擴散張量成像對浸潤性乳腺癌新輔助化療療效評估*

劉亞婷， 范光明， 黃曌殊， 張飄層， 阮志兵， 聶紅昉

(貴州醫科大學附院 放射科， 貴州 貴陽　550001)

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擴散張量成像對浸潤性乳腺癌新輔助化療療效評估*

劉亞婷， 范光明， 黃曌殊， 張飄層， 阮志兵， 聶紅昉

(貴州醫科大學附院 放射科， 貴州 貴陽550001)

[摘要]目的： 探討磁共振擴散張量成像(DTI)對浸潤性乳腺癌新輔助化療(NAC)早期療效評估的可行性。方法： 根據NAC第1周期結束時表觀擴散系數(ADC)值和各向異性指數(FA)值的變化幅度，將30例患者(共有38個病灶)分為反應組和相對無反應組，比較兩組患者NAC前及第1周期結束時腫瘤的最大徑線、ADC值及FA值。結果： 30例患者中反應組23例，共29個病灶，相對無反應組7例，共9個病灶；反應組NAC第1周期結束時腫瘤最大徑較NAC前減小，ADC值較NAC前升高，FA值較NAC前明顯下降(P<0.05)；而相對無反應組NAC前及第1周期結束時腫瘤最大徑、ADC、FA值變化不顯著(P>0.05)，反應組NAC前ADC值低于相對無反應組(P<0.05)；反應組NAC前FA值略低于相對無反應組，差異無統計學意義(P>0.05)。結論： 乳腺癌新輔助化療早期ADC值和FA值的變化可作為化療療效的評價指標。

[關鍵詞]乳腺腫瘤； 磁共振成像； 擴散張量成像； 新輔助化療； 療效

乳腺癌已成為我國女性最常見的惡性腫瘤之一，對浸潤性乳腺癌患者術前行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可有效縮小原發腫瘤的體積，降低乳腺癌的分期，使手術切除腫瘤灶甚至保乳手術成為可能[1]。如何在化療早期準確判斷腫瘤對化療藥物是否敏感，對于乳腺癌患者個體化治療方案的制訂具有重要意義。近年來MRI動態增強(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)及彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)已較廣泛應用于乳腺癌的診斷及NAC療效的評估中。與之相比，擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)在乳腺癌NAC療效評估上的研究少有報道[2]。目前，大部分學者對于DTI的研究主要致力于乳腺病變的定性和DTIb值的優化[3-4]。因此，本文旨在通過分析乳腺癌NAC早期DTI各向異性指數(fractional anisotropy，FA)的變化，為臨床早期判斷腫瘤對化療藥物的敏感性提供一定幫助。

1對象與方法

1.1對象及分組

1.2檢查方法和圖像分析

30例患者術前均采用多西紫杉醇聯合表柔比星方案治療，每14 d為1個治療周期。分別于化療前1周內、化療第1周期結束7 d內行DTI和DCE-MRI或T2WI脂肪抑制檢查。采用Philip Achieva 3.0T超導型磁共振掃描儀，患者俯臥位，雙乳自然懸垂于專用乳腺線圈洞穴內。掃描參數如下， DTI為TR=7 711 ms，TE=70 ms，層厚2 mm，間隔0 mm，激勵次數3，視野340 mm×340 mm×158 mm，b值600 s/mm2，梯度方向數6。DCE-MRI為TR=4.5 ms，TE=2.3 ms，層厚2 mm，間隔0 mm，激勵次數1，視野340 mm×340 mm×158 mm。T2WI脂肪抑制為TR=7 990 ms，TE=70 ms，層厚4 mm，間隔0，激勵次數1，視野340 mm×340 mm×158 mm。采用扎噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA 0.1 mmol/kg)以2.0 mL/s由高壓注射器從手背靜脈推注，并同時注入等量生理鹽水。采用常規感興趣區(region of interest, ROI)方法測量ADC和FA的平均值，選擇病變中心層面，手動勾畫ROI，通常ROI區域小于病灶直徑，位于病灶中央，避開壞死、出血、囊變區及鈣化。腫瘤最大徑的測量：選取腫瘤中心層面，測量NAC前和第1周期化療結束時腫瘤的最大直徑。若病灶為多發結節，則腫瘤的最大徑為各個結節最大徑之和(最大徑 <0.1 cm的病灶忽略不計)。

