磁共振功能成像在卵巢腫瘤中的臨床應用研究

強金偉復旦大學附屬金山醫院影像科，上海 201508

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磁共振功能成像在卵巢腫瘤中的臨床應用研究

強金偉
復旦大學附屬金山醫院影像科，上海 201508

強金偉，主任醫師、教授、博士生導師。現任復旦大學附屬金山醫院副院長兼影像科主任。主要社會職務：中國醫療保健國際交流促進會放射學分會委員、上海市放射專科委員會委員、質控與安全學組副組長；兼任《復旦學報（醫學版）》《中國臨床醫學》《診斷學理論與實踐》編委，J Magn Reson Imaging、Acad Radiol、Eur J Obstet Gyncol Reprod Biol、Acta Biomaterialia、BMJ Open等SCI收錄雜志審稿專家。擅長婦科疾病和體部腫瘤的影像學診斷。主持國家自然科學基金2項，上海市科委和衛生與計劃生育委員會重點項目等科研課題10多項。在核心期刊上發表論文140余篇，其中28篇發表在Eur Radiol、J Magn Reson Imaging、AJR、Lung Cancer、PLoS One等SCI收錄期刊。主編、副主編專著3部。獲上海市科學技術三等獎1項，金山區科技進步一等獎、二等獎各1項。

【摘要】卵巢腫瘤的死亡率居婦科腫瘤首位，且組織病理學和形態學類型復雜，有良性、交界性及惡性之分，常規影像學表現存在較多重疊，診斷有一定困難。磁共振功能成像技術如擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）正越來越多應用于卵巢腫瘤的診斷和研究。通過評估卵巢腫瘤的水分子運動異常、微血管灌注特性及代謝產物濃度變化，可獲悉腫瘤的功能和代謝狀態，有助于卵巢腫瘤的定性和鑒別診斷，指導臨床制訂手術方案，進行療效評估和隨訪監測。

【關鍵詞】磁共振功能成像；卵巢腫瘤；應用

卵巢腫瘤發生隱匿，發現時常為晚期，死亡率居婦科腫瘤首位；且種類繁多，組織和形態類型復雜。因此，及時、準確的診斷對治療和預后有重要影響。雖然MRI以其良好的軟組織對比及多方位、多序列成像較超聲和CT具有更好的準確性和特異性，但仍有很多限制［1］。與MRI常規成像相比，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態增強MRI（dynamic contrast enhancement，DCE-MRI）和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可無創性分析病變的水分子運動異常、血流灌注異常和代謝產物濃度變化，使MRI對人體的研究深入至細胞分子和代謝水平，為卵巢腫瘤良惡性鑒別及病理類型分析等提供了新的手段。

1 DWI在卵巢腫瘤中的應用

臨床上最常使用的成像速度快的平面回波成像技術可去除運動偽影，擴散敏感因子b值為800或1 000 mm2/s［2-3］。Moteki等［4］最早對卵巢囊性病變進行DWI研究，發現卵巢囊腫和漿液性囊腺瘤較惡性卵巢病變的囊性成分有更高的表觀擴散系數（apparent diffusion coeffecient，ADC）值，而黏液性囊腺瘤與惡性腫瘤的ADC值無顯著差異。他們認為囊液的黏滯度、蛋白濃度、糖及核酸含量不同是造成這種差異的原因。該研究一定程度上顯示DWI具備分析囊液構成，鑒別腫瘤良惡性的功能。隨后，Sarty等［5］的研究也獲得相似結果。席艷麗等［6］研究顯示，良惡性腫瘤囊性部分的ADC值有顯著差異，鑒別診斷的最佳閾值為2.755×10-3mm2/s。他們認為惡性腫瘤的囊液內壞死組織碎片及各種炎性細胞限制了水分子擴散運動是導致ADC值較良性腫瘤更低的原因。但另一些研究認為，ADC值的診斷價值有限［3， 7-9］。結果不一致可能是由于研究樣本混雜不同的組織學類型、囊液成分的復雜性、不同腫瘤血管通透性的差異性及感興趣區定位等因素。因此，卵巢腫瘤囊性成分ADC值的意義尚需規范化的大樣本及組織學分類研究明確［2，5］。

在對卵巢實性成分的分析中，由于納入的良惡性腫瘤組織學類型多樣，結果也不一致。如Roussel等，Fujii等和Bakir等［7， 10-11］的研究未顯示良性與惡性腫瘤實性成分DWI信號和ADC值的差異，但良性組中包含了成熟畸胎瘤、內膜異位囊腫、子宮平滑肌瘤或卵巢性索間質腫瘤，由于受脂肪、出血、角質成分和膠原組織的T2 black-out效應影響，良性組的DWI信號增高，ADC值降低。這些疾病在常規MRI上有相對特征性的表現而易于診斷，如果排除了這些疾病的干擾，則可顯示良性與惡性實性腫瘤之間的差異。Takeuchi等［12］研究顯示，良性腫瘤的ADC值為1.38×10-3mm2/s，高于惡性腫瘤的1.03×10-3mm2/s。Li等［9］研究顯示，惡性上皮性腫瘤實性成分ADC值為1.03×10-3mm2/s，低于良性上皮性腫瘤的1.69×10-3mm2/s。Kovac等［13］的研究也顯示惡性腫瘤較良性腫瘤DWI信號高，ADC值低。本研究團隊對比了交界性與惡性上皮性腫瘤的DWI表現，發現69%的交界性腫瘤呈中低信號，平均ADC值為1.573×10-3mm2/s；97%的上皮性卵巢癌呈高信號，平均ADC值為0.842×10-3mm2/s。兩者鑒別診斷的ADC閾值為1.041×10-3mm2/s，靈敏度、特異度和準確率分別為98%、92%和96%［3］。當然，鑒別診斷的閾值還需進一步大樣本規范化研究。

