尿激酶溶栓治療對急性腦梗死出血患者血清基質金屬蛋白酶-9水平的影響

沙　丹　林文濤湖北省仙桃市第一人民醫院檢驗科，湖北仙桃　433000

尿激酶溶栓治療對急性腦梗死出血患者血清基質金屬蛋白酶-9水平的影響

沙丹林文濤
湖北省仙桃市第一人民醫院檢驗科，湖北仙桃433000

目的 探討尿激酶溶栓治療對急性腦梗死出血患者血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平的變化及其臨床療效。方法 選擇2012年10月～2015年10月在我院診治的急性腦梗死出血患者80例，根據隨機數字表法分為治療組與對照組各40例。常規基礎治療基礎上，對照組應用重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療，治療組應用尿激酶溶栓治療，觀察兩組患者神經功能缺損、臨床療效、并發癥及血清MMP-9水平的變化，治療觀察時間為7 d。結果 治療后治療組與對照組NIHSS評分分別為（6.35±1.33）分和（9.18±1.83）分，明顯低于治療前的（14.25± 1.55）分和（14.28±1.86）分（P＜0.05），同時組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。經過治療，對照組和治療組的有效率分別為82.5%、95.0%。治療組治療期間的再出血、顱內感染、遲發腦積水等并發癥發生情況明顯少于對照組（P＜0.05）。治療后治療組與對照組血清MMP-9含量分別為（82.33±12.83）ng/mL和（182.33±11.44）ng/mL，明顯低于治療前的（534.25±16.12）ng/mL和（531.28±21.23）ng/mL（P＜0.05），同時組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論尿激酶溶栓治療能緩解急性腦梗死出血患者神經功能障礙，降低并發癥的發生，從而提高治療療效，其作用的發揮可能與有效促進血清MMP-9含量降低有關。

尿激酶；溶栓治療；急性腦梗死；腦出血；基質金屬蛋白酶-9

［Abstract］Objective To investigate the changes of serum matrix metalloproteinase-9（MMP-9）levels and the clinical effects analysis of urokinase thrombolytic therapy in patients with acute cerebral infarction and hemorrhage.Methods 80 patients with acute cerebral infarction and hemorrhage in our hospital from October 2012 to October 2015 were divided into the treatment group and the control group according to the random number table method，40 cases in each group.On the basis of the conventional treatment，the control group was treated with the recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis，and the treatment group was given the urokinase thrombolytic therapy.The neurological function，clinical efficacy，complications and changes of serum MMP-9 levels were observed.Treatment lasted for 7d. Results After treatment，the NIHSS scores in the treatment group and the control group were（6.35±1.33）points and （9.18±1.83）points that were significantly lower than before treatment of（14.25±1.55）points and（14.28±1.86）points（P＜0.05），there were statistically significant differences between the two groups（P＜0.05）.After the treatment，the response rates in the treatment group and the control group were 95.0%and 82.5%，respectively that the treatment group were significantly higher efficiency（P＜0.05）.The rebleeding，intracranial infection，delayed hydrocephalus and other complications in the treatment group during treatment were significantly less than the control group（P＜0.05）.After treatment，the serum MMP-9 contents in the treatment group and the control group were（82.33±12.83）ng/mL and（182.33±11.44）ng/mL that were significantly lower than before treatment of（534.25±16.12）ng/mL and（531.28±21.23）ng/mL（P＜0.05），there were statistically significant differences between the two groups（P＜0.05）.Conclusion The treatment of urokinase thrombolytic therapy of acute cerebral infarction and hemorrhage can ease neurological dysfunction，reduce the incidence of complications，thereby improve treatment efficacy，its role may be related to the effective decrease the serum MMP-9 levels.

