糖痹康治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究*

呂翠巖，張勝容，趙文景，張竹華，蔡 朕，鄭桂敏，孟 元，趙 靜，王 暉，陳洋子，劉銅華（.首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎內科，北京 0000；.北京中醫藥大學，北京 0009；.首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科，北京 0000）

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糖痹康治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究*

呂翠巖1，2，張勝容1，趙文景1，張竹華3，蔡 朕1，鄭桂敏1，孟 元1，趙 靜1，王 暉1，陳洋子1，劉銅華2
（1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎內科，北京 100010；2.北京中醫藥大學，北京 100029；3.首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科，北京 100010）

摘要：［目的］采用自身前后對照方法，評價中藥復方糖痹康治療糖尿病周圍神經病變（DPN）的臨床有效性及安全性。［方法］在基礎治療（如血糖、血壓、血脂等）的基礎上，給予35例DPN患者口服糖痹康配方顆粒，治療8周后，對患者的各項指標（如：中醫證候、實驗室檢查及肌電圖）進行客觀評價。［結果］糖痹康治療前后受試對象的雙側脛運動神經（MCV）、感覺神經（SCV）傳導速度明顯改善（P＜0.05），且治療前后安全性指標（血糖、糖化血紅蛋白、血脂及血壓）均在正常范圍內，無顯著性差異（P＞0.05）同時未出現藥物不良反應。［結論］中藥復方糖痹康可顯著改善DPN患者的臨床癥狀、提高神經傳導速度、顯著降低國際公認糖尿病周圍神經病變積分并且總有效率達到91.14%。

關鍵詞：糖痹康；糖尿病周圍神經病變；臨床研究；自身對照；中醫

流行病學研究表明，糖尿病及其并發癥的患病率及嚴重程度，隨著人們生活方式的改變和世界社會老齡化程度的加劇，而呈逐年上升的態勢。在全球范圍內的糖尿病患者中，有25%左右的人群患有糖尿病周圍神經病變（DPN）［1］等糖尿病的并發癥，同時，DPN更是嚴重影響糖尿病患者預期壽命的晚期微血管并發癥之一［2］。DPN發病機制十分復雜，并非單一因素所致，至今尚未完全闡明，因此造成西醫對其治療有一定的局限性和有效性；而中醫在整體觀念和辨證論治的基礎上，采用多種有效手段，注重綜合調節，具有一定治療優勢。導師劉銅華教授結合多年的臨床研究，在國內外首次提出“氣陰不足，毒瘀神絡”致DPN的理論及“益氣養陰、解毒化瘀通絡”的新治療原則，中藥臨床有效方劑糖痹康是這一理論指導下，在傳統經方黃芪桂枝五物湯（《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》）基礎上，并且結合現代研究成果，在臨床上不斷優化處方，同時其組方及制備工藝已經申請發明專利（專利申請號：200810167551.1）。本臨床研究通過自身前后對照方法，客觀評價臨床有效復方中藥糖痹康治療糖尿病周圍神經病變的臨床有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 研究對象來自于2011年12月—2013年8月，北京中醫藥大學第二附屬醫院東方醫院內分泌科門診，年齡35～70歲DPN患者35例。選擇標準如下。

1.1.1 糖尿病周圍神經病變西醫診斷標準 根據WHOPNTF的關于糖尿病周圍神經病變的診斷標準研究［3］，制定如下診斷標準。1）世界衛生組織（WHO）（1999年）糖尿病診斷標準［4］。2）臨床癥狀：四肢或雙下肢持續性疼痛和/或感覺異常。3）體格檢查：雙側或單側痛覺減弱或亢進，踝反射減弱，振動感覺減弱。4）神經肌電生理檢查（實驗室）：運動神經或（和）感覺神經傳導速度異常。5）除外（如脊髓側索硬化癥、慢性酒精中毒、腰椎疾病、腦血管疾病、系統性紅斑狼瘡等）其他因素引起的周圍神經病變。

1.1.2 糖尿病周圍神經病變中醫診斷標準 依據中國中醫藥學會內科學會消渴病專業委員會制定的辨證標準，證屬氣陰不足，毒瘀神絡者（具備氣虛、陰虛、血瘀、熱毒辨證標準者即為氣陰不足，毒瘀神絡證）［5］，具體標準如下。

