人附睪蛋白4在婦科良性疾病中的評估作用研究

先 君，郭舟群，王英紅

832000新疆維吾爾自治區石河子市，石河子大學醫學院婦產科專業研究生(先君，郭舟群)；石河子大學醫學院第一附屬醫院婦產科(王英紅)

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·論著·

人附睪蛋白4在婦科良性疾病中的評估作用研究

先 君，郭舟群，王英紅

832000新疆維吾爾自治區石河子市，石河子大學醫學院婦產科專業研究生(先君，郭舟群)；石河子大學醫學院第一附屬醫院婦產科(王英紅)

【摘要】背景人附睪蛋白4(HE4)是一種新興的用于監測上皮性卵巢癌的血清腫瘤標志物之一，被逐漸應用并推廣于臨床。目的通過測量血清HE4及糖類抗原125(CA125)在婦科常見疾病中的水平，闡述HE4及CA125在臨床應用中的意義。方法選取2014年6月—2015年8月就診于石河子大學醫學院第一附屬醫院因盆腔良性包塊行婦科手術治療的患者340例，并獲得其術后病理結果?；颊呔谛g前15 d內抽取血液，檢測血清HE4和CA125水平。血清CA125參考值為35.00 U/ml；血清HE4參考值為105.10 pmol/L，表觀健康絕經前與絕經后婦女HE4參考值分別為68.00 pmol/L和114.00 pmol/L。比較分析兩項腫瘤標志物在不同婦科疾病中的水平。結果340例盆腔良性疾病患者包括子宮良性疾病134例(子宮組)，其中子宮肌瘤101例，子宮腺肌癥15例，其他子宮良性疾病18例；卵巢良性腫瘤178例(卵巢組)，其中子宮內膜異位囊腫66例，成熟型畸胎瘤40例，良性上皮性腫瘤52例，其他卵巢良性腫瘤20例；盆腔炎性疾病28例(炎癥組)。子宮肌瘤患者和子宮腺肌癥患者血清CA125水平比較，差異有統計學意義(U=243.500，P<0.001)。子宮肌瘤患者、子宮腺肌癥患者及其他子宮良性疾病患者血清HE4水平比較，差異無統計學意義(F=0.082，P=0.921)。以絕經前患者HE4參考值為68.00 pmol/L，絕經后患者參考值為114.00 pmol/L，CA125參考值為35.00 U/ml進行分析：子宮組、卵巢組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；子宮肌瘤患者、子宮內膜異位囊腫及成熟型畸胎瘤患者血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；炎癥組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。279例絕經前患者血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；子宮組、卵巢組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；炎癥組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論HE4及CA125聯合能更好地鑒別子宮肌瘤及子宮腺肌癥；在子宮肌瘤、子宮內膜異位囊腫中血清HE4水平的升高比例較CA125升高比例低，因此HE4是評估婦科疾病良惡性一項非常有前景的腫瘤標志物。

【關鍵詞】生殖器疾病，女(雌)性；腫瘤標記，生物學；CA-125抗原；人附睪蛋白4

先君，郭舟群，王英紅.人附睪蛋白4在婦科良性疾病中的評估作用研究[J].中國全科醫學，2016，19(14)：1667-1671.[www.chinagp.net]

Xian J，Guo ZQ，Wang YH.Evaluation of human epididymis protein 4 in the of gynecological benign diseases[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1667-1671.

目前，人附睪蛋白4(HE4)被認為是診斷及監測上皮性卵巢癌特異度及靈敏度均優于糖類抗原125(CA125)的血清腫瘤標志物。HE4是一種乳清酸性蛋白，最早在人附睪上皮細胞中提取出來，具有4個二硫鍵核心區域。HE4表達于人體許多組織中，其中包括女性生殖系統[1]。HE4已逐漸應用于臨床工作中，關于其在常見的婦科良性疾病中的分布特點相關研究較少。本研究通過對石河子大學醫學院第一附屬醫院近14個月來收治的盆腔良性包塊的手術患者血清HE4及CA125水平進行回顧性分析，探討血清HE4在盆腔良性包塊中的表達及其在診斷及鑒別診斷中的意義，并分別分析其在絕經前患者及絕經后患者中的表達水平及其意義。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014年6月—2015年8月就診于石河子大學醫學院第一附屬醫院因盆腔良性包塊行婦科手術治療的患者340例，年齡14～79歲，平均年齡(42.3±12.6)歲；絕經前患者279例，年齡14～56歲，平均年齡(38.4±9.2)歲；絕經后患者61例，年齡37～79歲，平均年齡(60.1±10.4)歲?；颊呔型暾牟v資料；由于HE4受吸煙及種族的影響[2]，CA125受妊娠及月經影響，入選患者均為無吸煙史的漢族婦女，采血時間避開月經期及妊娠期；利用住院號及基本信息刪除入選時間內反復住院的同一患者；排除其他系統惡性腫瘤者。

