托烷司瓊與昂丹司瓊預防全身麻醉術后惡心嘔吐效果的比較：系統評價和Meta分析

聶洋洋　史志國　陳　玢　閆　濤　鄭　暉*

(1.首都醫科大學附屬北京胸科醫院麻醉科/北京市結核病胸部腫瘤研究所，北京 101100；2.中國醫學科學院腫瘤醫院麻醉科，北京 100021)

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托烷司瓊與昂丹司瓊預防全身麻醉術后惡心嘔吐效果的比較：系統評價和Meta分析

聶洋洋1史志國1陳玢1閆濤2鄭暉2*

(1.首都醫科大學附屬北京胸科醫院麻醉科/北京市結核病胸部腫瘤研究所，北京 101100；2.中國醫學科學院腫瘤醫院麻醉科，北京 100021)

【摘要】目的 系統評價托烷司瓊與昂丹司瓊預防全身麻醉(以下簡稱全麻)術后惡心嘔吐的效果。方法遵循PRISMA聲明，系統檢索了PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、CNKI、CBM、萬方和維普數據庫中有關靜脈注射托烷司瓊與昂丹司瓊后24 h內預防全麻術后惡心嘔吐的隨機對照臨床試驗。檢索時限為從建庫至2015年9月。研究者篩選文獻，對納入的研究進行質量評價、數據提取和Meta分析，并對證據進行GRADE分級。結果共納入9篇臨床試驗報道。Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，托烷司瓊和昂丹司瓊均能有效地預防術后惡心嘔吐 [RR=0.62, 95%CI(0.43,0.90),P=0.01] [RR=0.67, 95% CI(0.49,0.90), P=0.009]；托烷司瓊與昂丹司瓊預防術后惡心嘔吐、術后嘔吐、術后惡心的效果差異無統計學意義 [RR=0.95, 95%CI(0.81,1.11), P=0.50] [RR=1.26, 95%CI(0.83,1.91), P=0.28] [RR=0.88, 95%CI(0.42,1.83), P=0.73]。結論在術后24 h內托烷司瓊與昂丹司瓊均能有效地預防術后惡心嘔吐，但就目前的證據而言，托烷司瓊與昂丹司瓊預防術后惡心嘔吐的效果沒有差別。

【關鍵詞】托烷司瓊；昂丹司瓊；術后惡心嘔吐；Meta分析；隨機對照試驗

術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是術后常見合并癥。據報道[1]，大約30%的患者會發生術后惡心嘔吐。當患者具有發生術后惡心嘔吐危險因素(例如女性、吸入麻醉、使用阿片類藥物、非吸煙者)時，這一比例甚至高達70%[1]。術后發生惡心、嘔吐，會提高術后合并癥發生率，延長患者住院時間，增加醫療費用，嚴重影響術后恢復，降低患者滿意度。所以，預防PONV具有重要的臨床意義。

目前臨床上,5-羥色胺(5- hydroxytryptamine, 5-TH3)受體拮抗劑普遍用于預防PONV。已有大量研究[2]證實5-TH3受體拮抗劑昂丹司瓊(ondansetron)和托烷司瓊(tropisetron)具有預防PONV的效果，兩者均在臨床大量使用。但是它們預防PONV的效果是否存在差異仍不清楚，目前僅有專家意見[3]指導臨床應用，尚缺乏循證學證據。基于上述考慮，筆者對托烷司瓊與昂丹司瓊預防PONV的效果進行了系統評價和Meta分析。

1資料與方法

筆者遵循系統綜述和薈萃分析優先報告條目聲明(Preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses, PRISMA Statement)[4]，對涉及托烷司瓊與昂丹司瓊術后24 h內預防PONV效果的隨機對照臨床試驗進行了系統綜述和Meta分析。