1.1.2.1 氣虛 1）神疲乏力。2）少氣懶言。3）易有自汗。4）舌胖有齒痕。5）脈細無力，具備兩項可診斷。

1.1.2.2 陰虛 1）口干咽燥。2）怕熱汗多或有盜汗。3）手足心熱或五心煩熱。4）舌瘦紅而裂。5）脈細數，具備二項可診斷。

1.1.2.3 血瘀 1）口唇舌暗，或紫暗、瘀斑、舌下靜脈紫暗怒張。2）肌膚甲錯。3）定位刺痛，夜間加重，具備一項可診斷。

1.1.2.4 熱毒 1）皮膚癤腫。2）身熱咽痛。3）苔黃脈數，具備二項可診斷。

1.3 排除病例標準［6］1）明顯心肝腎損害，分級2或3級（紐約心臟病學會），肌酐≥200 μmmol/L，谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶升高超過至正常范圍上限2倍以上。2）妊娠、哺乳期婦女。3）Ⅰ型糖尿病患者。4）精神、智力異常患者。5）最近1個月內合用其他治療糖尿病周圍神經病變藥物者。6）過敏體質者；7）最近1個月內合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥者。8）非糖尿病（如：椎間盤病變或脊神經根病變等）引起的周圍神經病變者。

1.2 研究方法

1.2.1 調整階段 調整期為1個月。所有受試者在接受糖尿病教育的基礎上，均采用糖尿病常規治療，飲食、運動、口服降糖藥或（和）注射胰島素，使空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（PBG）＜9.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）＜7.0%。同時對于合并高血壓或（和）高血脂受試者選用適當降壓、調脂藥物，使其控制在正常的范圍內。

1.2.2 治療階段 經過1個月的調整階段，符合納入標準的患者進入治療階段。所有受試者在基礎治療的同時加服糖痹康（配方顆粒來源：北京中醫藥大學東方醫院）治療，早晚兩次沖服，1個療程共8周。

1.2.3 觀察指標

1.2.3.1 安全性指標 血常規，肝腎功能，心電圖治療前及治療后各檢查一次，隨時觀察和記錄受試者在用藥期間的任何不良反應。

1.2.3.2 一般性指標 1）血脂［血清總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），低碳度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C）］，在治療前和治療后各測定1次同時血壓每周檢查一次。2）血糖（FBG及PBG）：每2周檢查1次（羅氏樂康全-血糖儀）。3）HbA1C：在治療前和治療后各測定1次（德國拜耳公司生產的糖化血紅蛋白分析儀（DCA2000+）和試劑盒）。

1.2.3.3 療效指標 1）中醫癥狀評價方法：運用中醫征候積分法評價治療前后證候總積分，根據受試者癥狀不同程度分別記錄為0、2、4、6分，見后邊附表（糖痹康治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察表）。2）糖尿病周圍神經病變積分（DNS），DNS是國際公認糖尿病周圍神經病變積分標準（密歇根大學提出）［7］，見后邊附表（糖痹康治療糖尿病周圍神經病變臨床觀察表）。3）電生理檢查：測受試者SCV和MCV傳導速度，分別在治療前和治療后各檢查并記錄1次。（用Reporter型肌電圖-由意大利百勝公司生產檢測）。

1.2.4 療程與療效標準 療效判定標準［8］：依據電生理、中醫證候積分和糖尿病周圍神經病變積分來評價療效，方法（尼莫地平法）：（治療前積分-治療后積分）÷（治療前積分）×100%。