1.2方法患者均為術前15 d內抽取晨起空腹肘正中靜脈血3～5 ml，利用北京京立離心機有限公司生產的LD5-2A低速離心機以5 000 r/min離心4 min，分離血清，采用德國羅氏公司提供的試劑盒Elecsys HE4和Elecsys CA125 Ⅱ及全電化學發光免疫分析儀檢測HE4及CA125水平，嚴格按照試劑盒及儀器說明書進行操作。血清CA125的參考值上限根據國際通用指標定義為35.00 U/ml。血清HE4的參考值根據2014年11月于上海舉行的“血清腫瘤標志物在卵巢癌診療中的臨床應用專家研討會”中公布的中國表觀健康女性HE4水平的總體參考值為105.10 pmol/L，表觀健康絕經前與絕經后婦女HE4的參考值分別為68.00 pmol/L和114.00 pmol/L。

1.3病理分型患者病理分型由術后病理結果確定診斷，術后病理報告由兩位及以上本院病理科醫生審核并簽字，其中至少有1位病理科醫生為高年資主治及以上醫師。

2結果

2.1患者病理分型340例盆腔良性疾病患者包括子宮良性疾病134例(子宮組)，其中子宮肌瘤101例，子宮腺肌癥15例，其他子宮良性疾病(包括10例子宮內膜息肉，8例宮頸CIN2)18例；卵巢良性腫瘤178例(卵巢組)，其中子宮內膜異位囊腫66例，成熟型畸胎瘤40例，良性上皮性腫瘤52例，其他卵巢良性腫瘤20例(包括6例黃體囊腫伴或不伴血腫，5例單純囊腫，3例包涵囊腫，2例卵泡膜細胞瘤，2例卵泡囊腫，1例良性Brenner瘤，1例纖維瘤)；盆腔炎性疾病28例(炎癥組)，其中輸卵管炎性包塊17例，輸卵管積膿11例。

2.2各病理分型組血清HE4及CA125水平子宮組、卵巢組及炎癥組HE4及CA125水平比較，差異均無統計學意義(H=0.354，P=0.838；H=1.162，P=0.559，見表1)。子宮肌瘤患者和子宮腺肌癥患者血清CA125水平比較，差異有統計學意義(U=243.500，P<0.001)。子宮肌瘤患者、子宮腺肌癥患者及其他子宮良性疾病患者血清HE4水平比較，差異無統計學意義(H=0.361，P=0.835)。

2.3各組HE4及CA125水平升高的發生率比較采用兩種方法分析，第一種是不區分絕經前與絕經后患者，HE4參考值為105.10pmol/L，CA125參考值為35.00U/ml。由于絕經前后HE4的意義不同，第二種方法為絕經前患者HE4參考值選用68.00pmol/L，絕經后患者選用114.00pmol/L，CA125參考值為35.00U/ml。

2.3.1第一種方法檢測340例盆腔良性疾病患者血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異無統計學意義(P=0.050)。子宮組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；卵巢組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3.2第二種方法檢測340例盆腔良性疾病患者血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。子宮組、卵巢組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；炎癥組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表2各病理分型組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of the incidence of serum HE4 and CA125 level elevation of each pathological type

病理分型組例數HE4CA125χ2值P值子宮組1341(0.75)29(21.64)0.2780.598 子宮肌瘤1011(0.99)16(15.84)0.1900.663 子宮腺肌癥150 11(73.33)-- 其他180 2(11.11)--卵巢組1789(5.10)57(32.02)5.2270.022 子宮內膜異位囊腫664(6.10)43(65.15)0.9370.333 成熟型畸胎瘤400 3(7.50)-- 良性上皮性腫瘤523(5.80)7(13.46)1.0580.304 其他202(10.00)4(20.00)1.1880.276炎癥組280 8(28.57)--合計34010(2.94)94(27.65)3.8540.050