1.1文獻納入標準

1.1.1研究設計 ： 隨機對照臨床試驗。

1.1.2研究對象 ： 參試者年齡≥18周歲，男女不限，美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologist， ASA)體格情況分級Ⅰ-Ⅲ級，擇期在全身麻醉下接受任何類型手術。

1.1.3干預措施：試驗組：在麻醉手術的任何時間點靜脈注射托烷司瓊≥2 mg；對照組：在相同時間點靜脈注射昂丹司瓊≥4 mg。

1.1.4結局指標：主要結局指標為麻醉手術后24 h內PONV或術后嘔吐(postoperative vomiting, POV)發生率。次要結局指標為麻醉手術后24 h內術后惡心(postoperative nausea, PON)發生率。

PONV定義為：在全身麻醉后24 h內發生的惡心、嘔吐、干嘔，這些癥狀也可以組合出現。惡心定義為：一種主觀上令人不快的感覺并伴隨想要嘔吐的沖動。嘔吐定義為：腹壁肌肉持續有力地收縮，膈肌下降，胃賁門開放，強有力地將胃內容物排出。干嘔定義為：緩慢有力的、痙攣性的、有節律的膈肌、胸壁和腹壁肌肉收縮，但沒有胃內容物排出。

如果文獻單獨報道了干嘔的數據而沒有報道PONV，則將干嘔的數據合并入POV。如果文獻中沒有對干嘔進行定義，則將干嘔合并入PONV。

筆者之所以將PONV或POV作為主要結局指標，主要是考慮到這兩個指標較少受到因干嘔定義不同而導致重復計數問題的影響，因為不同的干嘔定義，可能會將同一個患者同時計入POV和PON組。

基于當患者發生了PONV則需要其他止吐藥進行挽救治療的假設，如果文獻報道了“完全有效”(complete response，定義為沒有惡心和嘔吐的發生并且不需要使用其他的止吐藥物進行挽救治療)，則根據“complete response”的人數來推算發生PONV的人數。如果文獻報道了在接受麻醉和手術后24 h內沒有發生PONV或POV的人數，則據此推算發生PONV或POV的人數。

1.2文獻排除標準

PONV和POV均沒有報告或均無法提取的，治療已經發生PONV的，不是報告臨床隨機對照試驗的，多種止吐藥聯合使用的，違反試驗設計的。

1.3檢索策略

筆者檢索了PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials(2012年12卷)、Web of Science、CNKI、CBM、萬方和維普數據庫。檢索時間為從建庫到2015年9月。檢索策略為自由詞語和MeSH主題詞的組合：tropisetron， ondansetron， postoperative，postanesthetic，postanaesthetic，nausea，emetic，emesis，vomiting，retching，randomized controlled trial，controlled clinical trial，randomized，randomly，trial。PubMed的具體檢索策略見圖1。

法律語言承載的強制性力量是特定社會上層建筑的核心，不僅集中體現所屬社會群體的主流價值理念，還綜合反映了該社會政治、經濟、文化等各方面占據統治地位的意識形態。這種權力表象使得法言法語更顯威嚴神秘，令人頂禮膜拜，也因此賦予法律語言兩項固有特征——權威性和約束力。由此可見，特定文化系統內法律文件的中心文本(central text)地位無可置疑。法律翻譯的過程，本質上也是不同社會制度及其彰顯的意識形態的直接碰撞與沖擊。

1.4文獻篩選和數據提取

兩位研究者(史志國，陳玢)分別獨立地閱讀文獻標題和摘要，排除掉重復和明顯不符合入選標準的文獻。獲取初篩文獻全文作進一步篩選。兩位文獻評價者通過商討解決文獻選擇分歧，如果仍有爭論，則由鄭暉進行仲裁。文獻篩選流程用PRISMA流程圖表示。

上述兩位研究者(史志國，陳玢)分別獨立地提取入選文獻中的下列數據：第一作者的姓氏、出版時間、國家、參試人數、性別、年齡、ASA分級、手術類型、麻醉方法、試驗藥物注射劑量、術后鎮痛、結局指標。所有圖表中的數據均轉化為數值型數據。第三位研究者(閆濤)負責核對提取的數據。

