甲苯磺酸索拉非尼有關物質的合成

吳宗好, 高永好, 彭扶云，封保龍，何 勇, 陳仕云

(1.合肥華方醫藥科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥學院分析測試中心, 安徽 合肥 230601)

甲苯磺酸索拉非尼有關物質的合成

吳宗好1, 高永好1, 彭扶云1，封保龍1，何 勇1, 陳仕云2*

(1.合肥華方醫藥科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥學院分析測試中心, 安徽 合肥 230601)

為了控制抗癌藥甲苯磺酸索拉非尼產品質量，制備了可能的5種有關物質，4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)，4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)，1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)，4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)，并經1H-NMR ，13C-NMR， ESI-MS等確證結構。

抗癌藥;甲苯磺酸索拉非尼;有關物質;合成

1 合成路線

甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)，化學名4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽(合成路線見圖1)，是由德國Bayer 和Onxy 公司共同研制開發的新型信號轉導抑制劑和多靶點抗腫瘤藥物[1]。2005獲美國FDA批準上市，甲苯磺酸索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK 介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的[2]。

圖1 甲苯磺酸索拉非尼的合成路線

索拉非尼國內外藥典標準中均沒有收載，且沒有有關物質對照品供應，目前采用自身對照法，其定性定量的準確性欠佳。本研究合成了A、B、C、D、E，作為索拉非尼質量控制所需的有關物質對照品。

采用圖1合成甲苯磺酸索拉非尼合成過程中，主要涉及5種有關物質，分別為有關物質A、B、C、D、E其結構見圖2。

圖2 有關物質A、B、C、D、E的結構

有關物質A可能在索拉非尼成鹽過程中，索拉非尼與溶劑乙醇發生脲的醇解反應。采用索拉非尼中間體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與氯甲酸乙酯酰胺化制備A，合成路線見圖3。

有關物質 B、C、D可能為4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯在成脲過程中，過量4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯水解生成有關物質B，繼而與4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯反應生成D；在成鹽反應中與溶劑乙醇反應生成C，合成路線見圖4。

有關物質E為甲苯磺酸索拉非尼在溶液狀態下，產生的光降解產物。采用間三氟甲基苯胺與三光氣作用生成3-(三氟甲基)苯異氰酸酯，與4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應制備E，合成路線見圖5。

圖3 有關物質A的合成路線

圖4 有關物質B、C、D的合成路線

圖5 有關物質E的合成路線

2 實驗部分

2.1 4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)

取7.29g 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺加入到干燥的反應瓶中，加入60mL乙腈攪拌溶解，再加入4.8g三乙胺，攪拌均勻，緩慢滴加4.5g氯甲酸乙酯，室溫下攪拌反應，用TLC檢測反應(展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:1)，約1h反應完全，反應液濃縮，殘留物加60mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分去水層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘留物，用乙酸乙酯正己烷重結晶，過濾，40℃鼓風干燥，得到類白色粉末7.12g。ESI-MS (m/z): C16H17N3O, 316.2000[M+H]+; 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δppm: 8.363-8.372(1H, d, J=5.4Hz, N-H), 8.067-8.073 (1H, d, J=3.6Hz, Pyr-H), 7.692-7.696(1H, d, J=2.4Hz, Pyr-H), 7.462-7.474(2H, d, J=7.2Hz, Ar-H*2), 7.023-7.038(2H, d, J=9.0Hz,Ar-H*2), 7.0189(1H, s, N-H), 6.943-6.957(1H, m, Pyr-H), 4.209-4.245(2H, m, -CH2), 3.010-3.019(3H, d, J=5.4Hz, N-CH3), 1.129-1.314(3H, t, -CH3);13C-NMR(CDCl3, 100MHz)δppm: 169.20, 167.15, 156.22, 154.81, 152.19, 151.69, 138.50, 124.00*2, 122.60, 116.61*2, 112.77, 63.60, 28.78, 17.16。

2.2 4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)

4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯7.21g，加入50mL50%四氫呋喃水溶液中，室溫攪拌過夜，加入100mL乙酸乙酯，分取有機相，水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱分離得白色晶體5.9g，收率92.7%。ESI-MS (m/z): C7H5ClF3N, 196.0000 [M+H]+；1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δppm: 7.207～7.236(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H), 6.946-6.955(1H, d, J=2.8Hz, Ar-H), 6.700～6.737(1H, dd, J=2.8Hz, 8.6Hz, Ar-H), 3.832(2H, s, N-H*2);13C-NMR(CDCl3, 150MHz)δppm: 141.77, 134.71*2, 126.39, 124.58, 121.28, 116.24～116.28(q, J=5.5Hz)。

2.3 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)

