基于聚類分析探究中藥復方治療肺間質纖維化臨床用藥規律

劉聳峰　呂曉東　龐立健　劉　創　鄭煒東　臧凝子　滑　振　趙仲雪

(1 遼寧中醫藥大學，沈陽，110847； 2 遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽，110032)

?

基于聚類分析探究中藥復方治療肺間質纖維化臨床用藥規律

劉聳峰1呂曉東1龐立健2劉創2鄭煒東1臧凝子1滑振1趙仲雪1

(1 遼寧中醫藥大學，沈陽，110847； 2 遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽，110032)

目的：探討和總結中藥復方治療特發性肺纖維化用藥規律，探索名家經驗整理方法。方法：臨床應用治療IPF的中藥復方65首，選取記錄頻次≥4次的高頻藥物共43味藥中藥，對所選醫案中符合納入標準的藥物運用Excel表進行收錄，后用SPSS 18.0統計軟件進行聚類分析。結果：補氣藥、活血化瘀藥、化痰藥、補血藥、補陰藥為中藥復方治療特發性肺纖維化的常用配伍藥類。結論：聚類分析客觀反映了臨床治療特發性肺纖維化以益氣養陰，活血化痰通絡為主要治療方法。

特發性肺纖維化；中醫藥療法；聚類分析；用藥規律

特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一種原因不明的，局限于肺部的，慢性，進行性，纖維化性，間質性肺炎的一種特殊形式。其病因不明，目前主要存在以下幾種學說：基質形成與降解失衡，上皮—間充質細胞轉化，氧化應激，細胞凋亡，細胞因子失衡，信號傳導通路障礙，免疫炎性反應等等。流行病學研究顯示，IPF發病率呈不斷上升趨勢，目前約為16.3/10萬，且3年內急性惡化發生率為20.7%[1]。IPF發病率和病死率較高，當前對其病因病機尚未形成統一認識，臨床亦缺少公認、可靠的治療方案，是中西醫學共同面臨的治療難題。

雖然西醫臨床上常用糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸、小劑量的大環內酯類抗生素及免疫抑制劑等藥物治療，但最新的IPF循證指南[2]已將上述藥物列為“不推薦”項目，表明其確切的療效仍未有達成共識。隨著廣大醫療工作者對IPF治療研究的不斷深入，越來越多的人將目光投到中醫治療領域，中醫藥治療以其獨特的辨證論治方法，獨立的系統知識體系為IPF治療提供了突破口，近年來對中醫藥治療IPF的研究不斷深入，故筆者通過對近10年來發表的有關IPF的臨床實驗觀察、名家醫案經驗總結等與臨床相關論文進行闡述分析，以系統聚類的方式研究組方用藥規律，以期初窺IPF組方潛藥規律，為臨床醫師有效論治IPF提供線索和依據。

1　古代論著對IPF的認識

古代未有“IPF”的專論，結合相關研究，筆者傾向于以“肺痿”論治：金代張從正《儒門事親》曰：“夫男女年少,……更加涎嗽不止,或喘滿面浮,此名曰肺痿”，唐代王燾論《外臺秘要·卷九·徐仁則療咳方》：“肺氣咳者,不限老少,……此咳不早療,遂成肺痿”。從流行病學角度來講，符合IPF發病年齡廣泛，早期治療可避免疾病發展的現代研究，從臨床表現角度來講論證了IPF活動性呼吸困難，漸進性加重，常伴干咳的臨床特征。《金匱要略》將本病分為虛熱、虛寒兩種病機，前者是由上焦虛熱，肺絡受灼,致肺葉枯萎而成，同IPF中晚期雙肺體積會縮小相似。后者為上虛不能制下，肺中虛冷，陽虛不能化氣所致，同IPF晚期影像學見“蜂窩肺”,甚至損毀肺,肺功能喪失殆盡相近。