［Key words］Urokinase；Thrombolytic therapy；Acute cerebral infarction；Cerebral hemorrhage；Matrix metalloproteinase-9

目前腦血管病在我國已超過惡性腫瘤，是致死率最高的一種疾病，減小腦血管患者的殘疾率和死亡率是現階段醫學界急需解決的一大問題。急性腦梗死后出血是臨床上比較常見的腦血管病，發病機制現今尚未完全明了，治療關鍵是早期清除腦內血腫、保持腦脊液循環通暢，減少并發癥的發生率［1-3］。尿激酶是國內使用的主要溶栓藥物，通常劑量越大，作用時間越長，溶解血凝塊的時間越短，溶解血凝塊效果越好。但在臨床應用中也存在較多的并發癥［4，5］。近年研究發現，急性腦梗死后出血和細胞外基質降解以及血腦屏障損傷具有緊密的聯系，尤其是基質金屬蛋白酶-9 （MMP-9）是引起微循環損傷的主要成分，與腦水腫和出血性轉化有一定關聯性。為此，本文初步探討了尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血患者血清MMP-9水平的變化及其臨床療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

研究對象是80例急性腦梗死后出血患者，均為2012年10月～2015年10月由本院接收并醫治，均符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的急性腦梗死診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實；年齡18～70歲，知情同意本研究，患者或家屬簽暑知情同意書，并得到醫院倫理委員會的批準。排除標準：已有呼吸、循環或腦干功能衰竭；發病前服用抗凝劑、抗血小板藥物、纖溶劑等影響凝血功能的藥物；合并血液病、肝病、嚴重心肺腎等疾??；既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血。所有患者采取按照隨機數字表法分為對照組和治療組，各40例。對照組中男26例，女14例，年齡19～70歲，平均（58.6±9.2）歲；治療組中男27例，女13例，年齡18～69歲，平均（57.6±8.9）歲。兩組患者的Hunt-Hess分級、高血壓/糖尿病病史、收縮壓與舒張壓等差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對照組：應用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，德國勃林格殷格翰公司，20 mg/支）0.6 mg/kg靜脈滴注，3 h內滴完。治療組：尿激酶（廣東天普醫藥公司，25萬IU/支）150萬IU，溶于100 mL生理鹽水中，持續靜脈滴注30 min。兩組患者維持24 h的溶栓治療之后，通過頭顱CT檢查，對于無腦出血的患者應用75 mg/d硫酸氫氯吡格雷（波立維片劑，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司）治療。治療時間均為7 d。

1.3觀察指標

1.3.1神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院設計的卒中量表（NIHSS）評分，評定時間為治療之前和治療7 d后。

1.3.2療效標準在治療7 d后進行評定，采用Karnofsky評分0～100分進行分析，分數越高，癥狀及體征越好，分為治愈（90～100分）、顯效（70～89分）、有效（40～69分）、無效（0～39分）等四個級別，通過前三項之和計算總有效率。

1.3.3并發癥觀察與記錄兩組治療7 d后發生的并發癥情況，主要包括再出血、顱內感染、遲發腦積水等。

1.3.4血清MMP-9檢測 所有患者在治療前與治療7 d后抽取空腹肘靜脈血3～5 mL，4℃低溫離心（1000 r/min）后分離血清，取上層血清應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定MMP-9含量（試劑盒購自購自美國 R &D公司）。

1.4統計學方法

采用SPSS14.0統計軟件，通過（x±s）的形式體現計量資料，通過t檢驗法和方差進行組間比較，通過百分比的形式體現計數數據和構成比，通過χ2法進行對比分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后NIHSS評分比較

治療前兩組NIHSS評分無顯著性差異，治療后治療組與對照組NIHSS評分分別為（6.35±1.33）分和（9.18±1.83）分，均明顯低于治療前的（14.25±1.55）分和（14.28±1.86）分（P均＜0.05），并且治療后治療組NIHSS評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后NIHSS評分比較（x±s，分）

2.2兩組治療有效率比較

對照組和治療組治療有效率分別為82.5%、95.0%。治療組有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療有效率比較

2.3兩組治療期間并發癥發生情況比較

治療組治療期間的再出血、顱內感染、遲發腦積水等并發癥的發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。2.4兩組治療前后血清MMP-9含量比較