圖1　PubMed檢索策略

1.5文獻偏倚風險評價

根據Cochrane系統評價的偏倚風險評估標準[5]對納入研究就以下7個方面進行評價：①隨機數字的生成；②分組隱蔽；③對參試者和工作人員實現盲法；④對結果評估采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥對結果的選擇性報告；⑦其他來源的偏倚。使用偏倚風險匯總圖和偏倚風險比例圖表示納入研究的偏倚風險。

1.6數據合并與統計學分析

應用RevMan 5.3進行Meta分析。結局資料數據均是二分類資料，假設這些資料是同質的，使用合并相對危險度(pooled relative risks, pRRs)及其95%可信區間(confidence intervals, CIs)表示合并數據。Q檢驗檢查資料間異質性是否有統計學意義，P>0.10為這些研究的異質性差異無統計學意義，按固定效應模型合并數據，若P≤0.10則說明這些研究的異質性差異有統計學意義，按隨機效應模型合并數據，I2衡量異質性的程度，若I2≥50%，則進行敏感性分析，若I2<50%，則認為異質性尚可接受，不進行敏感性分析。

1.7證據的質量評價

筆者應用推薦分級的評價、制定與評估(Grades of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE)工作組制定的GRADE證據質量分級和推薦強度系統[6]對Meta分析結果進行證據質量評價。證據質量分為：①高質量：進一步研究不可能改變該評估結果的可信度；②中等質量：進一步研究很可能影響該評估結果的可信度并且可能改變該評估結果；③低質量：進一步研究極有可能影響該評估結果的可信度并且該評估結果很可能改變；④極低質量：對于任何評估結果都很不確定。筆者對臨床隨機對照試驗得出的證據質量會因為下列因素而降低：①研究的局限性；②研究結果不一致；③間接證據；④結果不精確；⑤報告偏倚。本研究使用GRADE profiler 3.6.1分析證據等級。

2結果

2.1文獻檢索篩選結果

一共初檢到617篇文獻，重復文獻223篇，通過閱讀標題和摘要，篩選出69篇文獻，獲取全文后，最終有9篇文獻[7-15]完全符合納排標準，并且這9篇文獻也完全滿足系統評價和Meta分析的標準(圖2)。

圖2　文獻篩選流程

2.2納入研究的基本特征

本評價中所納入的研究共有2 327位受試者，其中托烷司瓊組864人，昂丹司瓊組805人，安慰劑對照組658人。納入文獻的詳細特征詳見表1。

2.3納入研究的偏倚風險

在納入的研究中，有3項研究[7,14-15]描述了隨機數字的生成辦法，5項研究[7-8, 10-11, 15]詳細描述了分組隱蔽的過程，4項研究[7, 10-11, 15]描述了是如何對參試者和工作人員實現盲法，3項研究[7, 11, 15]對資料收集和結果評估人員實施盲法，8項研究[7-12, 14-15]報道了完整的數據并說明了是否存在選擇性報道的情況，由于缺乏足夠的信息所以無法判斷這9項研究[7-15]是否存在其他偏倚，故均評價為“unclear risk”，詳見圖3、4。

2.4Meta分析結果

2.4.1托烷司瓊與安慰劑預防PONV效果比較

表1　納入文獻的特征

* mean SD or mean (range); T: tropisetron group; O: ondansetron group; P: placebo control group; M: male; F: female; ASA:American Society of Anesthesiologist; PCEA:patient controlled epidural analgesia; PONV: postoperative nausea and vomiting; POV: postoperative vomiting; PON: postoperative nausea.

