血液透析聯合血液灌流與HDF治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的Meta分析*

唐　倩，蔣先淑，李志勇

(重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科　402160)

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血液透析聯合血液灌流與HDF治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的Meta分析*

唐倩，蔣先淑，李志勇△

(重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科402160)

[摘要]目的探討血液透析(HD)聯合血液灌流(HP)與血液透析濾過(HDF)治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的臨床療效。方法計算機檢索Cochrane library、PubMed、Science、CNKI、萬方和維普數據庫中關于HD聯合HP與HDF治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的隨機對照試驗，手工檢索國內各種醫學期刊、專著及會議資料和學位論文，檢索時限為建庫至2015年10月，同時查閱所獲取的參考文獻索引。兩名研究者對檢索收集到的文獻按照制訂的納入排除標準進行獨立篩選。采用可視模擬評分法(VAS)、皮膚瘙癢療效判定標準、Dirk R Kuypers評分、甲狀旁腺素(PTH)、Ca2+、P3-作為評價指標。采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。結果最終納入9篇隨機對照研究，共405例患者。Meta分析結果顯示，HD+HP組比HD+HDF組對尿毒癥患者皮膚瘙癢治療療效及對血尿素氮(BUN)的清除效果更好，HD+HDF組比HD+HP組對維持性HD患者的血肌酐(Scr)、P3-清除效果更好，而兩組對PTH的降低及Ca2+的影響差異無統計學意義(P>0.05)。結論HD+HP透析方式對尿毒癥患者皮膚瘙癢的治療更加有效。

[關鍵詞]腎透析；血液灌流；皮膚瘙癢；血液透析濾過；Meta分析

尿毒癥瘙癢癥(uremic pruritus，UP)已被公認為終末期腎病最常見并發癥之一[1-2]，據文獻報道，慢性腎臟病患者中有15%～49%有皮膚瘙癢，在維持性血液透析(hemodialysis，HD)患者中超過40%患者有皮膚瘙癢[3]。對于UP的機制尚不明確，有關研究顯示繼發性甲狀旁腺功能亢進和相關的鈣、磷代謝紊亂導致尿毒癥患者皮膚瘙癢[4]。目前，UP治療方法很多，但療效欠佳。有文獻報道，通過充分HD后UP發病率可降低35%[5]。其中，聯合HD治療UP比單純HD效果好[6-7]，但關于HD聯合血液灌流(hemoperfusion，HP)與血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的療效存在爭議，為進一步評估聯合HD對尿毒癥患者皮膚瘙癢的療效，本研究采用Cochrane Meta分析的方法，對2015年10月以前關于HD+HP與HD+HDF治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的隨機對照試驗(RCT)進行檢索和評價，期望能依據現有的研究資料回答治療尿毒癥患者皮膚瘙癢，兩種透析方式哪種更優，為臨床實踐提供最佳證據。

1資料與方法

1.1文獻納入標準(1)所有關于HD+HP與HD+HDF治療尿毒癥患者皮膚瘙癢的RCT，無論是否采用盲法，文種不限，地域不限；(2)均符合腎臟病預后質量指南( Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,K/DOQI)診斷尿毒癥并伴瘙癢的患者，均除外其他原因引起的皮膚瘙癢，年齡不限，均為維持性HD患者；(3)分別采用HD+HP與HD+HDF治療尿毒癥患者皮膚瘙癢。隨訪時間大于或等于8周。

1.2療效指標(1)主要指標：視模擬評分法(VAS)、皮膚瘙癢療效判定標準、Dirk R Kuypers評分、甲狀旁腺素(PTH)、Ca2+、P3-。(2)次要指標：血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)。

1.3文獻檢索計算機檢索Cochrane library、PubMed、Science、CNKI、萬方和維普數據庫。中文檢索詞包括“血液透析濾過、血液灌流、血液透析、皮膚瘙癢、尿毒癥瘙癢癥、隨機對照實驗”等。英文檢索詞包括“hemodialysis、hemodiafiltration、uremic pruritus、hemoperfusion、pruritus、randomised controlled trail、randomised”等。檢索時限由建庫至2015年10月。為提高查全率，對相關文獻的參考文獻進行追溯查找。

1.4質量評價兩名具有內科專業背景的研究者對檢索收集到的文獻進行獨立篩選。通過閱讀文獻的標題、摘要和全文確定符合納入標準的文獻，交叉核對，遇到分歧討論解決，必要時征求第3位研究者的意見。采用“Cochrane協作網的偏倚評價標準”來對納入文獻進行質量評價。