注：-為未進行統計學比較；本表格采用的參考值為HE4>105.10 pmol/L，CA125>35.00 U/ml

2.4絕經前患者各病理分型組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較279例絕經前患者血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。子宮組、卵巢組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。炎癥組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表4)。

表1　各病理分型組血清HE4及CA125水平

注：HE4=人附睪蛋白4，CA125=糖類抗原125

表3各病理分型組血清HE4和CA125水平升高的發生率比較

〔n(%)〕

Table 3Comparison of the incidence of serum HE4 and CA125 level elevation of each pathological type

病理分型組例數HE4CA125χ2值P值子宮組13415(11.19)29(21.64)12.219<0.001 子宮肌瘤10110(9.90)16(15.84)9.7140.002 子宮腺肌癥153(20.00)11(73.33)1.2730.259 其他182(11.11)2(11.11)3.2540.071卵巢組17818(10.11)57(32.02)12.893<0.001 子宮內膜異位囊腫6610(15.15)43(65.15)4.6250.032 成熟型畸胎瘤401(2.50)3(7.50)12.330<0.001 良性上皮性腫瘤524(7.69)7(13.46)0.4860.486 其他203(15.00)4(20.00)0.3730.542炎癥組287(25.00)8(28.57)0.2330.629合計34010(2.94)94(27.65)27.529<0.001

注：本表格采用的參考值為絕經前患者HE4>68.00 pmol/L，絕經后患者HE4>114.00 pmol/L，CA125>35.00 U/ml

表4絕經前各病理分型組患者血清HE4和CA125水平升高的發生率比較〔n(%)〕

Table 4Comparison of the incidence of serum HE4 and CA125 level elevation of premenopausal patients of each pathological type

病理分型組例數HE4CA125χ2值P值子宮組11215(13.39)27(24.11)10.0360.002 子宮肌瘤8710(11.49)14(16.09)6.9930.008 子宮腺肌癥153(20.00)11(73.33)0.1920.661 其他102(20.00)2(20.00)1.2660.261卵巢組14314(9.79)52(36.36)11.9480.001 子宮內膜異位囊腫6510(15.38)42(64.62)4.7720.029 成熟型畸胎瘤371(2.70)3(8.11)11.3330.001 良性上皮性腫瘤302(6.67)5(16.67)0.4140.520 其他111(9.09)2(18.18)0.7330.329炎癥組247(29.17)8(33.33)0.0250.874合計27936(12.90)87(31.18)20.604<0.001

注：本表格采用的參考值為HE4>68.00 pmol/L，CA125>35.00 U/ml

3討論

HE4是一種新興的腫瘤標志物，在卵巢上皮細胞癌中高表達，但在正常卵巢組織中不表達。免疫組化研究結果顯示，HE4表達于100%的子宮內膜癌、93%的漿液性腺癌和5%的透明細胞性卵巢癌中[3]。與CA125一樣，超過80%的卵巢癌患者血清HE4水平升高[4-5]。

許多研究表明，在多種腫瘤標志物中利用HE4聯合CA125檢測比單獨檢測對上皮性卵巢癌有更高的特異度和靈敏度[4，6]。卵巢惡性腫瘤風險判定規則(ROMA)是評估卵巢惡性腫瘤風險的運算法則，其利用HE4、CA125及是否絕經來推測卵巢囊腫或盆腔包塊是否為惡性的風險。在2項前瞻性研究中，ROMA值檢測上皮性卵巢癌有94%的靈敏度和75%的特異度[7-8]。盡管HE4對上皮性卵巢癌有較好的靈敏度，聯合CA125后可提高特異度，但很少有報道提出良性和失調性病理改變中HE4的表達[4，9]。

本研究將患者按照絕經狀態分組，絕經前與絕經后患者CA125的中位數(19.80 U/ml與9.09 U/ml)與HE4的中位數(50.38 pmol/L與59.08 pmol/L)均有差異。HE4隨年齡的增加而升高，并且受是否絕經影響，Bolstad等[2]研究報道得出了相同的結論，并認為正常人群HE4水平受年齡的影響最大，因此在建立HE4參考值時建議按照年齡分組。在人體體腔上皮來源的組織中均可有CA125的表達，因此推測慢性盆腔炎癥刺激腹膜也可導致CA125不同程度的升高，但尚未見相關文獻報道。項青云等[10]對腫瘤標志物的研究中指出，CA125在不同年齡中有差異，因此在本研究中CA125在是否絕經的狀態下中位數的差異不能排除受年齡影響。然而CA125的參考值選取35.00 U/ml作為絕經前與絕經后婦女參考值是臨床公認的診斷標準，張欣等[11]提出當CA125以≥50 U/ml為標準診斷子宮腺肌癥的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值較高，以此鑒別子宮肌瘤與子宮腺肌癥有其臨床意義。

