肝癌上消化道出血與肝臟硬度和肝纖維化的相關性研究

邱冰峰　徐湯舟　徐　騏　徐方明　郗健偉浙江省舟山醫院消化科，浙江舟山　316000

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肝癌上消化道出血與肝臟硬度和肝纖維化的相關性研究

邱冰峰徐湯舟徐騏徐方明郗健偉
浙江省舟山醫院消化科，浙江舟山316000

[摘要]目的探討肝癌上消化道出血與肝臟硬度和肝纖維化的相關性。方法選擇2012年3月～2015年2月浙江舟山醫院收治的肝癌患者86例，分為出血組39例和非出血組47例，出血組根據Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值為A組11例、B組16例、C組12例。結果出血組層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、彈性值均明顯高于非出血組（P＜0.05），A、B、C組LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C差異均有統計學意義（P＜0.05），C組最高，其次為B組、A組，Spearman秩相關分析，不同肝臟硬度組與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關（r=0.304，0.354，0.305，0.312，P＜0.05），經Pearson直線相關分析Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ關系，彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關（r=0.355，0.492，0.361，0.354，P＜0.05）。結論肝癌上消化道出血患者肝臟硬度與肝纖維化呈正相關，Fibroscan肝纖維化檢測可以作為無創檢測肝癌肝臟硬度的診斷方式，有助于上消化道出血風險判斷。

[關鍵詞]肝癌；上消化道出血；肝臟硬度；肝纖維化；相關性分析

上消化道出血是肝癌的重要并發癥，起病兇險、常威脅患者的生命，增加肝癌患者的死亡率。肝癌患者并發上消化道出血治療方面以對癥治療和支持治療、積極預防為主，才能降低發生率和死亡率。上消化道出血與肝癌患者肝纖維化密切相關，肝硬化導致門靜脈高壓、側支循環開放，食道、胃底靜脈曲張，且由于食用硬質食物、非甾體類藥物等刺激導致靜脈破裂，表現為嘔血、黑便等癥狀[1]。肝纖維化目前常用血清學指標層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）檢測進行輔助判斷，由于患者病理機制差異等，其對上消化道出現預測效果存在明顯不足。近來發展起來的Fibroscan肝纖維化檢測通過超聲手段對肝臟硬度進行無創檢測，獲得較為直觀的肝臟硬度指標，有助于判斷肝纖維化程度[2]。本研究對86例肝癌患者肝臟硬度與肝纖維化指標分析，探討肝臟硬度與肝纖維化的相關性及其對預防上消化道出血的作用，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年3月～2015年2月浙江舟山醫院收治的肝癌患者86例，男58例，女28例，年齡34～75歲，肝功能Child-Pugh分級[3]：A級25例，B級43例，C級18例，肝炎后肝癌62例，酒精性肝癌24例。納入標準：腹部CT、MRI等影像學檢查，經肝組織穿刺活檢病理學檢驗證實為肝癌，伴或不伴上消化道出血；初次診斷肝癌，未經手術、介入、化療等治療；預期生存時間＞6個月。排除標準：合并其他組織惡性腫瘤；嚴重心血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病等內科疾病；存在認知、精神障礙。根據是否符合上消化道出血診斷標準分為出血組39例和非出血組47例。出血組根據Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值大小A組11例、B 組16例、C組12例。出血組和非出血組基線資料比較，兩組性別、年齡、原發肝病及AST差異無統計學意義（P＞0.05），出血組Child-Pugh分級、血小板、ALT、AFP均高于非出血組（P＜0.05），見表1。

1.2研究方法

所有患者入院后即取清晨空腹外周靜脈血5 mL，常規檢測血常規、血小板、肝功能、甲胎蛋白（AFP）等，采用酶促化學發光免疫分析法檢測血清纖維化指標。待患者病情穩定后采用Fibroscan肝纖維化檢測法無創檢測肝臟硬度，以彈性值表示，彈性值越高硬度越大，而彈性值與病理學診斷分期之間存在對應關系，＜7.3 kPa相當于病理學診斷S0～S1期，7.3～12.4 kPa相當于S2期，＞12.4～17.5 kPa相當于S3期，＞17.5 kPa相當于S4期[4]。本組硬度亞組分組則依據其對應關系進行劃分：出血組檢出彈性值范圍為7.94～19.23 kPa，則7.94～12.4 kPa為A組11例，＞12.4～17.5 kPa為B組16例，＞17.5 kPa為C組12例。

1.3觀察指標

比較兩組血小板、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、甲胎蛋白（AFP）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、彈性值。比較A、B、C組LN、HA、PⅢP、CⅣ、彈性值。