1.5數據提取兩位評價者獨立地對納入研究進行資料提取，并交叉核對確保收集資料的一致性，如果資料不全，盡可能與文獻的通訊作者聯系取得。

1.6統計學處理采用Review Mannager5.3統計軟件進行分析。首先用χ2檢驗進行異質性檢驗(檢驗水準：P=0.10)，若P≥0.10，I2<50%，表明納入研究具有同質性，采用固定效應模型計算合并統計量；若P<0.10，I2≥50%，表明納入研究具有異質性，首先要分析異質性原因，然后經過處理仍然具有異質性，采用隨機效應模型計算合并統計量。對二分類變量選擇相對危險度(RR)及其95%CI作為合并統計量。對于連續性變量，當對同一干預措施效應的測量方法或單位完全相同時，選擇加權均數差(MD或WMD)及其95%CI作為合并統計量，若不同時選擇標準化均數差(SMD)及其95%CI作為合并統計量，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1檢索結果共檢索出文獻642篇，剔重后，通過閱讀文題，摘要初篩出30篇文獻，通過閱讀全文最終納入9篇[8-16]隨機對照研究，共365例UP患者。具體文獻篩選流程及結果見圖1，納入文獻基本資料見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1判斷皮膚瘙癢緩解程度指標[17]被納入的研究中有8篇[9-16]均采用了皮膚瘙癢緩解程度指標，共357例患者。對8篇研究進行統計量合并，異質性檢驗顯示納入研究具有異質性(P=0.01，I2=60%)，采用隨機效應模型進行統計量合并。兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，HD+HP有效率為88.14%，而HD+HP有效率為70.56%，HD+HP組較HD+HDF組緩解率更高(RR：1.23，95CI：1.03～ 1.48，P=0.02)，見圖2。

2.2.2兩組患者P3-水平比較被納入的研究中有4篇[9,13-15]報道了血清P3-變化，共198例患者。對4篇研究進行統計量合并，異質性檢驗顯示納入研究具有異質性(P=0.007，I2=75%)，采用隨機效應模型進行統計量合并。兩組患者比較差異有統計學意義(MD：-0.38，95%CI:-0.56～-0.21，P<0.01)，見圖3。

圖1　　文獻篩選流程及結果

圖2　　HD+HP組與HD+HDF組治療UP療效比較的循證醫學森林圖

表1　　納入研究基本資料

續表1　　納入研究基本資料

圖3　　HD+HP組與HD+HDF組對P3-的影響比較的循證醫學森林圖

圖4　　HD+HP組與HD+HDF組對肌酐的影響比較的循證醫學森林圖

2.2.3兩組患者Scr水平比較被納入的研究中有5篇[9,13-16]報道了對肌酐的影響，共232例患者。對5篇研究進行統計量合并，異質性檢驗顯示納入研究具有同質性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應模型進行統計量合并。兩組差異有統計學意義(MD：-63.86，95%CI：-115.58～-12.14，P=0.02)，見圖4。

3討論

UP是終末期腎病患者最常見的皮膚并發癥，它不僅嚴重影響患者的生活質量，部分患者甚至出現焦慮、抑郁、睡眠障礙及自殺傾向[18]。有研究顯示，瘙癢的積分與患者3 年的生存率呈顯著相關。也有研究發現，在調整了HD患者的其他危險因素之后，嚴重的UP同糖尿病、年齡、低清蛋白水平同樣都是尿毒癥患者獨立的死亡危險因素[19]。

UP的形成是一個復雜的病理生理過程，具體的發病機制尚未明確，可能的機制包括尿毒癥因素與非尿毒癥因素。尿毒癥性危險因素包括高鈣高磷、高水平維生素A、周圍神經病變、繼發性甲狀旁腺功能亢進等；非尿毒癥因素主要涉及干燥癥、生活習慣等；近幾年還提出了免疫炎癥假說和阿片類物質假說發病機制。UP的治療方法很多，但由于傳統的藥物治療，起效慢或藥效往往不顯著。HD治療皮膚瘙癢有一定療效，但研究發現單純應用HD治療皮膚瘙癢緩解率僅21.1%[20]。HP可以吸附作用清除相對分子質量大于300的分子物質，因而與HD聯用可顯著提高毒性物質的清除效果，從而減輕尿毒癥瘙癢癥狀。HDF則是通過調節不同的置換液量，清除尿毒癥患者體內各類毒素物質，還能減少血中引起肥大細胞釋放組胺增多的中分子物質來改善瘙癢癥狀。目前，國內關于這兩種組合透析方式治療瘙癢的效果差異報道并不多。而不同學者對于這兩種組合透析方式治療瘙癢的療效各持不同觀點。本研究通過系統比較這兩種透析方式為臨床治療尿毒癥瘙癢提供依據。

本Meta分析中，透析方式統一，HD+HP：每周進行2次常規HD，1次HD+HP，均透析4 h。HD+HDF：每周進行2次常規HD，1次HDF，均透析4 h。本Meta分析納入9篇隨機對照實驗，共405例尿毒癥皮膚瘙癢患者。從治療瘙癢療效、VAS評分及對PTH、Ca2+、P3-、Scr、BUN的影響這幾個方面對比評價了這兩種治療方式。

本Meta分析研究發現對于尿毒癥瘙癢療效，HD+HP更好，這與部分研究結果一致[9-15]。HD+HP有效率為88.14%,而HD+HDF有效率為70.56%。陳陽[21]研究發現HD+HP緩解率為86.7%，金東華等[22]研究發現HD+HP緩解率為89.47%，這與本研究的分析結果相似。陳莉等[23]研究發現HD+HDF緩解率為80%，這與本研究有一定差距，可能是由于樣本量不足所致。