本研究結果顯示，子宮腺肌癥患者CA125水平明顯高于子宮肌瘤患者，與實際臨床運用中CA125特異度低的情況相符。而子宮腺肌癥患者與子宮肌瘤患者HE4水平分別與參考值無顯著差異，因此結合HE4及CA125水平可幫助辨別子宮腺肌癥與子宮肌瘤。張海榮等[12]對18例病例的分析顯示，子宮腺肌癥患者HE4水平較子宮肌瘤患者高，而在本研究中提示不同結果：子宮腺肌癥HE4水平與子宮肌瘤HE4水平無差異且均低于參考值，可能系張海榮等[12]研究及本研究樣本量均較小的緣故。

血清CA125水平被建議用作子宮內膜異位癥的診斷及監測的腫瘤標志物[13-14]，然而其對于絕經前婦女的特異度較低限制了CA125的診斷價值。在一項納入129例子宮內膜異位癥患者的研究中，Huhtinen等[15]證實HE4在子宮內膜異位癥的任何階段均不升高，其中位數為43.5 pmol/L，均在HE4參考值以下。該研究還提出了一種鑒別卵巢惡性腫瘤與卵巢良性病變或子宮內膜病變的方法：當HE4正常、CA125升高時，為子宮內膜異位癥或良性的卵巢子宮內膜囊腫；HE4升高而CA125正常，則提示卵巢惡性腫瘤或其他惡性腫瘤。利用這種方法可以粗略簡便快速判斷疾病良惡性，但仍需要結合患者病史及影像學檢查等綜合并個性化的分析。卵巢的子宮內膜異位囊腫即為子宮內膜異位癥的常見表現形式之一，在本研究中，有15.15%的子宮內膜異位囊腫患者血清HE4水平升高，相比較而言，有65.15%被診斷為子宮內膜異位囊腫的患者血清CA125水平升高。

有超過20%的卵巢良性腫瘤患者血清CA125水平升高[16]，本研究結果與之一致，有32.02%的卵巢良性包塊患者血清CA125水平升高，相比較只有10.11%的患者血清HE4水平升高。一些卵巢囊性及實性的良性包塊很難通過影像學技術與卵巢惡性腫瘤區分開來，分析絕經前婦女及絕經后婦女發現，相比較CA125來說很少有患者HE4水平升高。另外，在妊娠婦女中HE4水平并不升高，提示HE4有發現妊娠婦女卵巢囊腫或包塊的潛能[17]。有趣的是，本研究發現CA125與HE4在診斷卵巢成熟型畸胎瘤的升高比例中有差異，另外40例成熟型畸胎瘤中有39例為成熟型囊性畸胎瘤，1例為卵巢甲狀腺腫，雖然二者升高比例有差異，但其中位數與參考值之間無差異。與Moore等[17]研究結論一致，即在兩種腫瘤標志物對卵巢畸胎瘤的診斷中，CA125較HE4升高頻繁。

子宮肌瘤及卵巢子宮內膜樣囊腫是婦科常見的良性疾病，其中子宮肌瘤通過超聲等檢查可以幫助鑒別診斷，但卵巢囊腫特別是內膜樣囊腫，由于在術前單純通過影像學診斷無法很好地鑒別良惡性，當囊腫體積很大或病史長，而使其與周圍組織粘連時，在評估良惡性質時更是增加了難度，若血清腫瘤標志物CA125水平升高的情況下，會大幅度的增加患者的心理負擔。在本研究中有65.15%的卵巢子宮內膜樣囊腫患者CA125水平升高，而HE4升高者僅占15.15%。因此若通過HE4來幫助評估其良惡性質，更有助于臨床醫生診斷，也能減輕患者心理負擔。HE4是評估婦科疾病良惡性一項非常有前景的腫瘤標志物。