圖3　偏倚風險匯總

2.4.2昂丹司瓊與安慰劑預防PONV效果比較

有4篇研究[7-8, 11, 13]報道了使用托烷司瓊與安慰劑后在24 h內PONV的發生率。這4項研究存在異質性，采用隨機效應模型分析。結果顯示靜脈注射昂丹司瓊與安慰劑后24 h內PONV發生率差異有統計學意義[RR=0.67, 95%CI(0.49,0.90),P=0.009](圖6)。敏感性分析發現，分別剔除各項研究后結果仍具有統計學意義。

2.4.3托烷司瓊與昂丹司瓊預防PONV效果比較

有5項研究[7-8, 11-13]報道了使用托烷司瓊與昂丹司瓊后在24 h內PONV的發生率。這5項研究具有同質性，按固定效應模型分析。結果顯示靜脈注射托烷司瓊與昂丹司瓊后24 h內PONV發生率的差異無統計學意義[RR=0.95, 95%CI(0.81,1.11),P=0.50](圖7)

2.4.4托烷司瓊與昂丹司瓊預防POV效果比較

有4項研究[9-10, 14-15]報道了使用托烷司瓊與昂丹司瓊后24 h內POV的發生率。這4項研究具有同質性，按固定效應模型分析。結果顯示靜脈注射托烷司瓊與昂丹司瓊后24 h內POV發生率的差異無統計學意義[RR=1.26, 95%CI(0.83,1.91),P=0.28](圖8)。

2.4.5托烷司瓊與昂丹司瓊預防PON效果比較

有3項研究[9-10, 15]報道了使用托烷司瓊與昂丹司瓊后24 h內PON的發生率。這3項研究間存在異質性，按隨機效應模型分析。結果顯示靜脈注射托烷司瓊與昂丹司瓊后24 h內PON發生率的差異無統計學意義[RR=0.88, 95%CI(0.42,1.83),P=0.73](圖9)。敏感性分析發現，剔除Metaxari等[15]可以解釋全部的異質性(P=0.67,I2=0%),剔除后的合并效應量為[RR=0.59, 95%CI(0.35,1.01),P=0.06]。

圖4　偏倚風險比例

以上結果因納入研究數量有限，均未繪制漏斗圖分析發表偏倚風險。

2.5證據質量評價

根據GRADE分級對Meta分析結果進行質量等級評價，其中托烷司瓊和昂丹司瓊與安慰劑預防PONV效果比較的證據等級為中等級，托烷司瓊與昂丹司瓊預防PONV和POV效果比較的證據等級為極低等級，托烷司瓊與昂丹司瓊預防PON效果比較的證據等級為極低等級，詳見表2。

圖5　托烷司瓊與安慰劑預防PONV效果的Meta分析

圖6　昂丹司瓊與安慰劑預防PONV效果的Meta分析

圖7　托烷司瓊與昂丹司瓊預防PONV效果的Meta分析

圖8　托烷司瓊與昂丹司瓊預防POV效果的Meta分析

圖9　托烷司瓊與昂丹司瓊預防PON效果的Meta分析

OutcomeAnticipatedabsoluteeffectsControlIntervention(95%CI)Relativeeffect(95%CI)Numberofparticipants(studies)Qualityoftheevidence(GRADE)PONVPlaceboTropisetron467per1000177fewerper1000(from47fewerto266fewer)RR0.62(0.43,0.90)1042(4studies)ModeratePONVPlaceboOndansetron467per1000154fewerper1000(from47fewerto238fewer)RR0.67(0.49,0.90)1042(4studies)ModeratePONVOndansetronTropisetron343per100017fewerper1000(from65fewerto38fewer)RR0.95(0.81,1.11)1306(5studies)VeryLowPOVOndansetronTropisetron199per100052fewerper1000(from34fewerto181fewer)RR1.26(0.83,1.91)303(4studies)VeryLowPONOndansetronTropisetron328per100039fewerper1000(from190fewerto272fewer)RR0.88(0.42,1.83)263(3studies)VeryLow

PONV: postoperative nausea and vomiting; POV: postoperative vomiting; PON: postoperative nausea;CI: confidence interval;RR: relative risk; GRADE: grades of recommendations assessment, development and evaluation.

