乙肝肝硬化接受治療期間腫瘤標志物水平的變化研究

王金波 ，李海英，孫　敏，田　華，任麗芬

(1.寶雞市人民醫院 檢驗科， 陜西 寶雞 721000；2.第四軍醫大學西京醫院 檢驗科)

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乙肝肝硬化接受治療期間腫瘤標志物水平的變化研究

王金波1，李海英1，孫敏1，田華1，任麗芬2*

(1.寶雞市人民醫院 檢驗科， 陜西 寶雞 721000；2.第四軍醫大學西京醫院 檢驗科)

摘要：目的探討乙肝肝硬化患者接受治療期間腫瘤標志物變化的臨床意義。方法選取醫院收治的慢性乙肝病毒感染患者139例作為研究對象，其中慢性乙型肝炎患者61例，乙肝肝硬化47例(代償期17例，失代償期30例)，乙肝肝癌31例，選取健康志愿者50例作為對照組，檢測糖鏈抗原125(CA125)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平；并比較肝硬化臨床病理與腫瘤標志物的關系；肝硬化組給予馬來酸恩替卡韋片口服，0.5 mg/d，持續24個月，對比治療前、治療12個月、24個月腫瘤標志物水平變化。結果乙肝肝硬化組CA125、CEA、AFP分別為(285.86±15.39)U/ml、(7.13±1.35)ng/ml、(60.25±9.84)IU/ml顯著高于慢性乙肝肝炎組、對照組，顯著低于乙肝肝癌組，且肝癌組、慢性乙肝肝炎組、對照組組間兩兩對比差異顯著(P<0.05)；肝硬化Child C級組CA125為(387.91±38.19)U/ml顯著高于Child A級、B級組(89.31±24.98) U/ml(P<0.05)；肝硬化合并腹水組CA125為(359.19±73.67)U/ml顯著高于未合并腹水組(96.75±15.86)U/ml(P<0.05)；肝硬化患者治療24個月后CA125、CEA、AFP分別為(14.98±5.06)U/ml、(2.14±1.81)ng/ml、(2.90±0.87)IU/ml均低于治療12個月、治療前，且治療12個月、治療前比較差異顯著(P<0.05)。結論乙肝肝硬化患者會伴隨CA125、CEA、AFP升高，且CA125與肝功能分級、有無肝腹水有關，對評估預后有一定監測作用。

關鍵詞：乙肝肝硬化；恩替卡韋；腫瘤標志物；腹水；肝功能分級

(ChinJLabDiagn,2016,20:1085)

據了解，每年有1/4左右的慢性乙肝肝炎患者發展為肝硬化，會增加肝癌的發生風險，嚴重威脅著患者的健康。有報道指出，糖鏈抗原125(CA125)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標志物聯合檢測在肝癌早期診斷、預后評估中具有較高的應用價值[1]。然而目前臨床關于乙肝肝硬化抗病毒治療期間腫瘤標志物變化的報道還相對較少，本文對比分析慢性乙肝肝炎、肝硬化、肝癌的腫瘤標志物變化及肝硬化不同病理特點、治療時間與腫瘤標志物水平的關系，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2010年7月-2013年7月醫院收治的慢性乙肝病毒感染患者139例作為研究對象，診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的分型標準，慢性乙型肝炎經臨床生化檢查確診；肝硬化經經臨床生化檢查、CT或MRI檢查確診；乙肝肝癌經臨床病理確診。其中男性92例，女性47例，年齡37-74歲，平均(56.84±4.96)歲；其中慢性乙型肝炎患者61例，乙肝肝硬化47例(代償期17例，失代償期30例)，乙肝肝癌31例。排除合并其他肝病病毒感染、非乙肝病毒引起的肝硬化、由其他因素(如：結核、腎病綜合征)等引起的腫瘤標志物變化。選取健康志愿者50例作為對照組，男性33例，女性17例，年齡34-72歲，平均(54.05±4.17)歲。經醫院倫理協會通過，患者均自愿簽署知情同意書。4組患者性別、年齡比較無顯著差異，無統計學意義(P>0.05)。47例肝硬化患者入院后均給予護肝、利膽等保守治療，口服馬來酸恩替卡韋片(國藥準字：H20120039，正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：0.5 mg)0.5 mg/d，持續24個月，治療期間監測肝腎功能。