1.2.4.1 完全緩解 癥狀、體征大致消失，積分（中醫證候和糖尿病周圍神經病變）減少≥90%，神經傳導速度恢復正常。

1.2.4.2 顯效 癥狀、體征顯著好轉，積分（中醫證候和糖尿病周圍神經病變）減少≥70%，神經傳導速度提高≥10%。

1.2.4.3 有效 癥狀、體征略改善，積分（中醫證候和糖尿病周圍神經病變）減少≥30%，神經傳導速度≥5%；

1.2.4.4 無效 未達到上述標準者。

1.2.5 統計學處理 計量資料、計數資料及等級資料分別采用t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 一般情況 本項臨床研究共納入東方醫院內分泌科門診患者35例，其中男18例，女17例，糖尿病（DM）病程為（9.83±3.26）a，神經病變癥狀病程為（3.27±1.87）a，腎病為20例，視網膜病變為29例，下肢血管病變為20例，高血壓為28例，缺血性心臟病為15例，血脂異常為29例。

2.2 療效判斷 根據療效判斷標準，35例DPN患者，其中完全緩解5例，占總病例數的14.28%，顯效13例占總病例數的37.14%，有效14例占總病例數的40%，無效3例占總病例數的8.5%，總有效率為91.14%。

2.3 治療前后中醫癥狀改善比較 治療后癥狀積分較治療前有顯著降低（P＜0.01），這表明糖痹康能改善DPN患者中醫臨床和DPN神經系統方面癥狀。見表1。

2.5 治療前后神經系統癥狀改善比較 受試者神經系統方面的癥狀均有不同程度改善，如麻木、無力、痙攣、針刺覺、震動覺、疼痛、觸覺及踝反射等，提示糖痹康可改善DPN患者的神經系統癥狀。見表2。

表1 糖痹康治療前后中醫癥狀積分和糖尿病神經病變積分的比較（±s）Tab. 1 Comparison of traditional Chinese medicine symptoms scores before and after treatment by Tangbikang（±s） 分

表1 糖痹康治療前后中醫癥狀積分和糖尿病神經病變積分的比較（±s）Tab. 1 Comparison of traditional Chinese medicine symptoms scores before and after treatment by Tangbikang（±s） 分

注：治療前后比較，*P＜0.01。

中醫癥狀積分糖尿病神經病變積分積分 例數35 35治療前 治療后27.71±5.55 24.03±3.91* 16.03±1.82 13.71±2.94*

表2 糖痹康治療前后神經系統癥狀改善的比較Tab. 2 Comparison of neurological symptoms improvement before and after treatment by Tangbikang 例

2.5 治療前后血糖、糖化血紅蛋白比較 經t檢驗顯示，治療前后FBG、PBG和HbA1c均無明顯差異（P＞0.05），提示：受試對象的血糖及糖化血紅蛋白水平在治療期間符合規定，故可除外因其血糖波動的影響，因此試驗結果可靠。見表3。

表3 糖痹康治療前后FBG、PBG、HbA1c比較（±s）Tab. 3 Comparison of FBG，PBG，HbA1c before and after treatment by Tangbikang（±s）

表3 糖痹康治療前后FBG、PBG、HbA1c比較（±s）Tab. 3 Comparison of FBG，PBG，HbA1c before and after treatment by Tangbikang（±s）

FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1C（%）項目 例數35 35 35治療前 治療后6.46±0.39 6.38±0.43 8.35±0.38 8.26±0.52 6.34±0.47 6.24±0.53

2.6 治療前后血脂、血壓比較 t檢驗顯示，治療前后的血脂4項（TG、TC、HDL-C和LDL-C）和血壓（收縮壓和舒張壓）均無明顯差異（P＞0.05），提示：受試對象的TG、TC、HDL-C、LDL-C、收縮壓、舒張壓水平在治療過程中符合規定，故可除外因其上述指標波動所造成的影響，因此試驗結果可靠。見表4。

表4 糖痹康治療前后血脂、血壓比較（±s）Tab. 4 Comparison of blood fat and blood pressure before and after treatment by Tangbikang（±s）

表4 糖痹康治療前后血脂、血壓比較（±s）Tab. 4 Comparison of blood fat and blood pressure before and after treatment by Tangbikang（±s）

TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmo/L）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）35 35 35 35 35 35 1.78±0.40 1.8±0.41 4.81±0.51 4.78±0.55 1.44±0.40 1.41±0.44 2.67±0.49 2.51±0.47 125.83±7.12 125.23±5.79 75.97±5.14 73.83±5.47項目 例數 治療前 治療后