2　臨床上眾醫家對治療IPF學術思想概述

岳惠杰[3]認為在中醫辨證治療IPF時需考慮肺部反復感染，邪氣積留，宣肅不徹，肺中津液受損，生痰濁瘀血。此病本虛而標實，虛在肺脾腎，實在痰熱瘀濁。治法突出補氣滋陰溫陽兼化痰瘀、通肺絡。宋建平[4]認為腎氣虧虛、肺氣損傷、血脈瘀滯是本病的基本病機.補益肺腎、活血為治療準則。而徐志瑛[5]認為IPF臨床表現為痰、瘀、熱、濕互結，氣虛、陰虧互為因果，推崇以清肺祛痰、軟堅散瘀、健脾理氣以治療IPF，善用軟堅活血化痰藥。荊陽[6]等認為，本病源于外感毒邪，內生臟毒，起病急驟，癥屬本虛標實、虛實夾雜，主要病機為痰瘀毒郁滯于肺絡，與脾、腎兩臟關系密切，治療應在益氣養陰、健脾化濕、祛痰散結、活血化瘀的基礎上配合解毒排毒的方法。蔡代仲[7]認為IPF的主要病機為“上盛下虛”，“上盛”即指邪毒挾濕，壅塞肺臟；“下虛”是指腎陰陽虛損，支持“因痹而痿”理論。上盛下虛的病位主要在肺和腎，其病機重點為邪和虛2方面。曹世宏教授[8]認為本IPF之病機為肺氣虛冷、肺燥津傷，津氣虧耗，失于濡養，致肺葉枯萎。崔紅生[9]認為因肝腎不足或陽氣虛弱,風寒濕邪侵入,里舍于肺，形成瘀血與濕痰，共同痹阻肺絡。氣血不行因而成病。綜上所述，各醫家，各派系對治療IPF皆有研究進展，但仍存在問題：由于眾學者對IPF的病名歸屬、病因病機、辨證分型等認識不同，臨床上使用的中藥復方在治法、組方等方面存在較大差異，造成了臨床上雖然可選方法、方劑較多，但不知如何選擇的局面。故筆者以系統聚類的方式研究臨床中藥復方治療IPF組方用藥規律。

3　以系統聚類方式分析臨床驗方藥物配伍規律

所謂聚類，是指將樣本數據在沒有“先驗知識”的前提下，根據數據的諸多特征，按照其在性質上的“親疏程度”進行的一種自動分組，分組的標準是內部個體的結構特征具有較大相似性，而組之間個體的特征相似性卻較小。其中，系統聚類是將樣品歸類的方法，以統計量作為劃分類型的依據，把一些相似程度大的變量(或樣品)首先聚合為一類，而把另一些相似程度較小的變量(或樣品)聚合為另一類，直到所有的變量(或樣品)都聚合完畢，最后根據各類之間的親疏關系評價聚類結果，其目的是找出樣品間的共性——通過某種算法計算數值之間的“距離”或“相似度”，“距離”接近或者“相似度”較大的“數”會聚在一起。

3.1具體方法搜索自CNKI數據庫建庫以來關于IPF臨床觀察，名家經驗總結等臨床應用治療IPF的中藥復方65首。記錄方劑名稱(若無名稱則以醫家姓名代替)及其藥物組成構成原始數據庫，將所選方劑涉及藥物(藥物名稱統一按《中藥學》(新世紀第二版)名稱修正后錄入)列為縱坐標，方劑名稱列為橫坐標，每個方劑包括的變量(藥物)均變成二值變量，如有該藥物賦值為1，無則賦值為0，使用Microsoft office 2010中文版進行藥物頻次及頻率分析，共錄入620個藥次，平均每個處方9.5味藥，選取記錄頻次≥4次的高頻藥物共43味藥中藥。見表1。

