臨床干預對亞臨床甲狀腺功能減退合并不孕與自然流產患者妊娠結局的影響

劉朝霞 謝曉英 王琴 呂維名 馬華謀

[摘要] 目的 探討亞臨床甲狀腺功能減退癥合并不孕與自然流產史患者給予左甲狀腺素鈉（L-T4）干預治療對改善妊娠結局的臨床效果。 方法 選擇2012年1月～2015年1月在我院生殖醫學科門診就診的不孕癥和有自然流產史合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者60例為研究對象，根據患者愿意及要求，將其分為研究組和對照組，各30例。研究組用左甲狀腺素鈉，口服治療，對照組未干預，觀察兩組患者的妊娠率、流產率等情況。 結果 研究組患者的妊娠率為26.67%、流產率為12.5%，對照組患者的妊娠率為10%、流產率為66.67%，兩組患者妊娠率比較差異有統計學意義（P<0.05），流產率比較差異有統計學意義（P<0.01）；研究組治療前與治療后TSH比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 對亞臨床甲狀腺功能減退合并不孕和自然流產患者給予左甲狀腺素鈉干預治療，可明顯改善甲狀腺功能，提高妊娠率，降低流產率，從而改善妊娠結局。

[關鍵詞] 亞臨床甲狀腺功能減退癥；自然流產；不孕

[中圖分類號] R271.14 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（c）-0063-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of clinical intervention for subclinical hypothyroidism combined with infertility patients with natural abortion and pregnancy outcome. Methods From January 2012 to January 2015，60 subclinical hypothyroidism patients with infertility or spontaneous miscarriage visited our outpatient clinic of reproductive medicine department were selected as research objects.Based on patient′s will and requirements，they were evenly divided into research group and control group，with 30 cases in each group.In the research group，oral administration of levothyroxine was provided，while in the control group，no intervention was applied.The pregnancy rate and miscarriage rate in the both groups were observed. Results The pregnancy rate and miscarriage rate in the research group was 26.67% and 12.5% respectively，while they were 10% and 66.67% in the control group.There was statistical difference in comparison of pregnancy rate （P<0.05） and miscarriage rate （P<0.01） in the two groups.There was statistical difference of TSH after treatment in research group（P<0.05）. Conclusion For patients with subclinical hypothyroidism and infertility or spontaneous miscarriage，application of levothyroxine as an intervention can greatly improve thyroid function， pregnancy rate，and decrease miscarriage rate，and finally improve pregnancy outcomes.

[Key words] Subclinical hypothyroidism；Spontaneous miscarriage；Infertility

生殖是人類得以繁衍及進化的基本過程，其中包含了一系列分子、細胞、內分泌、遺傳等事件及正常的甲狀腺激素水平。甲狀腺激素與性激素的分泌及效應密切相關，甲狀腺功能異常的婦女更容易發生月經紊亂、不孕、妊娠并發癥。