3討論

PONV是術后常見合并癥，文獻[1]報道其發生率為30%左右，PONV不僅會增加術后合并癥發生風險，延長住院時間，增加醫療開支，并且由于惡心涉及人的主觀意識，會嚴重影響病患滿意度，所以在臨床工作中，醫護人員應加強對于PONV的認識，積極主動防治PONV[16]。

嘔吐是由神經和體液因素介導的復雜生理活動。神經核團位于延髓的催吐中樞協調軀體內臟肌肉組織興奮性，是協調機體發生嘔吐的運動中樞[17-18]。它接受來自于化學感受器觸發區(chemoreceptor trigger zone, CTZ)、大腦皮質、前庭器官、胃腸道的傳入沖動[17-18]。催吐中樞興奮后產生的傳出沖動作用于效應器，最終發生嘔吐反應。其中CTZ對誘發嘔吐具有重要作用。胃腸道傳入神經沖動通過孤束弧直接與催吐中樞相連，并且孤束弧的傳入纖維最后終止于CTZ。CTZ位于最后區，直接暴露于腦脊液和體循環。神經體液因素均能刺激CTZ。這些神經遞質有多巴胺、乙酰膽堿、組胺、5-羥色胺。而5-HT3受體在CTZ、孤束弧、胃腸道傳入迷走神經中大量表達。因此5-HT3受體的激活能誘發惡心、嘔吐的發生。

昂丹司瓊和托烷司瓊作為高選擇性5-HT3受體拮抗劑，能與5-HT3受體結合，從而抑制惡心嘔吐的發生。昂丹司瓊在結構上與5-HT3受體相似，半衰期為3.9 h，是一種高選擇性的5-HT3受體拮抗劑并且不改變多巴胺、腎上腺素能和抗膽堿能受體的活性，故不良反應比傳統的止吐藥少。而托烷司瓊作為新型的5-HT3受體拮抗劑，半衰期為7.3 h，具有外周和中樞的雙重拮抗作用，在結構上與5-HT3更為相似，與5-HT3受體的親和力比昂丹司瓊更強。目前，托烷司瓊和昂丹司瓊均是臨床上預防PONV的常用藥物。但是這兩者預防PONV的效果是否存在差異仍不清楚，這正是本研究的目的所在。

Meta分析結果證實了托烷司瓊與昂丹司瓊都能夠確實地預防PONV。雖然托烷司瓊的半衰期(7.3 h)長于昂丹司瓊的半衰期(3.9 h)[19]，但Meta分析結果卻并沒有顯示出托烷司瓊預防PONV的效果優于昂丹司瓊。這與筆者預計的相反。這可能同圍術期藥物的相互作用、藥代動力學個體間的差異、研究對象大部分為女性、手術方式、麻醉技術和藥物的選擇[20-21]、發生PONV危險因素風險均有關系。另外，筆者還比較了托烷司瓊與昂丹司瓊預防POV和PON的效果。Meta分析結果都沒有顯示出兩者差異有統計學意義。值得注意的是，在比較預防POV效果的Meta分析所納入的研究中，Metaxari等[15]研究結果卻是昂丹司瓊預防POV的效果優于托烷司瓊[RR=2.24, 95%CI(1.01,4.99)]，這可以用研究間的異質性來解釋。Metaxari等[15]與納入的其他研究最大不同之處在于沒有采用意向性治療分析，這可能會過高地估計治療效果，如果按照意向性治療分析，則該項研究中托烷司瓊與昂丹司瓊預防POV的效果差異無統計學意義。在排除掉該項研究后，可以解釋托烷司瓊與昂丹司瓊預防PON的Meta分析中全部異質性，并且使得合并效應量顯著地向托烷司瓊移動。這提示對于托烷司瓊與昂丹司瓊預防POV的Meta分析結果需要謹慎地對待。因為納入的研究均為小樣本量，可信區間均較寬，未來可能因為更大樣本量的研究使得結果發生改變。