文獻[8,10,12-14]研究發現，HD+HP更能夠降低PTH，而馮彬等[7]研究發現，二者差異無統計學意義(P>0.05)。楊玉貴等[15]研究發現，HD+HDF更能夠降低PTH，本研究通過增大樣本量分析顯示兩組聯合透析方式對PTH的影響差異無統計學意義(P=0.59)。

文獻[8,12,14-15]研究發現，HD+HP與HD+HDF對BUN的影響差異無統計學意義(P>0.05)，這與本Meta分析結果不相符，本研究通過增大樣本量發現HD+HP對瘙癢患者BUN、P3-的清除效果更好，文獻[12-13]研究發現,HD+HP更能夠降低P3-，與本研究Meta分析結果一致。

本研究Meta分析結果顯示，二者對于瘙癢VAS評分以及Ca2+的影響差異無統計學意義(P>0.05)，這與馮彬等[7]的研究相符，而與第加美等[9]的研究不相符，考慮到本Meta分析合并數據較少，需要進一步增大樣本量加以分析。本研究結果發現，HD+HDF組比HD+HP組對維持性血液透析患者的Scr、P3-清除效果更好。楊玉貴等[15]研究認為HD+HDF更能有效地清除各種尿毒癥毒素，還同時清除內毒素和炎性介質，兩組患者治療后Scr水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，這與本研究結果一致。

總體來說，這兩種方式對于不同物質清除率不相同，但均優于單純HD治療。雖然目前多數學者都在研究血液凈化治療尿毒癥瘙癢，但組合方式透析的比較仍不多，該Meta分析的樣本量仍不夠大，仍需大樣本來證實二者在治療UP上的區別。因為目前仍沒有關于這方面的Meta分析，故不能聯合對比分析。

本研究存在的局限性：(1)各研究透析的具體操作、透析液生產廠家及透析液的生產批次不完全相同。(2)在評價文獻質量時，少數文獻只提及隨機，而具體采取哪種隨機方法不明確，也沒能夠與作者取得聯系。(3)由于部分文獻所測指標不夠全面，使得可以合并分析的數據大大減少，比如VAS評分。(4)本研究所用資料均為已發表的文獻，缺乏灰色文獻(如未發表的文獻等)，可能會使研究結果出現一定程度的偏倚。(5)各研究隨訪時間不完全相同。

對于尿毒癥瘙癢患者，使用HD+HP或HD+HDF聯合透析方式均能大大減輕瘙癢癥狀，其療效不容置疑，僅本研究發現，HD+HP聯合透析方式對瘙癢癥狀更優。但其對于Scr的清除率比HD+HDF稍差，臨床上需要平衡兩者利弊來選擇最佳透析方式。對今后研究的建議：(1)今后仍然需要大樣本量、高質量的隨機對照試驗，并要有正確的隨機分配、完善的分配隱藏、使用盲法評價療效、完整報告研究結果。(2)盡可能采用統一的評價標準指標及數據類型。(3)盡量統一透析方式及透析時間。

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Hemodialysis combined with hemoperfusion versus hemodialysis combined with hemodiafiltration in treating uremic pruritus:a meta analysis*

TangQian,JiangXianshu,LiZhiyong△

(DepartmentofEndocrinology,AffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of hemodialysis(HD) combined with hemoperfusion(HP) versus HD combined with hemodiafiltration(HDF) in treating uremic pruritus.MethodsThe randomized controlled trials(RCTs) on HD combined HP versus HDF in treating uremic pruritus were retrieved from the electronic databases of Cochrane library,PubMed,Science,CNKI,Chinese Biological Medicine,Wanfang and CNKI by computer.The domestic medical journals,monographs,meeting documents and academic dissertations were manually retrieved.The retrieval time limit was from their establishment to October 2015.Meanwhile the obtained reference literature indexes were consulted.The two researchers independently screened the collected literatures according to the formulated inclusion and exclusion standards.The visual analogue scale (VAS),skin itchy effect judgment criteria,Dirk R Kuypers score,PTH,Ca2+and P3-were adopted as the evaluation standards.The Review Manager 5.3 software was used to conduct the meta-analysis.ResultsNine RCTs were finally included,involving 405 patients.The meta analysis showed that HD+HP had better effect than HD+HDF in treating uremic pruritus and clearing blood BUN,HD+HDF had better effect than HD+HP for maintaining Scr and P3-clearing effect,while no statistically significant difference was found in terms of PTH decrease and Ca2+influence (P>0.05).ConclusionThe dialysis mode of HD+HP is more effective in treating uremic pruritus.

[Key words]renal dialysis;hemoperfusion;pruritus;hemodiafiltration；meta analysis

doi:·循證醫學·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.023

基金項目：重慶市衛生局醫學科研計劃項目(2011-2-286，2012-2-155)。

作者簡介：唐倩(1991-)，醫師，碩士研究生，主要從事糖尿病基礎與臨床研究。△通訊作者，E-mail：lzy_333529@sohu.com。

[中圖分類號]R459.5

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)18-2522-04

(收稿日期：2015-12-26修回日期：2016-03-10)