1.3觀察指標

記錄2組患者NAC前ADC值和FA值，第1周期化療結束時ADC值和FA值，同時比較NAC第1周期前后腫瘤中心層面的最大徑值。

1.4統計學方法

2結果

2.1患者基本情況及分組

30例患者NAC前ADC為(1.18×10-3±0.186)mm2/s，NAC前FA為0.395±0.083。30例患者共有38個病灶，其中反應組23例，共29個病灶；相對無反應組7例，共9個病灶。

2.2腫瘤最大徑

反應組NAC第1周期結束時腫瘤的最大徑較化療前減小，差異有統計學意義(P<0.05)；相對無反應組NAC第1周期前后腫瘤的最大徑變化不顯著，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.3ADC和FA值

反應組NAC第1周期結束時ADC值較化療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；反應組NAC第1周期后FA值較化療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。相對無反應組NAC第1周期結束時ADC和FA值較化療前均無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.4NAC前ADC和FA值

反應組NAC前ADC值低于相對無反應組(P<0.05)，反應組NAC前FA值略低于相對無反應組，差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1　兩組患者NAC前和化療第1周期結束時腫瘤最大徑、ADC及±s)

(1)與NAC前無反應組比較，P<0.05

3討論

傳統的影像學方法，如乳腺鉬靶、超聲、DCE-MR和DWI等，主要是通過觀察腫瘤大小、形態及血流動力學的變化來判斷化療療效，但腫瘤化療后細胞或分子水平的變化要明顯早于腫瘤體積的變化。DTI利用水分子各向異性的彌散特征，對多個方向水分子的自由彌散各向異性進行量化[5]，從細胞或分子水平評價腫瘤對化療藥物是否敏感，可為乳腺癌新輔助化療療效的早期監測和評估提供依據[6]。

有研究顯示，任何參數若大于均值的2～3個SD，可以用來區分正常與非正常組或反應組與相對無反應組，這是因為均值加減2～3個SD可覆蓋95%或99%的可能情況[7-8]，所以本研究以此為分組依據。結果顯示NAC第1周期結束時反應組腫瘤最大徑稍減小，而ADC值明顯升高，FA值明顯下降，說明NAC早期ADC值和FA值的變化要先于腫瘤形態學的改變。與之相比，相對無反應組腫瘤最大徑、ADC值和FA值均無明顯變化，提示新輔助化療早期ADC值和FA值的變化可用于預測腫瘤對化療藥物的敏感性。ADC值反映體內水分子的擴散速度和范圍，與擴散方向無關，水分子彌散運動越明顯，ADC值則越高[9]。應用DTI技術測得的ADC值，可較真實地反映腫瘤細胞內水分子的運動情況[10]。研究表明，ADC值與病灶內腫瘤細胞密度呈負相關，而與其內間質成分的含量呈正相關[11]。化療藥物進入病灶后，破壞腫瘤細胞，改變了細胞膜的完整性和通透性，使得細胞膜對水分子的限制明顯降低，ADC值增加。隨著腫瘤細胞的死亡，癌灶區細胞密度逐漸下降，細胞外間隙增加，因而有更多的空間讓水分子擴散，這也致使ADC值增加。Lee KC等[12]在對接種MX-1細胞株的乳腺癌動物模型進行研究時發現，接受環磷酰胺治療的動物模型，在第4天和第7天所測得的ADC值均有明顯升高，而這種改變出現在腫瘤形態學變化之前。FA值為水分子在組織內擴散各向異性成分與整個擴散張量的比值，反映水分子在彌散過程中方向和速度的不均勻性，FA值越大反映組織內水分子擴散的各向異性越大[4，13]。NAC第1周期結束后，反應組FA值較化療前明顯減低，相對無反應組FA值則無明顯變化。這可能是因為化療藥物破壞腫瘤細胞膜的完整性和細胞內微觀結構的正常順序，導致有序的各向異性結構喪失，FA值下降。Kinoshita等[14]的研究結果也表明，FA值與腫瘤實質區細胞密度呈正相關，與ADC值呈負相關。化療后乳腺癌灶內細胞凋亡、壞死，細胞密度下降，這可能是FA值下降的另一原因。