表1　43味高頻中藥分布表

3.2功效歸類根據上表數據研究可知，臨床上治療IPF中藥復方構成復雜，可選擇的藥物種類較多，再加之地理因素，各醫家用藥習慣之不同等因素造成以變量(藥物)進行系統聚類時過于分散，不利于分析用藥規律，故選擇在此基礎上繼續優化。按照普通高等教育“十一五”國家級規劃教材《中藥學》(新世紀第二版)規定，依其功效，將上述藥物歸為13大類。見表2。

表2　13類不同功效中藥分布表

其中，原屬于“息風止痙藥”的地龍、全蝎以及員屬于“破血消癥藥”的水蛭在本文中筆者將其歸于“通絡藥”，通過對相關IPF治療的文獻研究表明地龍作為蟲類藥可以“搜剔絡中混處之邪”松透病根，可使血無凝著，氣可宣通；全蝎性善走竄,長于搜風通絡,又能攻毒散結,且藥性平和,走絡中之血分，其可搜剔絡中之邪，通達常規藥物未通達之處；水蛭善活血通經，《本草經百種錄》記載其性“遲緩善入，遲緩則生血不傷，善入則堅積易破血”，近代研究表明水蛭可能通過減少TGF-β1蛋白表達，降低PAI-1，從而減輕博來霉素誘發的大鼠肺纖維化[10]。故將其三者列為“通絡藥”。將“化瘀止血藥”之三七歸類于“活血化瘀藥”是因為三七不僅素有“止血圣藥”之名，又可“活血又止血”，IPF中晚期時因氣血壅滯于肺絡，瘀而化熱，絡破肺傷，常出現咯血癥狀，而三七的使用不盡可起到止血作用，更能行肺絡中瘀，瘀散而絡通，絡通血行常道而不外溢，故將其歸為“活血化瘀藥”。同時歸屬于“清熱涼血藥”的生地黃，赤芍根據長期臨床應用經驗也分別將其歸屬于“補陰藥”及“活血化瘀藥”中，在此不做贅述。

3.3聚類分析將各味中藥進行功能歸類后，聚類分析。根據系統聚類分析表可知將本次聚類分析歸為5大類，第5類又可分為4亞類：C1：補氣藥；C2：活血化瘀藥；C3：化痰藥；C4：補血藥、補陰藥；C5：止咳平喘藥、通絡藥、收澀藥、補陽藥、解表藥、清熱藥、利水健脾藥、理氣藥：C5-1：止咳平喘藥；C5-2：通絡藥；C5-3：收澀藥；C5-4：補陽藥、解表藥、清熱藥、利水健脾藥、理氣藥。

圖1　使用平均聯接(組間)的樹狀圖重新調整距離聚類合并

4　討論

本研究通過對出現頻率較高的藥物進行統計，發現黃芪、甘草、川芎、當歸、丹參為IPF常用中藥，尤以黃芪為最。黃芪者，入脾、肺經，善補氣升陽、固表止汗。尤以脾肺氣虛證。肺痿以肺脾腎3臟虧虛，以肺氣虛為先，脾氣虛為樞，適用以黃芪補宜脾肺。且現代研究表明黃芪可以通過抑制肺成纖維細胞增殖及其分泌膠原、調節Th1/Th2細胞因子、調節MMPs/TIMPs比例、NO代謝等方式發揮治療肺纖維化的作用[11]。甘草，調和諸藥，在此暫且不論。而川芎善活血行氣。其所含有的川芎嗪[12-13]能抑制肺纖維化大鼠Ⅳ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白表達，減少細胞外基質積聚，調節肺間質纖維化大鼠的自由基代謝，抑制因炎性反應導致的纖維增生，防治肺纖維化。當歸善補血活血，《神農本草經》中有：“當歸味甘溫無毒，主治欬逆上氣”之言，也有研究指出其[14]對肺纖維化早期有一定的預防和治療作用，減輕肺纖維化程度和炎性反應。丹參則長于活血祛瘀，其中含有的丹參總酚酸[15]減輕肺纖維化和肺泡炎，降低HYP水平，丹參素[16]可以調節TGF-β/Smads信號通路抗纖維化。上幾味藥物補中兼通，通亦含補，可見在IPF的治療中當通補兼施，氣血兼顧，且應多層次、多靶點治療。

