張映波,何增洪.標準化特異性免疫治療兒童變應性鼻炎并發支氣管哮喘的臨床療效評價[J].中國小兒急救醫學,2013,20(5):514-516.

[9]Canonica GW,Bousquet J,Casale T,et al.Sub-lingual immunotherapy:World Allergy Organization Position Paper 2009[J].Allergy,2009,64 Suppl 91:1-59.

[10]楊磊,黃洋,周小勤,等.武漢地區兒童支氣管哮喘患病率及危險因素調查[J].中華實用兒科臨床雜志,2013,28(21):1622-1624.

[11]李風森,徐丹,杜麗娟,等.黏膜免疫在支氣管哮喘及變應性鼻炎發病中的作用[J].第二軍醫大學學報,2011,32(2):182-186.

doi:·經驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.028

作者簡介：萬弦(1982-),碩士,住院醫師,主要從事兒科學感染與免疫方面的研究。△通訊作者，E-mail:cuiyuxia1969@163.com。

[中圖分類號]R765.21

[文獻標識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)08-1086-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-17)