腎移植術后患者應用他克莫司與環孢素A發生急性排斥反應的Meta分析

黃曉寧，陳小娟，李　勇

(中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京　211198)

·用藥評價·

腎移植術后患者應用他克莫司與環孢素A發生急性排斥反應的Meta分析

黃曉寧*，陳小娟，李勇#

(中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京211198)

摘要目的：對腎移植術后患者應用他克莫司與環孢素A發生急性排斥反應的情況進行系統評價，以期為臨床用藥提供參考依據。方法：運用計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫中國內他克莫司和環孢素A用于腎移植術后抗排異治療的臨床隨機對照試驗文獻，根據一定的納入標準和質量評估對文獻進行篩選，采用Rev Man 5.2軟件對所納入的文獻進行文獻薈萃(Meta)分析。結果：最終納入9個隨機對照試驗，共1 027例患者。Meta分析結果顯示，在腎移植術后抗排異治療中，應用他克莫司的患者急性排斥反應發生率明顯低于應用環孢素A的患者，差異有統計學意義(RR=0.50，95%CI=0.36～0.68，P<0.000 1)。結論：在聯合用藥相同的情況下，相比環孢素A，腎移植術后抗排異治療中應用他克莫司的急性排斥反應發生率較低。

關鍵詞他克莫司； 環孢素A； 腎移植； 抗排異； Meta分析

近年來，隨著國內器官移植事業的發展，腎移植術患者使用的免疫抑制劑種類日益多樣化，尋找具有更好免疫抑制效果的藥物一直是臨床醫師的目標。20世紀70年代末，免疫抑制劑環孢素A問世，其屬于鈣調素抑制劑，其作用機制是抑制輔助性T細胞及B細胞增生，使植入器官的存活率提高了15%～30%。他克莫司為大分子大環內酯類免疫抑制劑，也屬于鈣調素抑制劑，其作用機制與環孢素A相似，但其療效為環孢素A的10～100倍[1]。移植界一般認為，急性排斥反應是引起慢性排斥反應及移植物失功的重要因素之一，且有報道稱移植腎的存活率與急性排斥反應發生率有直接的正相關關系[2]?？梢?，對腎移植術后急性排斥反應的研究尤其重要。美國和歐洲多個大型肝臟、腎臟移植中心研究結果顯示，應用他克莫司后急性排斥反應發生率低于環孢素A[3]。然而，針對國內人群的相關研究卻非常少。為進一步客觀評價國內腎移植術后患者應用他克莫司和環孢素A急性排斥反應的發生率，現采用文獻薈萃(Meta)分析方法，對國內現有臨床試驗結果進行質量評價和匯總分析，以得出可靠的臨床結論。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型：國內公開發表的關于他克莫司和環孢素A用于腎移植術后抗排異治療的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語言限定為中文。

1.1.2干預措施：觀察組患者腎移植術后應用他克莫司進行抗排異治療，對照組則應用環孢素A進行治療，其余聯合用藥方案基本一致。

1.1.3結局指標：腎移植術后急性排斥反應發生率。

1.1.4排除標準：排除治療方案或數據報告不完整、缺乏結局指標、統計方法不恰當、研究設計不合理、重復發表、動物實驗及綜述類文章。

1.2檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫，以“腎移植”“腎臟移植”“FK506”“他克莫司”“普樂可復”“環孢素A”“山地明”“新山地明”“塞斯平”“新塞斯平”等為檢索詞。

1.3資料提取與質量評價

對所有可能相關的文獻進行標題、摘要和全文查找，2位評價員獨立完成查找工作，仔細審查文章是否符合納入標準，有爭議的部分則共同協商并達成一致，同時利用統一的標準提取數據。在選取文獻中提取第一作者與發表年份、樣本大小、隨訪時間、干預方案、急性排斥反應等信息。采用Jadad量表評估納入研究的質量，包含隨機化方法、是否采用盲法、退出與失訪等3個方面，5分為高質量研究，3～4分為較高質量研究，1～2分為低質量研究。