2 DCE-MRI在卵巢腫瘤中的應用

DCE-MRI的T1WI量化分析方法有半定量和定量分析［14-15］。半定量方法通過對時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC）進行分析，常用參數為開始強化時間、達峰時間（time to peak，TTP）、半峰時間（time of half rising，THR）、強化率（washin rate）、廓清率（washout rate）、增強幅度（enhancement amplitude，EA）、最大斜率（maximum slope，MS）及首過60秒曲線下面積（initial area under curve at 60 s，IAUC60）等。半定量分析具有相應的量化值，可直觀反映對比劑的流入情況，但不能準確反映組織中的對比劑濃度。定量方法應用二室藥代動力學模型計算出對比劑濃度的變化，定量分析腫瘤的血流信息，反映腫瘤的新生血管程度及微血管表面通透性。定量參數包括反映對比劑從血管進入血管外-細胞外間隙（extravascularextracellular space，EES）速率的容積轉移常數（Ktrans）、反映對比劑從EES回流入血漿的速率常數（Kep）、EES容積分數（EES volume，Ve）及血漿容積（plasma volume，Vp）［15］。DCE-MRI主要用于卵巢良惡性腫瘤的定性和鑒別，以及腫瘤療效的評估和監測。

在卵巢良惡性腫瘤的定性和鑒別方面，Thomassin-Naggara等［14］最早用半定量方法來鑒別上皮性卵巢腫瘤，以鄰近的子宮肌層作為內標，結果顯示Ⅲ型TIC提示腫瘤為惡性，Ⅰ型TIC提示腫瘤為良性。在卵巢良性、交界性及惡性腫瘤的鑒別診斷中，IAUC60是最精確的指標，EA是3個參數（EA、THR、MS）中相關性最高的指標。他們進一步研究［16］發現，MS是鑒別卵巢腫瘤良惡性的最好指標，EA、MS與上皮細胞、內皮細胞中的血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）表達水平呈正相關，但與微血管密度無相關性；MS與周細胞包裹指數呈負相關。他們［17］對附件腫塊的定量研究顯示，惡性腫瘤比良性腫瘤有著更高的血流量、Vp和rAUC，以及更低的Ve，其中血流量是鑒別診斷中最相關的指標；原發性卵巢惡性腫瘤比交界性腫瘤有著更高的血流量和更短的滯后時間（delay time，Dt）；手術中有腹膜轉移的腫瘤比沒有腹膜轉移的惡性卵巢腫瘤Dt值更短。Carter等［18］的小樣本定量研究發現，卵巢癌比良性卵巢腫瘤有更大的IAUC60和Kep，而Ktrans和Ve則無顯著差異。

在卵巢腫瘤療效的評估和監測方面。Sala等［19］評價了進展期卵巢癌對鉑類藥物新輔助化療的反應，發現治療后應答者的Ve值和Kep值較治療前明顯升高，且明顯高于無應答者。Mitchell等［20］的研究顯示，定量DCE-MRI可早期預測卵巢癌殘留病灶化療后的進展，Vp與可溶性VEGFR-1、VEGFR-2顯著負相關，Ktrans與可溶性VEGFR-1、VEGFR-2顯著正相關。腫瘤抗血管生成治療的早期反應評估是另一個熱點，動物實驗［21-22］初步結果顯示，定量DCE-MRI可評估治療早期反應。Nathan等［23］研究小分子血管破壞劑A4磷酸酯聯合分子靶向藥物貝伐單抗治療晚期卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗，發現Ktrans、Ve、Kep及IAUC60顯著下降。

3 MRS在卵巢腫瘤中的應用

目前研究多采用單體素點分辨自旋回波波譜（point-resolved echo spin spectroscopy，PRESS）掃描［24-26］。對于混雜囊實性的卵巢腫瘤來說，化學位移成像（chemical shift imaging，CSI）可在同一時間獲得多體素的代謝物水平而更具優勢，雖然目前應用較少，但已有研究證實了其可行性［27］。卵巢腫瘤的代謝物主要有膽堿（choline，Cho）、N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、脂質（lipid，Lip）和乳酸（lactate，Lac）等，它們在卵巢腫瘤中的意義與其他部位的腫瘤相同，但在卵巢腫瘤的應用方面僅有少量初步研究，其中Cho的意義比較肯定，有助于良惡性的鑒別［24-26］。