將高頻藥物進行功能歸類后，共有13類，結合聚類分析表，可將其主要歸為5類，即C1：補氣藥；C2：活血化瘀藥；C3：化痰藥；C4：補血藥、補陰藥；C5：止咳平喘藥、通絡藥、收澀藥、補陽藥、解表藥、清熱藥、利水健脾藥、理氣藥。各類藥物之間聯系緊密，用藥方面往往補氣藥，活血化瘀藥，化痰藥、補血藥等同時使用，輔以通絡藥、理氣藥等。可見IPF的病機繁瑣，虛實錯雜，雖以正虛為本，但虛可累及肺、脾、腎3臟，傷及氣、血、陰、陽；實以痰瘀為標，但常久入脈絡，息聚成疾，易入難出，經久不愈，加之在疾病的發生發展過程中，正虛與邪實可相互為病，互為因果。C1：補氣藥和C2：活血化瘀藥側面反應了IPF“氣運失常”“血運失常”的病機特點。清代醫家王清任在《醫林改錯》中有論:“治病之要訣，在明白氣血，無論外感內傷，要知初病傷人何物，不能傷臟腑，不能傷筋骨，不能傷皮肉，所傷者無非氣血”。《證治匯補》云：“人之氣道，貴乎清順，則津液流通，何痰之有”，C3：化痰藥的方法應用，亦證實了“治咳不治痰，非其治也”之言。C4與C5類藥物也提示了本病治療時需整體調整氣血陰陽、標本兼顧。綜上可知益氣養陰，活血化痰是IPF病基本治法，用藥以補氣藥、活血化瘀藥、祛痰藥及補陰血藥為主。然后根據患者具體病情將辨病與辨證相結合，佐以止咳平喘、補火助陽，清熱利水，理氣解表等方法，在研究中發現越來越多的醫家在治療肺纖維化的方劑中加用通絡藥，提示絡病理論正在成為肺纖維化研究的新方向。

[1]Navaratnam V，Fleming KM,West J et al.The rising incidence of Idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K[J].Thorax，2011，66(6):462-467.

[2]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statemen[J].L Idiopathic pulmonary fibrosis：evidencebased guidelines for diagnosis and managemenL Am J Respir Crit Care Med，2011，183：788-824.

[3]岳會杰.辨證治療特發性肺間質纖維化[J].河南中醫，2005，25(4)：34-35.

[4]宋建平.特發性肺纖維化的中醫論治[J].浙江中醫學院學報，2009，15(12):899-900.

[5]陳瑞琳，裘生梁，徐志瑛.徐志瑛治療特發性肺間質纖維化經驗淺析[J].浙江中醫雜志，2011，46(7):484-485.

[6]荊陽，付小燕.從毒論治肺間質纖維化[J].四川省衛生管理干部學院學報，2006，25(1)：58-60.

[7]盛麗，姚嵐，王麗，等.水蛭、地龍抗實驗性小鼠肺纖維化作用的研究[J].中醫研究，2006，19(2):15-17.

[8]萬毅剛，曹世宏.論治間質性肺病與特發性肺纖維化[J].江蘇中醫，1998,19(2):11-12.

[9]崔紅生,邱冬梅,武維屏.肺間質纖維化從絡病辨治探析[J].中醫雜志，2003，44(12):946-947.

[8]李曉娟,水蛭對大鼠肺纖維化模型干預作用及機制的研究[D].石家莊:河北醫科大學，2007.

[9]王要軍，孫自勤，權啟鎮,等.黃芪對人成纖維細胞ICAM-1，CDl26表達及合成ECM的影響[J].中國臨床藥理學與治療學雜志，1999，4(3)：209.