1.2方法

所有研究對象入院后行空腹靜脈采血3 ml，3 000 r/min 離心10 min，分離血清。儀器為羅氏cobas E411、E601全自動電化學發光儀，采用酶聯免疫分析法檢測CA125、CEA、AFP水平，試劑為配套試劑盒。乙肝肝硬化患者行抗病毒治療期間均定期入醫院門診隨訪，記錄治療12個月、24個月CA125、CA19-9、CEA、AFP水平變化。本組47例乙肝肝硬化患者均獲得隨訪。

1.3統計學方法

2結果

2.1不同慢性乙肝病毒感染患者腫瘤標志物水平比較

乙肝肝癌組CA125、CEA、AFP均顯著高于乙肝肝硬化組、慢性乙肝肝炎組、對照組，且乙肝肝硬化組、慢性乙肝肝炎組、對照組組間兩兩對比差異顯著，具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　不同慢性乙肝病毒感染患者腫瘤標志物水平比較

注：與對照組比較，①P<0.05；與慢性乙型肝炎組比較，②P<0.05；與乙型肝硬化組比較，③P<0.05；

2.2肝硬化患者不同肝功能分級的腫瘤標志物水平比較

肝硬化Child C級組CA125顯著高于Child A級、B級組，差異具有統計學意義((P<0.05)；兩組患者CEA、AFP水平無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.3肝硬化患者有無腹水的腫瘤標志物水平比較

肝硬化合并腹水組CA125顯著高于未合并腹水組，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組患者CEA、AFP水平無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3　肝硬化患者有無腹水的腫瘤標志物水平比較

2.4肝硬化患者治療期間腫瘤標志物水平比較

肝硬化患者治療24個月后CA125、CEA、AFP均低于治療12個月、治療前，且治療12個月、治療前比較差異顯著，具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4　肝硬化患者治療期間腫瘤標志物水平比較

注：與治療前比較，①P<0.05；與治療12個月比較，②P<0.05；

3討論

本組研究中，乙肝肝癌組CA125、CEA、AFP均顯著高于乙肝肝硬化組、慢性乙肝肝炎組、對照組，且乙肝肝硬化組、慢性乙肝肝炎組、對照組組間兩兩對比差異顯著(P<0.05)。由結果看出，乙肝肝硬化會造成CA125、CEA、AFP升高，與張亞南等[3]研究一致。聶榮慧等[4]分析腫瘤標志物AFP、CA125、CA199和CEA在病毒性肝炎、肝硬化診治中的應用情況，發現腫瘤標志物隨疾病進展升高。

本組研究中，Child A級、B級組CA125水平顯著高于Child C級組(P<0.05)。可見CA125升高與肝功能分級有關。有研究指出，CA125水平與肝功能分級呈正相關關系[5]，但其上升機制還有待進一步探討。本組研究中，合并肝腹水患者CA125水平顯著高于未合并肝腹水組(P<0.05)。肝硬化合并腹水患者CA125升高可能與腹水刺激腹膜后分泌大量的CA125，透過腹膜進入血液有關。有學者指出，CA125可作為預測肝硬化合并腹水的重要指標之一[6]。本組研究中，CEA、AFP與肝硬化程度和肝硬化腹水無關，筆者推測肝硬化患者AFP升高與肝細胞受損、壞死等有關。

慢性乙肝肝炎與HBV感染有關，隨著HBV大量復制及病情加重，部分可能發展為肝硬化，增加肝癌發生風險。有文獻指出，HBV病毒復制是影響肝硬化預后的重要原因之一，抗病毒治療尤為重要[7]。核苷類藥物是肝硬化抗病毒治療的常用藥物，能抑制乙肝病毒復制，緩解肝纖維程度及炎癥，控制病情發展，改善肝功能，延長生存時間。馬來酸恩替卡韋片屬于2-戊環脫氧鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，為HBV DNA聚合酶的作用底物，在DNA復制各階段以劑量依賴的方式與dGTP作用于DNA，抑制病毒復制。此外，該藥物具有抗HBV復制能力強，是拉夫米定的300倍以上，但細胞毒性低，利于長期抗病毒治療。馬繼紅等[8]采用恩替卡韋治療乙肝肝硬化，治療48周時HBV DNA對數值為(2.38±0.21)log 拷貝/ml顯著低于治療前(7.45±0.38)log 拷貝/ml，且肝功能指標也明顯改善(P<0.05)。朱剛劍等[9]指出恩替卡韋抗病毒治療，不僅能夠抑制HBV病毒復制，還可降低血清甲狀腺激素水平，改善疾病預后。本研究中，乙肝肝硬化患者均采用馬來酸恩替卡韋片行抗病毒治療，發現治療24個月CA125、CEA、AFP均較治療前、治療12個月下降，且治療前、治療12個月組間差異顯著(P<0.05)。說明抗病毒治療對肝硬化患者血清腫瘤標志物有一定影響，筆者推測CA125下降可能抗病毒治療后，HBV病毒復制速度減慢，肝功能明顯改善有關。但CEA、AFP與肝硬化程度、腹水無相關性，雖然治療后有所下降，對病情控制有一定參考價值，但其特殊意義還有待進一步研究。

參考文獻：

[1]李品娥,陳曉琴,周力.CA125、CA199、AFP、CEA水平與肝硬化腹水的關系[J].貴州醫藥，2012,36(12)：1125.