本研究還發現，反應組化療前ADC值較低于無反應組，反應組化療前FA值略低于相對無反應組，差異無統計學意義。原因可能是化療前ADC值低的乳腺癌灶細胞密度較大，血供豐富，化療藥物在病灶內分布更多。因此，該類患者通常對化療的反應較好。相反，化療前ADC值較高的相對無反應組由于細胞排列疏松，血管密度低，化療藥物進入癌灶較少，致使該類患者的化療效果欠佳。馬智軍等[15]對乳腺惡性腫瘤及對側正常乳腺的FA值進行測量發現，乳腺惡性腫瘤的FA值(0.20±0.08)低于健側正常乳腺組織(0.29±0.17)[16]。由于腫瘤FA值與細胞密度呈正相關[17]，乳腺癌灶內細胞密度較健側乳腺大，FA值也應較大，但結果卻相反，提示腫瘤內細胞密度的增加和細胞外間隙的減小并不能主導擴散各向異性的改變。腫瘤FA值的減低可能更多來源于乳腺癌灶內腺泡、導管及間質結構的紊亂以及腫瘤細胞的低分化和不均勻生長導致的細胞外間液增多及微小壞死灶等。由于反應組和相對無反應組乳腺癌灶內細胞分化程度和腺泡、導管及間質成分結構紊亂程度不同，所測得反應組的化療前FA0值不是全部高于或低于相對無反應組，二者的差異無統計學意義。以上結果提示化療前ADC值低的乳腺癌患者可能對化療藥物的敏感性更高，化療效果更好，這可為乳腺癌新輔助化療適用人群的選擇提供依據，而FA值則不具備這樣的功能。

DTI在乳腺方面的臨床應用研究尚處于起步階段，一些問題還有待于進一步探索。本研究亦存在不足，如本次研究所有病例的病理類型均為浸潤性乳腺癌，而沒有對其他亞型的乳腺癌病例進行分析、研究，在今后的研究工作中，筆者會進一步增加病例數，并按照病理類型和惡性程度的不同進行分組研究，不斷探討DTI在乳腺病變中的應用價值。

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(2016-03-25收稿，2016-05-28修回)

中文編輯： 周凌； 英文編輯： 趙毅

[中圖分類號]R445.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1000-2707(2016)07-0840-04

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.07.024

Evaluation on Diffusion Tensor Imaging on Neoadjuvant Chemotherapy Curative Effect in Patients with Znvasive Breast Cancer

LIU Yating， FAN Guangming， HUANG Zhaoshu， ZHANG Piaoceng， RUAN Zhibing， NIE Hongfang

(DepartmentofRadiology,theAffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity，Guiyang550004，Guizhou,China)

[Abstract]Objective: To investigate the feasibility of diffusion tensor imaging (DTI) for early efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NAC) in patients with invcsive breast cancer. Methods： According to the change range of ADC value and FA value at the end of the first neoadjuvant chemotherapy cycle, 30 patients (a total of 38 lesions) were divided into reaction group and relatively non-reaction group; comparing the ADC value, FA value and the breast cancer's largest diameter of both groups before and at the end of the first neoadjuvant chemotherapy cycle. Results： There were 23 cases in reaction group, with a total of 29 lesions; there were 7 cases in relatively non-reaction group, with a total of 9 lesions. The largest diameter of breast cancer in reaction group at the end of the first neoadjuvant chemotherapy cycle is slightly smaller than before neoadjuvant chemotherapy, the ADC value increased obviously before neoadjuvant chemotherapy, and the FA value decreased obviously before neoadjuvant chemotherapy (P<0.05). The breast cancer largest diameter, ADC value and FA value of relatively non-reaction group had no significant change before and at the end of the first neoadjuvant chemotherapy cycle (P>0.05). The ADC value of reaction group was lower than relatively non-reaction group before neoadjuvant chemotherapy (P<0.05). The FA value of reaction group was slightly lower than relatively non-reaction group before neoadjuvant chemotherapy, there was no statistically significant difference (P<0.05). Conclusion： The changes of ADC value and FA value in early neoadjuvant chemotherapy could be used as the evaluation index of chemotherapy curative effect.

[Key words]breast cancer; magnetic resonance imaging; diffusion tensor imaging; neoadjuvant chemotherapy; curative effect

*網絡出版時間：2016-07-17網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160717.1318.060.html