1.4統計學方法

采用Rev Man 5.2軟件對數據進行統計、分析。采用卡方統計量進行異質性檢驗，各研究間無統計學異質性時，選擇固定效應模型進行Meta分析；當各研究間有統計學異質性時，選擇隨機效應模型進行Meta分析。對于2組產出的結果比較，采用95%可置信區間(CI)下的相對危險度(relative risk，RR)表示。采用倒漏斗圖檢驗文獻發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1納入文獻的基本特征

初步檢索得到中文文獻75篇，根據相關性初篩后得到36篇，其中1篇無對照組而被剔除，1篇信息不全，6篇為重復文章，6篇結果指標不是急性排斥反應，8篇觀察組用藥發生變化，5篇未提及隨機分組。最終納入9篇研究，共1 007例患者，其中570例患者應用他克莫司治療，457例患者應用環孢素A治療。所納入的文獻質量較低，其中8篇為1分，1篇為2分。9篇文獻都提到了隨機分組，但并未提及具體的隨機方法；9篇文獻均未明確報道結果評價者、醫療服務提供者、受試者是否采用盲法；僅1篇文獻提到了退出和失訪的情況。納入文獻的基本特征見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1腎移植術后急性排斥反應發生率：9篇文獻均報道了腎移植術后急性排斥反應發生率[4-12]。文獻合并數據后，他克莫司組患者急性排斥反應發生率為10.35%(59/570)，環孢素A組為20.57%(94/457)。根據文獻異質性檢驗結果，納入的研究不存在異質性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應發生率明顯低于環孢素A組，差異有統計學意義(RR=0.50，95%CI=0.36～0.68，P<0.000 1)，見圖1。

2.2.2尸腎移植術后急性排斥反應發生率：3篇文獻報道了尸腎移植術后急性排斥反應發生率[5，9，12]。文獻合并數據后，他克莫司組患者急性排斥反應發生率為9.90%(10/101)，環孢素A組為21.01%(25/119)。根據文獻異質性檢驗結果，納入的研究不存在異質性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應發生率明顯低于環孢素A組，差異有統計學意義(RR=0.44，95%CI=0.22～0.87，P=0.02)，見圖2。

2.2.3腎移植術后1年急性排斥反應發生率：4篇文獻報道了腎移植術后1年急性排斥反應發生率[5-6，8，12]。文獻合并數據后，他克莫司組患者急性排斥反應發生率為10.22%(14/137)，環孢素A組為25.55%(35/137)。根據文獻異質性檢驗結果，納入的研究不存在異質性(P=0.29，I2=20%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應發生率明顯低于環孢素A組，差異有統計學意義(RR=0.40，95%CI=0.22～0.71，P=0.002)，見圖3。

2.2.4首次腎移植術后急性排斥反應發生率：5篇文獻報道了首次腎移植術后急性排斥反應發生率[6-10]。文獻合并數據后，他克莫司組患者急性排斥反應發生率為9.07%(32/353)，環孢素A組為19.03%(47/247)。根據文獻異質性檢驗結果，納入的研究不存在異質性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應發生率明顯低于環孢素A組，差異有統計學意義(RR=0.45，95%CI=0.29～0.70，P=0.000 5)，見圖4。

2.2.5首次同種異體腎移植術后急性排斥反應發生率：2篇文獻報道了首次同種異體腎移植術后急性排斥反應發生率[6-7]。文獻合并數據后，他克莫司組患者急性排斥反應發生率為5.26%(4/76)，環孢素A組為22.54%(16/71)。根據文獻異質性檢驗結果，納入的研究不存在異質性(P=0.38，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應發生率明顯低于環孢素A組，差異有統計學意義(RR=0.24，95%CI=0.08～0.69，P=0.008)，見圖5。

表1　納入文獻的基本特征

圖1　腎移植術后他克莫司組與環孢素A組患者急性排斥反應發生率比較的Meta分析森林圖Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after renal transplantation

圖2　尸腎移植術后他克莫司組與環孢素A組患者急性排斥反應發生率比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after corpse renal transplantation

圖3　腎移植術后1年他克莫司組與環孢素A組患者急性排斥反應發生率比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after renal transplantation of 1 year

圖4　首次腎移植術后他克莫司組與環孢素A組患者急性排斥反應發生率比較的Meta分析森林圖Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after initial renal transplantation