1.4統計學處理

采用SPSS21.0軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料正態分布采用均數±標準差（±s）表示，兩個獨立樣本比較采用t檢驗，三組比較采用方差分析，相關性采用Pearson直線相關分析和Spearman秩相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1出血組和非出血組肝臟硬度及血清纖維化指標比較

出血組LN、HA、PⅢP、CⅣ、彈性值均明顯高于非出血組（P＜0.05），見表2。

2.2不同肝臟硬度肝癌上消化道出血患者血清纖維化指標比較

A、B、C組LN、HA、PⅢP、CⅣ差異均有統計學意義（P＜0.05），C組最高，其次為B組、A組，Spearman秩相關分析，不同肝臟硬度組與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關（r=0.304，0.354，0.305，0.312，P＜0.05），見表3。

2.3肝癌上消化道出血患者肝臟硬度與肝纖維化的相關性分析

經Pearson直線相關分析Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ關系顯示，彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關（r=0.355，0.492，0.361，0.354，P＜0.05）。

表1　出血組和非出血組基線資料比較

表2　出血組和非出血組肝臟硬度及血清纖維化指標比較（±s）

表2　出血組和非出血組肝臟硬度及血清纖維化指標比較（±s）

162.52±31.56 63.58±8.95 9.265 ＜0.05 138.71±16.25 61.25±7.52 7.526 ＜0.05 13.69±2.15 5.34±0.92 8.965 ＜0.05 166.39±23.57 73.69±12.08 8.364 ＜0.05 16.02±4.21 10.19±3.64 7.195 ＜0.05 LN（ng/mL）　HA（ng/mL）　PⅢP（U/mL）　CⅣ（μg/L）　　彈性值（kPa）組別　n出血組非出血組t值P值39 47

表3　不同肝臟硬度肝癌上消化道出血患者血清纖維化指標比較（±s）

表3　不同肝臟硬度肝癌上消化道出血患者血清纖維化指標比較（±s）

A組B組C組F值P 11 16 12 143.25±22.36 151.68±32.35 175.25±38.28 4.856 ＜0.05 101.25±26.35 136.52±29.62 155.65±39.28 6.288 ＜0.05 8.95±1.58 11.58±2.69 15.48±3.68 5.038 ＜0.05 121.65±25.36 145.25±32.38 174.25±39.68 4.386 ＜0.05組別　n　 LN（ng/mL）　HA（ng/mL）　PⅢP（U/mL）　CⅣ（μg/L）

3　討論

慢性肝病發展至晚期，肝細胞凋亡、肝小葉結構改變、肝臟纖維化、肝細胞變性導致肝臟不可逆性改變最后可發展為肝癌，肝癌細胞持續增殖，肝臟正常組織結構和功能逐漸喪失，代謝活性產物無法滅活，內源性凝血機制受損，門靜脈高壓導致側支循環開放，消化道、腹壁靜脈壓力升高怒張，極易誘發上消化道大出血，導致患者由于大量失血休克甚至死亡[5-9]。

肝癌是我國最常見惡性腫瘤之一，預防嚴重并發癥，降低死亡率，改善患者生存狀態是主要治療目標。目前，肝穿刺活檢是評價肝纖維化程度的金標準，但有創技術在臨床尤其是癌癥臨床診斷應用中受到種種因素限制，血清學肝纖維化指標是目前常用的創傷小、安全性較高的輔助檢查方式。LN來源于肝星狀細胞，肝臟發生纖維化時在肝竇內皮細胞間隙大量沉積，降低通透性，可反映匯管區纖維化和肝竇毛細血管化；HA來源于肝星狀細胞，可被肝竇內皮細胞降解，HA濃度升高可反映肝組織纖維化嚴重程度；PⅢP由肝星狀細胞合成，在肝纖維化早期大量合成，至晚期合成速度減慢，是反映肝纖維化較有價值的指標之一；CⅣ是肝纖維化較為敏感的指標，肝纖維化早期即升高，反映肝竇基底膜形成程度[10-17]。Fibroscan肝纖維化檢測是一種新型、無創肝纖維化檢查手段，通過采用超聲瞬時肝臟彈性掃描獲得肝臟彈性數據，簡便快速，可部分替代肝臟穿刺活檢。