[10]彭清，辛建保，蘇良平，等.黃芪對肺纖維化大鼠MMP-2和TIMP-1表達的影響[J].華中科技大學學報：醫學版，2007，36(1)：35.

[11]張毅，李金田，劉永琦，等.黃芪多糖對肺纖維化大鼠血清中Th1/Th2細胞因子平衡、NO水平的影響[J].中國老年學雜志，2009,29(10)：1185-1187.

[12]李江，黃茂，武芳.川芎嗪對博萊霉素致肺纖維化大鼠病理形態學及細胞外基質的干預作用[J].中華中醫藥雜志，2007，22(9):613-615.

[13]崔娜，王晶晶，孫曉芳，等.川芎嗪防治肺纖維化大鼠自由基損傷作用的實驗研究[J].醫學研究與教育，2010，27(6):22-24.

[14]柴文戍，李永春，王洪新，等.中藥當歸治療肺間質纖維化的實驗研究[J].中國藥理學通報，2003，19(7):819-822.

[15]林軍，馮一中，顧振綸，等.丹參總酚酸對博萊霉素致肺纖維化小鼠的治療作用[J].中草藥，2008，39(3):400-403.

[16]秦靜,趙銘山,李君.丹參素干預對肺纖維化大鼠TGF-β1/Smads信號通路的影響[J].中國病理生理雜志,2013，29(5):937-940，946.

(2015-07-02收稿責任編輯：徐穎)

Study on Medicinal Rule of Compound Formulas in Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Cluster Analysis

Liu Songfeng, Lyu Xiaodong, Pang Lijian, Liu Chuang, Zheng Weidong, Zang Ningzi, Hua Zhen, Zhao Zhongxue

(1LiaoningUniversityofTCM,Shenyang110847,China; 2TheAffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTCM,Shenyang110032,China)

Objective: To analyze the experience in using medicine for treating Idiopathic pulmonary fibrosis, and to explore the method for summarizing the experience of famous doctor of TCM. Methods: Sixty-five formulas were included in the study and 43 frequently-used herbs (Frequency≥4) were recorded by Excel table and analyzed by SPSS 18.0 statistical software. Results: It was found that the medicine commonly used by clinicians in the treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) are qi-tonifying medicinal, blood-activating and stasis-resolving medicinal, phlegm-resolving medicinal, blood-tonifying medicinal and yin-tonifying medicinal. Conclusion: The cluster analysis results showed that the common treatment methods for treating idiopathic pulmonary fibrosis are replenishing qi and nourishing yin, activating blood circulation, dispelling phlegm and dredging collaterals.

Idiopathic pulmonary fibrosis; TCM therapy; Cluster analysis; Medicinal combination rules

國家自然科學基金面上項目(編號:81373579)——基于TGF-β1/Smads信號傳導通路的益氣養陰活血通絡法干預特發性肺纖維化機制研究；遼寧省科技廳計劃項目(編號:2012225018-202)——中醫治療優勢病種關鍵技術研究和產品開發；“十二五”國家中醫藥管理局中醫絡病重點學科建設項目；遼寧省中醫臨床重點學(專)科服務能力建設項目(編號:2013-LNZYXZK-2)——基于絡病理論“內外同治”防治特發性肺纖維化診療方案臨床療效研究；國家自然科學基金青年基金項目(編號:81403290)——基于肺絡構效和肺熱絡瘀理論的清絡飲協調TH1/TH2細胞因子平衡干預特發性肺纖維化機制研究；遼寧省高等學校科學研究一般項目基礎究(編號:L2014369)

劉聳峰(1990—)，男，碩士研究生，研究方向：中醫藥防治肺纖維化的基礎和臨床研究

呂曉東(1966—)，女，教授，博士生導師，研究方向：中醫藥治療肺系疾病的基礎和臨床研究，E-mail：deanoftcm@126.com

R289

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.057