本文創新點：

2009年HE4被美國食品與藥物管理局批準，作為監測上皮性卵巢癌復發或進展的血清腫瘤標志物，但在國內HE4還未廣泛應用于臨床。我國尚缺少大樣本試驗證實HE4在中國人群中表達意義，多沿襲國外研究成果指導臨床應用。國內大部分關于HE4的研究主要集中于其對上皮性卵巢癌等惡性腫瘤的早期診斷價值，然而在臨床工作中，良性疾病占臨床工作的大部分，現有的研究很少將HE4作為腫瘤篩查項目并研究其在盆腔良性包塊中的意義及價值，本研究主要探討血清HE4及CA125在婦科良性疾病中的水平，使HE4更好地應用于臨床工作中。

志謝：感謝石河子大學醫學院第一附屬醫院檢驗科王海霞醫生，感謝其在血清標本及檢驗數據收集及整理等方面對本次研究的巨大貢獻。

作者貢獻：先君進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；郭舟群進行試驗實施、評估、資料收集；王英紅進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Evaluation of Human Epididymis Protein 4 in the of Gynecological Benign Diseases

XIANJun，GUOZhou-qun，WANGYing-hong.

MedicalCollegeofShiheziUniversity，Shihezi832000，China

【Abstract】BackgroudHuman epididymis protein 4(HE4)is a novel biomarker for the monitoring on epithelial ovarian cancer and is gradually being applied and promoted in clinical practice.ObjectiveTo explore the significance of HE4 and CA125 in clinical application by measuring serum HE4 and CA125 levels in patients with common gynecological diseases.MethodsWe enrolled 340 patients who underwent gynecological operation due to pelvic benign bag piece in the First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University from June 2014 to August 2015，and the postoperative pathological results were obtained.Blood samples were taken 15 days before surgery，and the levels of serum HE4 and CA125 were detected.The reference value of serum CA125 was 35.00 U/ml，and the reference value of serum HE4 was 105.10 pmol/L.The reference values of HE4 of premenopausal and postmenopausal women with healthy appearance were 68.00 pmol/L and 114.00 pmol/L respectively.The levels of the two tumor markers in the cases of different diseases were compared and analyzed.ResultsAmong the 340 patients with pelvic benign diseases，there were 134 patients with benign uterine diseases(uterine group)including 101 patients with uterine fibroid，15 patients with adenomyosis of uterus and 18 patients with other benign uterine diseases；there were 178 patients with benign ovarian tumor(ovary group)including 66 patients with ovarian endometrial cyst，40 patients with mature teratoma，52 patients with benign epithelial tumors and 20 patients with other benign ovarian tumors；and there were 28 patients with pelvic inflammatory diseases(inflammation group).Patients with uterine fibroid and patients with adenomyosis of uterus were significantly different in serum CA125 level(U=243.500，P<0.001).Patients with uterine fibroid and patients with adenomyosis of uterus and other benign utreine diseases were no significantly different in serum HE4 level(F=0.082，P=0.921).With the reference value of HE4 in premenopausal patients(68.00 pmol/L)，the reference value of HE4 in postmenopausal patients(114.00 pmol/L)and the reference value of CA125(35.00 U/ml)，we found the following results：there were significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in uterine group and ovary group(P<0.05)，there were significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in patients with uterine fibroid,patients with ovarian endometrial cyst and patients with mature teratoma(P<0.05)；there were no significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in inflammation group(P>0.05).There was significant difference between the incidence of serum HE4 level elevation and that of CA125 level in 279 premenopausal patients(P<0.05)；there were significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in uterine group and ovary group(P<0.05)；there was no significant difference between the incidence of HE4 level elevation and that of CA125 level in inflammation group(P>0.05).ConclusionHE4 combined with CA125 can better identify uterine fibroid and adenomyosis.The incidence of HE4 level elevation is lower than that of CA125 elevation in patients with uterine fibroids and ovarian endometriosis cyst，thus HE4 level is a promising tumor marker to evaluate benign and malignant gynecological diseases.

【Key words】Genital diseases，female；Tumor markers，biological；CA-125 antigen；Human epididymis protein 4

基金項目：科技部國家級科技惠民計劃(2013GS650104)

通信作者：王英紅，832000新疆維吾爾自治區石河子市，石河子大學醫學院第一附屬醫院婦產科；E-mail：wyhxj920@sina.com

【中圖分類號】R 71

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.013

(收稿日期：2015-11-04；修回日期：2016-02-16)