本研究系統評價了目前臨床常用的5-TH3受體拮抗劑托烷司瓊和昂丹司瓊預防術后24 h內PONV的效果。本研究沒有把安慰劑作為對照組的原因是，已經有大量研究[2]證實5-HT3受體拮抗劑具有治療PONV的確實效果，本研究著重在比較這兩種常用的5-HT3受體拮抗劑在預防PONV效果上的差異。本研究的局限：納入文獻語種為中文和英語，可能存在選擇性偏倚，另外缺乏灰色文獻。納入文獻中以小樣本量研究居多，受試者以女性居多。納入文獻沒有詳細地評價患者發生PONV的危險因素，沒有根據危險因素對患者進行分層，缺乏詳細的亞組結果，缺乏嚴格地評價治療效果的標準。另外，文獻對于術后鎮痛具體使用情況沒有詳細記錄，而術后鎮痛技術和藥物的選擇，對于PONV的發生有著重要的影響，進而會影響整個研究的結論，對最后Meta分析的結果也會有影響。從這些研究可以看出，雖然使用了預防PONV藥物，但在女性患者PONV的發生率仍然很高[15]，這需要今后在針對止吐藥的聯合應用、個體化給藥劑量方面展開研究。

總之，就目前的證據而言，托烷司瓊與昂丹司瓊預防全身麻醉術后惡心、嘔吐的效果相當[22-23]。今后需要大樣本量、性別比更為均衡、根據危險因素分層的亞組設計、優化給藥方案、更為敏感的結局終點的臨床隨機對照試驗來尋找更佳的預防PONV的治療方法[24]。

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編輯陳瑞芳

Comparison of effects of tropisetron and ondansetron on preventing postoperative nausea and vomiting: a system review and Meta-analysis

Nie Yangyang1, Shi Zhiguo1, Chen Bin1, Yan Tao2, Zheng Hui2*

(1.DepartmentofAnesthesiology,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity;BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101100,China; 2.DepartmentofAnesthesiology,CancerHospitalChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100021,China)

【Abstract】ObjectiveTo systematically review the effects of tropisetron and ondansetron on preventing postoperative nausea and vomiting (PONV). MethodsAccording to the PRISMA statement, PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, CNKI, CBM, WanFang Data and VIP databases were searched for random controlled trials involving tropisetron and ondansetron on preventing postoperative nausea and vomiting within first 24 hours after surgery from the date of establishment of databases to September, 2015. Researchers screened the studies, evaluated the quality of included studies, extracted data, conducted Meta-analysis and classified the evidence using GRADE system. ResultsTotally 9 trials were included. Meta-analysis showed that compared with placebo, both tropisetron and ondansetron could effectively prevent PONV [RR=0.62, 95% CI(0.43,0.90), P=0.01][RR=0.67, 95%CI(0.49,0.90), P=0.009]. There were no significant difference between tropisetron and ondansetron on preventing PONV, POV, PON [RR=0.95, 95% CI(0.81,1.11), P=0.50] [RR=1.26, 95% CI(0.83,1.91), P=0.28] [RR=0.88, 95% CI(0.42,1.83), P=0.73]. ConclusionTropisetron and ondansetron could provide equal effective prophylaxis of PONV within 24 hours after surgery. But according to the currently available evidence, there were no significant difference between tropisetron and ondansetron on preventing PONV.

【Key words】tropisetron; ondansetron; postoperative nausea and vomiting; Meta-analysis; randomized controlled trial

*Corresponding author， E-mail：zhenghui0715@hotmail.com

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.03.028]

【中圖分類號】R 969.4

(收稿日期：2016-03-02)

網絡出版時間：2016-06-0718∶39網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160607.1839.016.html

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