國產氯吡格雷治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物經濟學分析

張 翼 屠建華 鮑引娟 鐘國冬 董 清

國產氯吡格雷治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物經濟學分析

張 翼 屠建華 鮑引娟 鐘國冬 董 清

【摘要】目的 探討國產氯吡格雷治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）的成本-效果。方法 利用Meta分析方法對國產氯吡格雷治療CHD的有效性及安全性進行評價，并在其基礎上開展藥物經濟學評價。結果 共納入32篇文章，包括7077例患者，其中使用國產氯吡格雷組3477例。國產氯吡格雷在治療CHD在主要心血管不良事件、24 h血小板聚集率變化及不良反應發生率方面與進口氯吡格雷相當，且對PCI術后患者無明顯差異。國產氯吡格雷在藥物經濟性上具有明顯優勢。結論 對于CHD患者而言，國產氯吡格雷的藥物經濟性優于進口氯吡格雷，但還需要更多高質量的研究加以驗證。

【關鍵詞】國產氯吡格雷；進口氯吡格雷；Meta分析；藥物經濟學

浙江省嘉善縣第一人民醫院，浙江嘉興 314100

氯吡格雷作為二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體拮抗劑，能夠有效抑制血小板聚集，進而減少冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）患者心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）的發生，該藥物已廣泛應用于CHD的治療中。目前，我國在售的氯吡格雷分為進口與國產兩種。進口氯吡格雷臨床反應良好，但由于價格昂貴，不少患者難以負擔。國產氯吡格雷已上市，其市場售價則相對較低。以往有關這兩種藥物的藥物經濟學評價并不多見，且基本上是通過開展隊列研究對其安全性及有效性進行評估后，再利用成本-效果分析完成經濟學研究。但是，這種方法存在研究周期較長、樣本量偏小等問題。本研究將Cochrane系統評價方法與藥物經濟學評價相結合，在對相關隨機對照試驗進行系統評價的基礎上完成藥物經濟學評價，以期為氯吡格雷臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以進口氯吡格雷、國產氯吡格雷、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等為關鍵字，檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）、中文期刊全文數據庫（VIP）等數據庫，檢索日期設定為2000年1月至2015年6月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），忽略是否采用隱藏分配及盲法。

1.2.2 研究對象 CHD患者診斷標準需符合第4版《實用心臟病學》中的CHD診斷標準［1］。

1.2.3 干預措施 試驗組患者給予國產氯吡格雷進行抗血小板治療，對照組患者給予進口氯吡格雷進行抗血小板治療。

1.2.4 觀察指標 ①主要MACE包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心功能不全、心肌梗死、惡性心律失常、腦卒中、心源性死亡等；②血小板聚集率（以二磷酸腺苷為誘導劑）；③用藥不良反應，包括出血、胃腸道反應、皮疹、血小板減少等。

1.2.5 排除標準 ①非公開發表的文獻；②非隨機對照試驗；③存在重復發表或數據雷同情況的文獻；④未報道考察結局指標或有效數據的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價 文獻篩選、資料提取及核對工作，將交由2名研究者依據納入與排除標準獨立完成，如有分歧將通過討論或征求第三方意見方式解決。文獻質量評價工作將依據改良的Jadad量表進行評價：①隨機序列的產生是否合理；②隨機化隱藏方法是否合理；③盲法使用是否恰當；④是否對失訪及退出的患者進行描述。上述標準前3條方法不恰當為0分、有描述不明確1分、恰當2分，第4條未描述得0分，描述1分；1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.4 統計學分析 本研究將采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。分類變量使用相對危險度（RR）或比值比（OR），連續性變量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，同時給出其95%置信區間（95%CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。若研究結果統計學異質性較小（P＞0.1，I2＜30%），則采用固定效應模型進行分析；若研究結果間統計學異質性較大（P≤0.1，I2≥30%），則需對其異質性來源進行分析，并根據可能的異質性來源通過亞組分析進行處理；若各研究結果間的異質性難以判斷，則采用隨機效應模型完成分析；若異質性太大則只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出文獻238篇，其中通過手工檢索獲得3篇，經篩選后有32篇RCT研究符合納入標準，包括7077例患者，其中使用進口氯吡格雷3600例，國產氯吡格雷3477例。

2.2 文獻基本特征及方法學質量評價 結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要MACE發生情況比較 共有24項研究對主要MACE進行了報道。經異質性檢驗，結果I2=0，表明研究結果間無明顯異質性，故采用固定效應模型。分析顯示兩組藥物在降低CHD患者主要MACE方面差異無統計學意義（P＞0.05），RR=0.98（95%CI：0.81～1.18，P=1.000）。在亞組分析方面，15項研究對PCI術后患者情況進行報道，RR=0.96（95%CI：0.78～1.19），9項研究對非PCI術后患者情況進行報道，RR=1.04（95%CI：0.71～1.53），兩亞組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖1。

表1 納入文獻一般特征及質量評分

2.3.2 24 h血小板聚集率變化比較 共有5項研究對24 h血小板聚集率變化進行了報道。經異質性檢驗，結果I2=0.1%，表明研究結果間存在異質性，故采用隨機效應模型進行。分析顯示兩組藥物在降低血小板聚集率方面差異無統計學意義（P＞0.05），SMD=0.02（95%CI：-0.24～0.28，P=0.000）。在亞組分析方面，3項研究報道PCI術后患者情況，SMD=0.04（95%CI：-0.0.32～0.40），2項研究對非PCI術后患者情況進行報道，SMD= -0.02（95%CI：-0.34～0.30），兩亞組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖2。