表3　兩組治療期間并發癥發生情況比較［n（%）］

治療前兩組血清MMP-9含量無顯著性差異，治療后治療組與對照組血清MMP-9含量分別為（82.33±12.83）ng/mL和（182.33±11.44）ng/mL，都明顯低于治療前的（534.25±16.12）ng/mL和（531.28± 21.23）ng/mL（P均＜0.05），并且治療后治療組血清MMP-9含量明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組治療前后血清MMP-9含量比較（±s，ng/mL）

表4　兩組治療前后血清MMP-9含量比較（±s，ng/mL）

組別　n　治療前　治療后　t值　P治療組對照組t值P 40 40 534.25±16.12 531.28±21.23 0.19 ＞0.05 82.33±12.83 182.33±11.44 9.13 ＜0.05 45.82 34.91 ＜0.05 ＜0.05

3　討論

急性腦梗死后出血是腦血管病較常見的一種嚴重臨床類型，但如果血流迅速恢復，損傷是可逆的，神經細胞可存活并恢復功能，腦代謝障礙也可得以恢復［6，7］。故急性腦梗死后出血治療的關鍵在于增加缺血局部的有效灌注量和及時改善腦循環。溶栓治療是能迅速開通閉塞腦血管的有效方法，能及時恢復梗死區血液供應，挽救缺血半暗帶，減輕再灌注損傷［8］。而在溶栓藥物治療中，重組組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶對缺血性腦梗死均具有較好的治療作用，特別是尿激酶作為外源性非特異纖溶酶的直接激活劑，本身不與纖維蛋白結合，可產生纖溶酶，清除抑制因子抑制纖溶酶的影響，對于血腫的溶解效果也較好，同時體現了副作用小、無抗原性以及重復使用等優點［9］。

本研究顯示，治療后兩組NIHSS評分都明顯低于治療前NIHSS評分。經過治療，對照組和治療組的有效率分別為82.5%、95.0%，可見治療組的效果更好，說明尿激酶溶栓治療能有效改善患者臨床癥狀，提高總體治療效果。

從急性腦梗死后出血的病理生理學狀態看，患者腦部存在半暗帶的腦血流，一旦血流恢復，受損神經元的功能可迅速恢復正常［10］。但是溶栓治療也可發生嚴重的致命性顱內再出血并發癥，導致嚴重的預后。溶栓之后初期再灌注的一個標志是梗死灶中出現少量出血的情況，對臨床治療和預后具有一定的改善功能。而尿激酶在血流中可被血漿-巨球蛋白抑制活性，因此局部用藥更有優越性，安全性也比較高［11］。本研究顯示，治療組治療期間的再出血、顱內感染、遲發腦積水等并發癥發生情況都明顯少于對照組（P＜0.05）。同時也有研究表明在密閉空間內溶解10 mL血腫所需的尿激酶最低量為1萬U，為此為規避應用大劑量尿激酶導致再出血的風險，在劑量上也要合理進行選擇［12］。

國內外研究表明，血腦屏障的破壞與基質金屬蛋白酶（MMPs）密切相關，腦缺血再灌注后MMPs能夠提高神經細胞的凋亡速度、導致炎性細胞浸潤程度提高、使腦水腫出現機率提高、對血腦屏障產生破壞影響，進而使腦出血病情加重［13］。MMP-9是腦梗死病理學改變的重要介質，急性腦梗死后表達上調，并隨后使血腦屏障和神經血管細胞外基質成分降解，從而導致血腦屏障的破壞和出血性轉化［14，15］。本研究顯示，治療后兩組血清MMP-9水平分別都明顯低于治療前水平（P＜0.05），說明尿激酶溶栓療法對于血清MMP-9含量的減少具有促進作用，從而有利于改善預后。表明尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血能緩解神經功能障礙，降低并發癥的發生，從而提高治療療效，其作用的發揮可能與有效促進血清MMP-9水平降低有關。

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Effect of intravenous thrombolytic therapy with urokinase on serum matrix metalloproteinase-9 levels in patients with acute cerebral infarction and hemorrhage

SHA DanLIN Wentao
Department of Clinical Laboratory，the First People's Hospital of Xiantao City in Hubei Province，Xiantao433000，China

R743.3

A

1673-9701（2016）17-0001-03

（2016-03-29）