本研究中，出血組和非出血組年齡、性別、原發肝病無統計學差異，但肝功能分級呈現出血組肝功能損害更嚴重的特點，血小板、ALT、AFP等血清學指標也明顯高于非出血組。上消化道出血不是一種獨立疾病，其與肝臟結構和功能密切相關，肝臟功能衰竭導致患者存在明顯出血風險。肝臟纖維化程度和肝臟硬度指標比較結果顯示，出血組患者血清LN、HA、PⅢP、CⅣ均明顯高于非出血組，可推測其肝纖維化程度明顯高于非出血組。本研究依據Fibroscan肝纖維化檢測彈性值與病理學診斷分期相關數據進行亞組分組，即可以反映患者肝臟硬度，又可以與其病理學分期進行對應。出血組Fibroscan肝纖維化檢測彈性值也較非出血組明顯升高，彈性值從肝臟物理性質佐證發生上消化道出血的患者肝纖維化程度更為嚴重，可推測肝臟病理發展嚴重程度更高。血清學肝纖維化指標受到病理發展進程、患者肝臟儲備功能等因素影響，缺乏足夠敏感性和特異性[18，19]，而Fibroscan肝纖維化檢測則可從物理性質方面給予輔助佐證從而提高評估肝癌患者肝臟纖維化程度的價值。

Fibroscan肝纖維化檢測可以獲得客觀量化彈性值，與病理學診斷之間存在對應關系，則有利于對肝臟組織病理學進行無創的評估。本研究將出血組彈性值對應病理學診斷分期進行分組，從各組數據可見，三組患者血清肝纖維化4項指標均存在重疊區域，說明血清學指標易受到多種因素影響，三組4項數據比較有統計學意義，呈正相關性。而趙紅等[20]研究顯示，除HA之外，LN、PⅢP、CⅣ與Fibroscan肝纖維化檢測彈性值對應病理學診斷分期S2、S3期之間均無顯著性差異，而本組相關系數雖然有統計學意義但較小，因此，病理學分級與血清肝臟纖維化指標的等級相關性可能仍需進一步研究證實。彈性值直接反應肝臟硬度，本研究將彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ進行直線相關分析顯示，彈性值與4項纖維化指標均呈直線正相關性，有統計學意義且相關系數值較大，說明彈性值反映的肝臟硬度與血清肝纖維化指標之間的關系更為密切。

綜上所述，肝癌上消化道出血患者在肝臟硬度和肝纖維化指標中均表現為明顯的升高，肝癌上消化道出血患者肝臟硬度與肝纖維化呈正相關。結合兩者檢查將有助于提高對肝癌患者上消化道出血評估的指導性，由于血清學檢查指標可能存在個別敏感性不足的情況，在個別指標升高，尤其是HA升高時可通過Fibroscan肝纖維化檢測肝臟硬度進行綜合肝纖維化評估，對患者消化道靜脈曲張情況進行評估，積極預防，以降低上消化道出血風險。

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Research on the relation of liver cancer upper gastrointestinal hemorrhage to liver stiffness and liver fibrosis

QIU Bingfeng XU Tangzhou XU Qi XU Fangming XI Jianwei
Department of Gastroenterology, Zhejiang Province Zhoushan Hospital, Zhoushan 316000, China

[Abstract]Objective To discuss the relation of liver cancer upper gastrointestinal hemorrhage to liver stiffness and liver fibrosis. Methods 86 patients with liver cancer treated in our hospital from March 2012 to February 2015 were selected and divided into two groups: 39 cases into the hemorrhage group and 47 cases into the non-hemorrhage group. Patients in the hemorrhage group were further divided into group A(11 patients), group B(16 patients), and group C(12 patients) according to the liver elasticity value, measured by fibroscan hepatic fibrosis detection. Results The LN, HA, PⅢP, CⅣ, and elasticity value in the hemorrhage group were significantly higher than those in the non-hemorrhage group (P＜0.05). The differences in LN, HA, PⅢP, and CⅣof group A, B and C were all statistically significant(P＜0.05) that were highest in group C and lowest in group A. Spearman rank correlation analysis showed that LN, HA, PⅢP and C Ⅳhad significant positive correlation to different groups of liver stiffness(r=0.304, 0.354, 0.305, 0.312, P＜0.05). Pearson linear correlation analysis showed that LN, HA, PⅢP and CⅣhad positive correlation to liver elasticity value measured by Fibroscan hepatic fibrosis detection(r=0.355, 0.492, 0.361, 0.354, P＜0.05). Conclusion The liver stiffness has positive correlation to liver fibrosis in liver cancer patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Fibroscan hepatic fibrosis detection can be used as a non-invasive diagnostic method in detection of liver stiffness in liver cancer and is conducive to risk judgment of upper gastrointestinal hemorrhage.

[Key words]Liver cancer; Upper gastrointestinal hemorrhage; Liver stiffness; Liver fibrosis; Correlation analysis

[中圖分類號]R735.7

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-9701（2016）03-0009-04

[基金項目]浙江省衛生廳科技計劃（2010KYB086）；浙江省教育廳科研項目（Y200908063）

收稿日期：（2015-10-14）