[2]徐云峰,王凱,劉亞奇,等.原發性肝內膽管結石合并膽管癌[J].中華普通外科雜志,2012,27(2):145.

[3]張亞南,冀楊,賈楠,等.多腫瘤標志物蛋白芯片檢測系統在消化系統疾病的應用評價[J].中國實驗診斷學,2011,15(3):500.

[4]聶榮慧,劉元元.腫瘤標志物AFP、CA125、CA199和CEA檢測在肝炎、肝硬化患者診斷和治療中的應用[J].吉林大學學報(醫學版),2012,38(1):119.

[5]王麗.肝硬化Child-Pugh評分與血清CA125、CA199水平的關系[J].胃腸病學和肝病學雜志,2015,24(2):210.

[6]王英.CA125升高在肝硬化患者中的臨床價值[J].四川醫學,2012,33(2):322.

[7]黃玉波,喬雍,常路絲,等.抗病毒治療對失代償期乙肝肝硬化患者預后的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2011,20(4):331.

[8]馮繼紅.恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床療效觀察[J].醫學與哲學,2011,32(8):29.

[9]朱剛劍,蘇傳真,王健,等.恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者過程中血清甲狀腺激素的變化[J].實用醫學雜志,2013,29(3):461.

文章編號：1007-4287(2016)07-1085-04

中圖分類號：R575.2

文獻標識碼：A

(收稿日期：2015-03-26)

Changes of tumor marker levels during the treatment of hepatitis B cirrhosis

WANGJin-bo,LIHai-ying,SUNMin,etal.

(DepartmentofLaboratoryMedicine,BaojiPeople′sHospital,Baoji721000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of changes of tumor markers in patients with hepatitis B cirrhosis during treatment.Methods139 cases of patients infected with chronic hepatitis B virus who were treated in the hospital were selected as the study objects,including 61 cases with chronic hepatitis B,47 cases with hepatitis B cirrhosis (17 cases at compensated stage,30 cases at decompensated stage) and 31 cases with hepatitis B liver cancer.50 healthy volunteers were included in the control group.The levels of carbohydrate antigen 125 (CA125),alpha fetal protein (AFP) and carcinoembryonic antigen (CEA) were detected.The relationship between clinical pathology and tumor markers in patients with liver cirrhosis was analyzed;The liver cirrhosis group took oral Entecavir Maleate Tablets,0.5 mg/d,lasting for 24 months.The changes of tumor marker levels before the treatment,after 12 months and 24 months of treatment were compared.ResultsCA125,CEA and AFP in the hepatitis B cirrhosis group [(285.86±15.39) U / ml,(7.13±1.35) ng / ml,(60.25±9.84) IU / ml] were significantly higher than those in the chronic hepatitis B group and control group and were significantly lower than those in the hepatitis B liver cancer group.Besides,there were significant differences between the liver cancer group,chronic hepatitis B group and the control group (P<0.05);CA125 (387.91±38.19) U/ml in the liver cirrhosis Child C level group was significantly higher than that in Child A and B level group [(89.31±24.98) U/ml] (P<0.05);CA125 in the liver cirrhosis with ascites group (359.19±73.67) U/ml was significantly higher than that in the without ascites group [(96.75±15.86) U/ml] (P<0.05);After 24 months of treatment,CA125,CEA and AFP in patients with liver cirrhosis [(14.98±5.06) U / ml,(2.14±1.81) ng / ml,(2.90±0.87) IU / ml] were lower than those after 12 months of treatment and before treatment.The differences after 12 months of treatment and before treatment were significant (P<0.05).ConclusionPatients with hepatitis B cirrhosis are complicated by increased CA125,CEA and AFP.Besides,CA125 is related to liver function level and with or without liver ascites,which has a certain monitoring effect in clinical treatment.

Key words:Hepatitis B cirrhosis;Entecavir;Tumor marker;Ascites;Liver function level