2.7 治療前后肌電圖的比較 t檢驗顯示，治療前后受試對象的雙側脛運動神經（MCV）、感覺神經（SCV）傳導速度明顯改善（P＜0.05），提示糖痹康可明顯改善DPN患者神經傳導速度。見表5。

表5 糖痹康治療前后肌電圖的比較（±s）Tab. 5 Comparison of EMG before and after treatment by Tangbikang（±s）

表5 糖痹康治療前后肌電圖的比較（±s）Tab. 5 Comparison of EMG before and after treatment by Tangbikang（±s）

注：治療前后比較，*P＜0.05。

傳導速度右脛神經左脛神經項目 例數35 35 35 35 MCV傳導速度（m/s）SCV傳導速度（m/s）MCV傳導速度（m/s）SCV傳導速度（m/s）治療前 治療后37.4±1.44 38.66±2.65* 35.89±2.35 36.57±1.93* 38.03±1.22 38.66±1.00* 36.83±1.84 37.43±1.42*

2.8 治療期間的不良反應 糖痹康治療前后安全性指標均在正常范圍，且無顯著性差異同時未出現不良反應。

3 討論

現代醫學研究表明DPN發病機制十分復雜，可能與多種因素有關如：1）微血管病變所致神經組織灌注不足最終使病變的神經組織缺血缺氧而引起神經傳導功能異常。2）氧化應激及信號轉導通路的激活。3）神經營養因子（NTFs）的缺乏。4）非酶糖基化、多元醇通路的激活等引起的一系列代謝紊亂［9-12］。目前西醫采取了許多治療干預措施，但不良反應較多。因此迫切需要新的治療手段來改善DPN患者的臨床癥狀，并遏制該病的進一步發展，而中醫藥治療DPN具有一定的優勢，研制中藥新藥是重要的發展方向之一。

中醫對DPN認識有著悠久的歷史，許多著名的醫家及典籍均對其臨床癥狀有過詳細的描述。比如金代《蘭寶秘藏》指出消渴患者有時“上下齒皆麻，舌根強硬，腫痛、四肢痿軟，前陰如冰”。宋代《衛生家寶》認為腎消“腰腳細瘦，遺瀝散盡，手足久如足形，其疾牢矣”。元代《丹溪心法》曰：“消渴腎虛受之，腿膝枯細，骨節煩疼。”明代《王旭高證醫案》曰“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”等等一些對其癥狀的描述。現代大多數醫家認為本病屬于“消渴”繼發“痹癥、痿癥”。

近些年來，眾多醫家在多年臨床實踐基礎上，對本病的發病機制主要從3個方面即氣血陰陽、臟腑和痰瘀辨證進行了深入研究和探討。如：呂仁和［13］認為本病主要病理基礎是消渴病失治誤治基礎上，氣津耗傷、燥熱或痰熱熾盛，耗損氣津，導致人體經絡及脈絡失與濡養，而出現四肢麻木、疼痛、無力甚至肌肉萎縮等癥候。趙秉祥［14］認為本病的病理機制是在氣血兩傷的基礎上，加之病程日久，而致陰陽虛，最終臟腑導致功能紊亂，氣滯、血瘀、痰凝接踵而至。胡曉玲［15］認為本病的病理機制主要為脾胃素虛之人，加之飲食不節等因素，日久損傷人體氣陰，最終產生如：痰、瘀、毒等一些病理產物。張蘭等［16］認為消渴病日久，氣陰兩虛，氣虛不能助血液在脈中運行，陰虛生內熱，煎熬陰津，而成瘀血，從而形成久病入絡及成瘀的學說。導師劉銅華教授結合多年的臨床研究，在國內外首次提出“氣陰不足，毒瘀神絡”致DPN的理論及“益氣養陰、解毒化瘀通絡”的新治療原則，中藥臨床有效方劑糖痹康是這一理論指導下，在傳統經方黃芪桂枝五物湯（《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》）基礎上，并且結合現代研究成果，在臨床上不斷優化處方，同時其組方及制備工藝已經申請發明專利（專利申請號：200810167 551.1）。