Stanwell等［24］研究顯示，代謝物峰值積分比Cho/肌酐（creatine，Cr）＞3.09提示惡性腫瘤，Cho峰缺如或Cho/Cr＜1.15提示良性腫瘤，由此推測Cho/Cr比值大小可反映腫瘤惡性程度。李文華等［28］用Cho峰與噪聲之比＞2為閾值，可準確鑒別盆腔腫瘤良惡性。本團隊研究［26］顯示，惡性實性附件腫瘤的Cho/Cr為8.9，明顯高于良性實性附件腫瘤的5.1，鑒別診斷的閾值為7.5，靈敏度、特異度和準確率分別為94%、97%和91%。

NAA的意義還有待進一步明確。研究發現NAA峰見于所有畸胎瘤、良性漿液性囊腺瘤及部分漿液性腺癌，且惡性腫瘤的峰值高于良性腫瘤［24， 26， 29］。Takeuchi等［30］研究發現，所有黏液性腫瘤均可見明顯升高的NAA峰，而非黏液性腫瘤無或僅可見較低的NAA峰，提示NAA峰有助于鑒別黏液性腫瘤與非黏液性腫瘤。本團隊研究［26］顯示，97%的附件實性腫瘤中可見NAA峰，但未發現良惡性腫瘤峰值大小的差異。

Lip是一種存在于細胞膜上的脂質。Cho等［31］發現，大多數卵巢惡性腫瘤和良性畸胎瘤波譜中1.3 ppm處Lip峰明顯升高，但在良性上皮源性腫瘤中未發現該峰。Takeuchi等［32］研究了Lip峰在T2WI低信號的實性卵泡膜細胞類腫瘤中的靈敏度和特異度，分別為100%和92%，并認為高Lip峰反映細胞內脂肪含量豐富，是卵泡膜細胞類腫瘤的特異性代謝物，有助于這類腫瘤與卵巢纖維瘤和子宮漿膜下肌瘤鑒別。馬鳳華等研究［33］顯示，61%的附件實性腫瘤中可見Lip峰，其中良性腫瘤Lip/Cr為6.4，惡性腫瘤為10.5，兩者差異有統計學意義。

Lac峰能在一定程度上反映腫瘤的生物學行為。惡性腫瘤由于生長快速，供氧不足較良性腫瘤明顯，易出現該峰。Lac峰可出現在盆腔惡性腫瘤及一些良性腫瘤中，前者峰值明顯高于后者，但需排除盆腔膿腫［34-35］。Massuger等［36］報道，惡性腫瘤囊液中Lac濃度是良性囊腫的6倍，認為這是血流減低后缺氧的結果。但本研究團隊未發現良惡性實性附件腫瘤的Lac有差異，且其出現率僅為14%［33］。

磁共振功能成像在卵巢腫瘤中的應用尚處于探索階段，目前研究多為小樣本初步結果，還有待大樣本、多中心研究證實。由于卵巢腫瘤組織學和形態學類型復雜，導致結果不一致，亟待單一組織學類型分層研究。另外，技術上的問題還有待進一步改善，如DWI掃描易受運動偽影和磁敏感偽影的影響；DCE-MRI掃描尚難兼顧時間分辨率和覆蓋范圍，且尚無公認的最優化參數及后處理軟件；MRS掃描時盆腔脂肪及水抑制還存在一定困難，女性腹式呼吸及腸道運動偽影等也均會影響MRS質量；各種半定量和定量參數的可重復性還有待規范化研究證實。但相信隨著MRI軟硬件技術的改進，磁共振功能成像的應用前景必會越來越廣闊。

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Clinical application of functional MRI in ovarian tumors

QIANG Jinwei （Department of Radiology， Jinshan Hospital， Fudan University， Shanghai 201508， China）

Correspondence to： QIANG Jinwei E-mail： dr.jinweiqiang@163.com

【Abstract】Ovarian tumors are the first cause of death in gynecological malignancies. Their histopathological and morphological patterns are complicated and variable， and can be categorized as benign， borderline and malignant. There is a considerable overlap in conventional imaging appearances of ovarian tumors， leading to a difficult diagnosis. Functional magnetic resonance imaging （FMRI） such as diffusion-weighted imaging （DWI）， dynamic contrast-enhanced MRI （DCE-MRI） and magnetic resonance spectroscopy （MRS） has been increasingly applied in the clinical diagnosis and study of ovarian tumors. Through probing into the changes of motion of water molecule， microvascular perfusion， and concentration of metabolites， FMRI can harvest the functional and metabolic information of ovarian tumors， and thus help diagnosing and differentiating ovarian tumors， making surgical plan， evaluating therapeutic effect， and monitoring tumor recurrence.

【Key words】Functional magnetic resonance imaging； Ovarian tumor； Application

中圖分類號：R445.2

文獻標志碼：A

文章編號：1008-617X（2016）01-0011-05

基金項目：國家自然科學基金項目（No：81471628）；上海市衛生系統先進適宜技術推廣項目（No：2013SY075）；上海市醫學重點建設專科（No：ZK2015A05）。

通信作者：強金偉 E-mail：dr.jinweiqiang@163.com

收稿日期：（2016-02-18）