取3.9g B加入到干燥的反應瓶中，加入60mL乙腈攪拌溶解，再加入2.0g三乙胺，攪拌均勻，緩慢滴加2.6g氯甲酸乙酯，室溫下攪拌反應，用TLC檢測反應(展開劑：乙酸乙酯：正己烷=1:3)，約1h反應完全，反應液濃縮，殘留物加60mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分去水層，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘留物，用乙酸乙酯正己烷重結晶，過濾，40℃鼓風干燥，得到白色粉末4.7g。ESI-MS (m/z): C10H9ClF3NO2, 268.0300 [M+H]+;1H-NMR(CDCl3, 600MHz)δ ppm: 7.739(1H, s, Ar-H), 7.550～7.562(1H, d, J=7.2Hz, Ar-H), 7.414～7.429(1H, d, J=9.0Hz, Ar-H), 6.768(1H, s, N-H), 4.228～4.263(2H, m, -OCH2), 1.308～1.332(3H, t, -CH3);13C-NMR(CDCl3, 125MHz) δppm: 156.15, 139.53, 134.65, 131.50, 131.29, 128.54, 126.12, 124.27, 64.46, 17.11。

2.4 1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)

取5.7g B，加入干燥的反應瓶中，用60mL二氯甲烷攪拌溶解，降溫至0℃，緩慢滴加4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯6.6g用30mL二氯甲烷溶解的溶液，約10min滴加完畢，保持此溫度下繼續攪拌10min，升溫至室溫，攪拌反1h，反應液緩慢析出白色固體，抽濾，40℃鼓風干燥，得到白色粉末6.56g。ESI-MS (m/z): C15H8Cl2F6N2O, 416.9000 [M+H]+;1H-NMR(DMSO, 300MHz)δppm: 9.337(2H, s, N-H*2), 8.094～8.101(2H, d, J=2.1Hz, Ar-H*2), 7.609-7.708(4H, m, Ar-H*4);13C-NMR(DMSO, 150MHz)δppm: 155.40, 142.00*2, 135.05*2, 129.72～129.83(d,J=30.6Hz)*2, 126.53*2, 125.91*2, 120.25～120.29(d, J=5.6Hz)*2。

2.5 4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)

取120g甲苯加入到干燥的反應瓶中，氮氣保護，控制溫度在0～5℃，加入三光氣4.0g，保持0～5℃，緩慢滴加間三氟甲基苯胺6.44g用20g甲苯稀釋的溶液，約0.5h滴加完畢，升溫至120℃，攪拌反應10h，降溫回收溶劑，殘留物用50mL二氯甲烷溶解備用。另取9.72gA用50mL二氯甲烷溶解，降溫至0～5℃，緩慢滴加上面備用物，控制溫度在0～5℃，約0.5h滴加完畢，升溫至室溫攪拌4h，加入100g水，攪拌均勻，分去水層，有機相再用10%氯化鈉水溶液40g洗滌，分去水相，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，殘留物用乙酸乙酯和正己烷柱層析，過濾，50℃鼓風干燥，得到白色粉末7.45g。ESI-MS (m/z): C21H17F3N4O3, 431.2000 [M+H]+; 1H-NMR(d6-DMSO, 600MHz)δppm: 9.126(1H, s, N-H),8.979(1H, s, N-H), 8.803～8.811(1H, d, J=7.2Hz, Pyr-H), 8.510～8.519(1H, d, J=5.4Hz, N-H), 8.045(1H, s, Ar-H), 7.604～7.619(3H, d, J=9.0Hz, Ar-H*3), 7.530～7.543(1H, d, J=7.8Hz, Pyr-H), 7.391～7.395(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H), 7.321～7.334(1H,d, J=7.8Hz, Ar-H), 7.179～7.194(2H, d, J=9.0Hz, Ar-H*2), 7.153～7.166(1H, m, Pyr-H), 2.791～2.799(3H, d, J=4.8Hz,N-CH3);13C-NMR(d6-DMSO, 125MHz)δppm: 169.07, 166.88, 155.66, 155.55, 153.45, 150.83, 143.63, 140.30, 132.99, 132.74, 132.53, 124.99, 124.53*2, 123.46*2, 121.20, 117.29, 117.09, 111.78,29.09。

[1] 周愛萍,孫 燕. 多靶點抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進展[J]. 癌癥進展雜志, 2006, 4(6): 529-533.

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(本文文獻格式：吳宗好, 高永好, 彭扶云，等.甲苯磺酸索拉非尼有關物質的合成[J].山東化工，2016，45(02)：37-39，42.)

Synthesis of Related Substance of Sorafenib Tosylate

Wu Zonghao1,Gao Yonghao1,Peng Fuyun1, Feng Baolong1, He Yong1, Chen Shiyun2*

(1.Hefei Huafang Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd., Hefei 230088,China;2. Analytical & Testing Center, Hefei University,Hefei 230601，China)

To perform the quality control of anticarcinogen drug sorafenib tosylate, five related substanceswere prepared, and their structures were confirmed by1H-NMR,13C-NMR and ESI-MS. These substances were ethyl (4-((2-(methyl-carbamoyl)pyridin-4-yl)oxy)phenyl)carbamate(A), 4-chloro-3-(trifluoromethyl)aniline(B), ethyl (4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamate(C), 1,3-bis(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea(D)，4-(4-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy) -N-methyl picolinamide (E).

anticarcinogen drug; sorafenib tosylate; related substance; synthesis

2015-12-07

吳宗好(1964—)，副研究員，主要從事新藥研發。

R914

A

1008-021X(2016)02-0037-03