本研究顯示，糖痹康治療DPN不僅能顯著提高DPN患者的神經傳導速度，而且可以改善中醫和神經系統臨床癥狀，且治療前后安全性指標均在正常范圍，無顯著性差異同時未出現不良反應，總有效率達到91.14%，說明糖痹康治療糖尿病周圍神經病變療效顯著，安全可靠。

糖痹康主要是由黃芪、女貞子、桂枝、赤芍、黃芩、黃連、水蛭等組成。方中黃芪益氣固表；桂枝溫通經脈、通陽化氣；黃芪、女貞子補肝腎之陰、補氣固表、氣陰同補；黃芪、桂枝補氣溫通人體陽氣；赤芍具有活血祛瘀止痛功效；黃芩、黃連二味藥相參合具有清熱燥濕，瀉火解毒之功效；水蛭能夠破血通經，逐瘀消癥。全方伍用，共奏：“益氣養陰、解毒化瘀通絡”之效。現代藥理研究證實，黃芪［17］能夠清除自由基從而降低氧化應激反應及減少脂質過氧化物酶和促進體內血清超氧化物歧化酶（SOD）含量等作用；黃芩、黃連［18］能夠改善血液流變學、降低血液的黏度、抗血小板聚集、擴張血管尤其微血管、起到抗凝及抗血栓形成等作用。女貞子中的主要活性物質齊墩果酸、熊果酸、多糖具有抗氧化應激，減輕神經細胞毒，抗神經細胞的凋亡作用［19］。水蛭的活性部位水蛭素可以通過改善微循環而減輕微血管病變所致的神經缺血缺氧及抗神經細胞凋亡［20］。綜上所述，表明糖痹康諸藥及配伍之效，既符合“中醫消渴、痹癥”的病因病機，又與現代醫學某些DPN發病機制相吻合，所以在臨床研究中，該藥治療DPN效果顯著。

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（本文編輯：滕曉東，張震之）

Clinical research on diabetic peripheral neuropathy treated by Tangbikang

LV Cui-yan1，2，ZHANG Sheng-rong1，ZHAO Wen-jing1，ZHANG Zhu-hua3，CAI Zhen1，ZHENG Gui-min1，MENG Yuan1，ZHAO Jing1，WANG Hui1，CHEN Yang-zi1，LIU Tong-hua2
（1. Department of Nephrology，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China；2.Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；3.Department of Cardiology，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract:［Objective］To objective evaluate of clinical efficacy and safety of treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）by Chinese herbal compound Tangbikang，the clinical trials were adopted by self-control.［Methods］The 35 DPN patients conforming to the diagnostic criteria，based on the basic treatment for blood pressure，blood glucose and blood lipid，were given Chinese herbal compound Tangbikang. After curing for 8 weeks，we measured some indicators，like traditional Chinese medicine（TCM）syndrome，laboratory examination and electromyography.［Results］After the treatment by Tangbikang，the conduction velocities of MCV and SCV was better than before，and the difference was significant（P＜0.05）. Security Index including blood glucose，glycosylated hemoglobin，blood lipid and blood pressure with normal limits，the difference was insignificant（P＞0.05），and there were no obvious side effects whreh had been found during the treatment.［Conclusion］Chinese herbal compound Tangbikang could improve of symptom，the nerve conductive velocity and the diabetic peripheral neuropathy integralsobviously，and the total effective rate of the Tangbikang was 91.14%.

Key words:Tangbikang；diabetic neuropathy；clinical research；self-control；traditional Chinese medicine

中圖分類號：R587.2

文獻標志碼：A

文章編號：1672-1519（2016）01-0005-05

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.01.02

*基金項目：國家重大新藥創制項目（2012ZX09102201-001）；教育部博士點基金立項課題項目（20110013130001）；北京中醫藥大學創新團隊項目（2011-CXTD-19）；教育部中醫養生學重點實驗室資助項目；北京市中醫養生學重點實驗室資助項目。

作者簡介：呂翠巖（1974-），女，博士，副主任醫師，研究方向為中醫藥防治腎病、糖尿病及并發癥的臨床及作用機制研究。通訊作者：劉銅華，E-mail：thliu@tom.com。

收稿日期：（2015-08-24）