甲狀腺功能減退在臨床內分泌常見，是我國育齡婦女和妊娠前半期婦女的常見疾病之一，包括甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、低甲狀腺素血癥和甲狀腺自身抗體陽性等[1]。亞臨床甲狀腺功能減退癥病原學與顯性甲狀腺功能減退癥一致，主要緣于自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺手術或放射性碘治療后，其診斷依賴于血清甲狀腺激素和TSH的測定[2]。從內分泌角度，若無明顯臨床甲狀腺功能減退癥癥狀，一般內科不予處理，而事實上亞臨床甲狀腺功能減退可能已造成甲狀腺損壞，并影響卵巢功能及激素分泌，而且對脂肪代謝、胰島素敏感性、心血管疾病危險性等均有一定影響，從而影響生殖及妊娠預后[3-4]。研究認為母體甲狀腺功能異常與不孕、流產、早產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、貧血、低體重兒及胎兒窘迫等有關[5-6]，甚至影響子代的智力發育。亞臨床甲狀腺功能減退癥的特征表現在無癥狀的患者中，血清T3、T4或FT3、FT4正常或降低，而TSH濃度升高的一種內分泌代謝性疾病。由于亞臨床甲狀腺功能減腿癥的臨床癥狀容易被育齡婦女及醫生忽視，而臨床工作實踐發現，在不孕癥或自然流產史患者中有較高的亞臨床甲狀腺功能減退的發生率，從生殖的角度對亞臨床甲狀腺功能減退的處理，可能對提高和改善患者生育力具有一定的意義。近年來，筆者對亞臨床甲狀腺功能減退癥合并不孕和自然流產史患者進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2015年1月在我院生殖醫學科就診的不孕合并亞臨床甲狀腺功能減退和自然流產患者60例為研究對象，根據患者愿意及要求，將其分為研究組和對照組，各30例。其中研究組患者年齡20～34歲，平均（26.5±3.2）歲，不孕年限1～5年，平均2.85年；對照組患者年齡18～33歲，平均（25.3±4.1）歲，不孕年限1～4.5年，平均2.76年。所有研究對象均簽署知情同意書，并經倫理委員會批準。入選標準：患者夫婦有正常性生活未避孕至少1年且未孕，排外輸卵管因素，男方因素；懷孕3個月以內自然流產史1次；亞臨床甲狀腺功能減退的標準是無明顯臨床癥狀，TSH升高（TSH>4 mU/L），FT3和FT4正常，和（或）合并甲狀腺過氧化酶抗體陽性。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究組請內分泌科會診，予左甲狀腺素鈉[Merck KgaA（德國默克公司），批號H20140052]25～50 μg/d，口服，早餐前服藥，每月復查1次，直至TSH<2.5 mU/L，開始監測排卵，卵泡發育不良或無排卵予促排卵治療；對照組直接監測卵泡發育，卵泡發育不良或無排卵予促排卵治療。促排卵選用枸櫞酸氯米芬（CODAL SYNTO LTD.Cyprus，批號 Batch G0804）治療（月經第5天開始，口服50 mg/d，共5 d）。治療3個周期，統計兩組的妊娠率、流產率，監測卵泡發育在我科陰道彩超監測。

1.3 統計學處理

采用SPSS13.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果的比較

研究組30例，治療周期共計83個（包括自然周期45個和促排卵周期38個），排卵98個，妊娠8例，妊娠率為26.67%，自然流產1例，流產率為12.5%；對照組30例，治療周期共計87個（包括自然周期34個和促排卵周期53個），排卵114個，妊娠3例，妊娠率為10%，自然流產2例，流產率為66.67 %；兩組妊娠率比較差異有統計學意義（P<0.05），流產率比較差異有統計學意義（P<0.01）（表1）。

2.2 兩組患者TSH、FT3、FT4的比較

治療前研究組與對照組TSH、FT3、FT4比較，差異無統計學意義（P>0.05）；研究組治療前與治療后TSH比較，差異有統計學意義（P<0.05）、研究組治療前與治療后FT3、FT4比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

3 討論

甲狀腺激素是維持機體正常發育不可缺少的激素，育齡期婦女中甲狀腺功能異常占1%～3%。甲狀腺功能減退是源于甲狀腺激素的合成及分泌減少或組織利用不足，所致的全身代謝性疾病。亞臨床甲狀腺功能減退是常見的內分泌疾病，調查顯示，每20個人中就有一個亞臨床甲狀腺功能減退癥的患者，而女性中的患病率會更高。其特征為在無癥狀的患者中，血清TSH濃度升高，而T3、T4或FT3、FT4正常或降低的一種代謝病理狀態，其可引起月經過多、排卵或受孕失調，造成促性腺激素分泌異常，且卵巢自身免疫性疾病可以和甲狀腺功能減退共同出現，引起卵巢早衰。芬蘭研究報道，不孕婦女甲狀腺功能減退的發病率為4%[7]，幸運的是，充分治療后，其對生育能力沒有影響。亞臨床甲狀腺功能減退癥的自然流產率為8.0%，是自然流產的獨立危險因素，其引起流產可能的解釋是亞臨床甲狀腺功能減退可引起黃體功能不足而致流產。而趙宏等[8]研究提示，對亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的血清檢測發現IL-2、TNF水平高于甲狀腺功能正常組，提示該類患者甲狀腺以分泌Th1型細胞因子為主，而Th1/Th2平衡偏移Th1型優勢應答，導致胚胎易被排斥流產。