圖5　首次同種異體腎移植術后他克莫司組與環孢素A組患者急性排斥反應發生率比較的Meta分析森林圖Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after initial allogeneic renal transplantation

2.3發表偏倚分析

為探究各個研究是否存在發表偏倚，采用倒漏斗圖進行定性分析。結果顯示，各圖形左右散點分布基本對稱，且均在95%CI內，提示不存在發表偏倚，見圖6。

A. 腎移植術后；B.尸腎移植術后；C.腎移植術后1年；D.首次腎移植術后；E.首次同種異體腎移植術后A.after renal transplantation；B.after corpse renal transplantation；C.after renal transplantation of 1 year；D.after initial renal transplantation；E.after initial allogeneic renal transplantation圖6　急性排斥反應發生率的倒漏斗圖Fig 6　Funnel plot of incidence of acute rejection

2.4敏感性分析

將腎移植術后急性排斥反應發生率采用的固定效應模型改為隨機效應模型，將統計采用的RR值改為比值比(odds ratio，OR)值，研究結果均未發生改變，且具有統計學意義，說明本研究結果較為穩定。

3討論

本研究對9篇文獻進行Meta分析，結果顯示，他克莫司組患者急性排斥反應發生率低于環孢素A組，且腎移植術后1年急性排斥反應發生率的結果與李旭東、葉琴、李超等[2-3，13]的研究結果一致，增加了本研究結論的可信度。

本研究的創新之處在于：第一，由于以往系統評價納入的RCT大都是來自亞洲地區之外的臨床試驗，缺乏亞洲尤其是我國腎移植術患者的臨床資料，而王葉新等[14]指出，亞洲人群中，腎移植術患者他克莫司的血藥濃度與MDR1 C3435T基因多態性相關，故在臨床應用中，應結合國內患者實際體質對免疫抑制方案進行相應調整。由此可見，對我國腎移植術患者相關文獻進行Meta分析很有必要，而本研究恰好填補了這一空白。第二，分別對尸腎移植、首次腎移植和首次同種異體腎移植術后的急性排斥反應發生率進行了Meta分析，結果仍顯示，他克莫司組患者的急性排斥反應發生率低于環孢素A組，差異有統計學意義，而以往文獻沒有進行相關研究。

本研究的不足之處在于：第一，盡管對納入的原始文獻進行了細致篩選，通讀全文得出納入的文獻質量較高，但根據Jadad量表，所納入研究的評分仍較低，可能會影響Meta分析結論的客觀性和可靠性。第二，由于本研究只對腎移植術后的急性排斥反應發生率進行了研究，結果指標較為單一，而對其有效性和安全性的更為全面的評價則有待于國內更多高質量原始文獻的納入。

參考文獻

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Tacrolimus and Cyclosporin A as Immunosuppressors on Acute Rejection After Renal Transplantation: A Meta-analysis

HUANG Xiaoning, CHEN Xiaojuan, LI Yong

(School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University,Jiangsu Nanjing 210009, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically evaluate the acute rejection of tacrolimus and cyclosporine A after renal transplantation, so as to provide reference for the clinical medication. METHODS: The CNKI, VIP, Wanfang database, relevant literatures were retrieved to collected the RCT of acute rejection of tacrolimus and cyclosporine A after renal transplantation. After information collection and quality evaluation, Rev Man 5.2 software was adopted to conduct the Meta-analysis. RESULTS: There were totally 9 RCTs, including 1 027 patients. Meta-analysis showed that the incidence of acute rejection in patients with tacrolimus was significantly lower than that of patients with cyclosporine A, the difference was statistically significant(RR=0.50，95%CI=0.36-0.68，P<0.000 1). CONCLUSIONS: On the premise of the same drug combination, compared with cyclosporine A, the incidence of acute rejection of tacrolimus after renal transplantation was relatively low.

KEYWORDSTacrolimus; Cyclosporin A; Renal transplantation; Meta-analysis

#通信作者：副教授，碩士生導師。研究方向：醫藥產業經濟、醫藥技術經濟及管理、醫藥產業金融。E-mail：Lsyg168@163.com

中圖分類號R979.5

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0636-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.024

(收稿日期：2015-11-20)

*碩士研究生。研究方向：衛生經濟與醫療保障。E-mail：ningning-common@163.com