圖1 兩組患者主要MACE發生情況森林圖

圖2 24 h血小板聚集率變化森林圖

圖3 兩組患者不良反應森林圖

2.3.3 不良反應發生率比較 有18項研究對不良反應發生率進行了報道。經異質性檢驗結果I2=0，表明研究結果間無明顯異質性，故采用固定效應模型進行。分析顯示兩組藥物在發生藥物不良反應方面無明顯統計學差異，RR=1.11（95%CI：0.88～1.40，P=0.997）。有13項研究對PCI術后患者情況進行報道，RR=1.09（95%CI：0.85～1.39），有4項對非PCI術后患者情況進行報道，RR=1.27（95%CI：0.66～2.44），兩亞組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3。

2.4 藥物經濟學分析

2.4.1 成本確定 本研究從患者損失的角度出發確定成本。考慮兩種藥物基礎治療情況基本一致，其他因治療產生的間接費用，如交通費、藥物不良反應醫療費等隱性成本，因無法準確推算未納入計算范圍。僅以兩組藥物治療的直接成本即藥品使用費用為最終成本。日均用藥成本（元）=單位藥品價格（元/片）×單日用量（片）。藥品單價參照2015年6月浙江省藥品交易采購平臺報價。

2.4.2 最小成本分析 最小成本分析法是在治療方案之間安全性及有效性相當的前提下，以成本低的方案為優選治療方案的評價方法。參考Meta分析結果，兩種藥物對于CHD患者（無論是否接受PCI治療），在主要MACE發生、24 h血小板聚集率變化、不良反應發生等方面差異均無統計學意義（均P＞0.05），故選用最小成本分析法較為合理。結果顯示，國產氯吡格雷的用藥成本小于進口氯吡格雷，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CHD患者的藥物經濟學分析結果

2.4.3 敏感性分析 假設兩組藥品價格均下調20%，則國產與進口氯吡格雷的日平均用藥成本分別為8元和12元，差異有統計學意義（P＜0.05）。表明藥品價格的波動并未對分析結果造成明顯影響。

3 討論

本研究在Cochrane系統評價原則指導下，共納入32篇文章，采用Meta分析對國產與進口氯吡格雷治療CHD患者的安全性及有效性進行評價，隨后依據評價結果進行近一步的藥物經濟學分析。結果顯示，在安全性及有效性方面，兩種藥物在服藥后24 h血小板聚集率變化、MACE發生率及不良反應發生率方面差異均無統計學意義。亞組分析表明，對于PCI術后及非PCI術后患者，兩種藥物之間差異無統計學意義。在藥物經濟學研究方面，最終采用最小成本法開展藥物經濟學評價，結果顯示差異無統計學意義，國產氯吡格雷在藥物經濟性上要優于進口氯吡格雷，因此推薦患者優選國產氯吡格雷。

本研究的藥物經濟學評價依托于系統評價的結果實現。相比基于隊列研究完成的藥物經濟學研究，具有研究成本低、研究時間短、研究結果可信度高的優勢。通過有效地將系統評價與藥物經濟學相結合，能明顯提高藥物經濟學研究的質量與效率，研究結果與系統評價的準確性密切相關。本研究在系統評價部分存在不足之處：①納入研究整體質量不高，在樣本量大小、隨機化方法以及失訪報道等方面，存在諸多缺陷。所納入研究僅有3篇得分為2分，其余均為1分。②在部分結局指標中納入指標較少，如在用藥后24 h血小板聚集率變化上僅納入5篇文獻，且樣本量均較小，分析結果可能存在偏倚。

綜上所述，基于現有證據，進口與國產氯吡格雷在治療CHD患者的安全性、有效性相當，國產氯吡格雷的藥物經濟性更優。受限于所納入研究質量及數量，上述結論尚需更多高質量的RCT研究加以驗證。但基于系統評價的藥物經濟學研究方式具有一定的可行性及推廣價值。

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Drug Economic Analysis of Domestic Clopidogrel in the Treatment of Coronary Heart Disease

Zhang Yi Tu Jianhua Bao Yinjuan Zhong Guodong Dong Qing

【Abstract】Objective To investigate the cost effectiveness of domestic clopidogrel in the treatment of coronary atherosclerotic heart disease.Methods Meta analysis was used to evaluate the effectiveness and safety of domestic clopidogrel in the treatment of CHD，and to evaluate the effectiveness and safety of the drug on the basis of the analysis.Results A total of 32 articles were included，including 7077 patients，of which 3477 patients with domestic clopidogrel group were included.Domestic clopidogrel in the treatment of CHD in major cardiovascular adverse events，24 h platelet aggregation rate and adverse reaction rate and the incidence of adverse effects on the import of clopidogrel，and no significant differences in postoperative patients with PCI.Domestic clopidogrel has obvious advantages in the drug economy.Conclusion For patients with CHD，the drug economy of domestic clopidogrel is better than imported clopidogrel，but also need more high-quality research to verify.

【Key words】Domestic clopidogrel；Imported clopidogrel；Meta analysis；Pharmaceutical economics

【中圖分類號】R956

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.06.003

通信作者：張翼，Email：zhangyi87@foxmail.com