賀譯平等[9]關于妊娠20周前甲狀腺功能異常對妊娠影響的研究認為，妊娠20周前甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥、低甲狀腺素血癥、單純甲狀腺自身抗體陽性和甲狀腺功能亢進癥的發病率分別為0.12%、2.06%、4.52%、8.52%和0.08%，可見在妊娠20周前甲狀腺功能異常主要表現為臨床甲狀腺減退和亞臨床甲狀腺減退，而這種功能的異常往往臨床表現不明顯，但對母嬰的影響卻很大，因此建議對妊娠20周前的所有孕婦進行甲狀腺功能檢測[10-12]。高紅等[13]對64例合并亞臨床甲狀腺減退的孕婦應用左旋甲狀腺素治療，其發生妊娠期高血壓疾病、子癇前期、早產、胎盤早剝以及胎兒生長受限等發生率方面均與正常健康孕婦差異無統計學意義，而143例未采取替代療法的亞臨床甲狀腺減退孕婦各項母嬰并發癥的發生率均高于正常健康孕婦，認為早期對亞臨床甲狀腺減退孕婦采用替代療法，有助于改善母嬰妊娠結局，因此，亞臨床甲狀腺減退與不孕、不良孕產史的發生有很大的相關性，且既往有多次不良孕產史的患者發生甲狀腺功能減退癥的風險增高，故育齡女性應盡早進行甲狀腺功能檢測，及早發現亞臨床甲狀腺減退，采取早診斷早治療的原則，減少母兒不良妊娠結局的發生。2012年朱冰等[14]提出，亞臨床甲狀腺減退一旦確診應及時應用甲狀腺素進行補充、替代治療，主要選擇甲狀腺素片和左旋甲狀腺素兩種藥物治療，人工合成的左旋甲狀腺素比動物甲狀腺組織提取的甲狀腺素片臨床效果好。目前臨床上最常用的是左旋甲狀腺素（優甲樂）替代治療，目的是提供充足的甲狀腺激素，恢復組織中的儲備，使TSH濃度恢復正常范圍，替代治療可以降低不良妊娠結局的風險[15]。

本研究中，根據患者愿意分組后，研究組先給予左甲狀腺素鈉預處理使TSH<2.5 mU/L后繼續維持治療，TSH正常后予監測卵泡發育，對卵泡發育不良或無排卵予促排卵治療，而對照組不預處理，直接監測排卵，對卵泡發育不良或無排卵予促排卵治療，經統計發現，研究組治療周期少、妊娠率高、流產率低，而對照組治療周期增加、妊娠率更低、流產率更高。分析其原因可能為：亞臨床甲狀腺功能減退由于TSH增高、影響性激素結合球蛋白合成、游離雌激素增加等，干擾了卵泡正常發育機制，影響卵泡的正常發育和排卵，刺激子宮內膜增生過長，干擾了子宮內膜的容受性和胚泡的種植，從而降低了妊娠率，增加了流產率。

綜上所述，建議育齡女性特別是有不孕、有自然流產史的患者應在孕前進行常規甲狀腺功能檢測，及早發現亞臨床甲狀腺減退，并給予藥物預處理至正常，從而改善排卵、提高妊娠率、降低不良妊娠結局的發生。

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（收稿日期：2015-12-29 本文編輯：顧雪菲）