HCG扳機前雌激素下降對IVF/ICSI助孕妊娠結局的影響

王曉博，謝青貞，吳開林，楊一凡，陳銀梅

(武漢大學人民醫院生殖中心，武漢　430060)

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HCG扳機前雌激素下降對IVF/ICSI助孕妊娠結局的影響

王曉博，謝青貞*，吳開林，楊一凡，陳銀梅

(武漢大學人民醫院生殖中心，武漢430060)

目的研究延長降調長方案的IVF或ICSI周期中，HCG扳機前雌二醇(E2)下降對妊娠結局的影響。方法回顧性分析武漢大學人民醫院生殖中心采用延長降調節長方案的1 995個IVF或ICSI助孕周期，以HCG注射前E2下降或升高比例分組：A組，E2降幅≥30%；B組，E2降幅20%～29%；C組，E2降幅0～19%；D組，E2升幅0～19%；E組，E2升幅20%～29%；F 組，E2升幅≥30%。為排除Gn減量對結果的影響，將E2下降周期分為Gn減量組和Gn未減量組。結果各組間臨床妊娠率、種植率、活產率和早期流產率比較無統計學差異(P>0.05)；Gn減量組HCG日卵泡數(18.32±6.44)和獲卵數(16.14±6.28)均顯著高于Gn未減量組的卵泡數(15.99±7.04)和獲卵數(13.50±5.95)(P<0.05)，但兩組間受精率、種植率和臨床妊娠率比較均無統計學差異(P>0.05)。結論HCG扳機前E2下降對臨床妊娠率、活產率、早期流產率無顯著不利影響。

雌激素；HCG；體外受精-胚胎移植；妊娠結局

【Abstract】

Objective：To assess the impact of decrease of serum E2prior to HCG administration on pregnancy outcomes of IVF/ICSI with prolonged GnRH agonist protocol.

Methods：The data of 1 995 IVF/ICSI cycles in the Center of Reproductive Medicine，Renmin Hospital of Wuhan University were retrospectively analyzed. The cycles were divided 6 groups according to the decreased or increased proportion of E2levels on the day of HCG trigger：group A (decreased≥30%)，group B (decreased 20%-29%)，group C (decreased 0-19%)，group D (increased 0-19%)，group E (increased 20%-29%)，group F (increased≥30%). In order to rule out the E2decrease was due to reduction of gonadotropin (Gn) dosage，the decreased E2cycles were further divided to Gn dose reduction group and Gn dose without reduction group.

Results：There were no significant differences in clinical pregnancy rate，implantation rate，live birth rate and early abortion rate among the groups (P>0.05). The number of follicles on the HCG triggering day (18.32±6.44 vs. 15.99±7.04) and number of oocytes retrieved (16.14±6.28 vs. 13.50±5.95) were significantly higher in Gn dose reduction cycles than those in Gn dose without reduction cycles (P<0.05)，but the fertilization rate，implantation rate，and the clinical pregnancy rate were not significantly different (P>0.05).

Conclusions：The decrease of serum E2prior to HCG trigger has no negative effect on clinical pregnancy rate，live birth rate and early abortion rate.

(JReprodMed2016，25(9)：782-786)

目前全球不孕不育的人數正逐年增加，占育齡婦女的3.3%～26.4%[1]，越來越多的育齡夫婦需要接受輔助生殖技術(ART)的助孕治療。在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中，目前臨床上最常用的控制性超排卵(COH)是長方案。常規長方案降調節開始于黃體期中期，并在月經期第2天或第3天啟動促性腺激素(Gn)。但是，有些患者在降調14 d后垂體未達到完全脫敏。研究顯示，在IVF-ET中，垂體未達到完全脫敏的患者臨床妊娠結局較差[2-3]。而延遲COH啟動時間可減少Gn用量，增加直徑>14 mm卵泡數、獲卵數和活產率，有利于IVF臨床結局[4-6]。本文通過研究延長降調節長方案中，HCG日前E2下降幅度與IVF-ET結局的關系，探討提高妊娠率的方法。

資料與方法

一、研究對象及分組

收集2011年1月至2014年8月在武漢大學人民醫院生殖中心接受延長降調節長方案助孕患者的臨床資料，共納入1 995個周期，其中新鮮移植周期1 579例。

入選標準為：(1)女性年齡<38歲；(2)基礎卵泡刺激素(FSH)<12 U/L；(3)獲卵數>5個；(4)垂體降調節時間>14 d；(5)無子宮畸形、外周血染色體異常。

根據患者HCG日前E2下降或升高幅度共分為6組：A組，E2下降幅度≥30%；B組，E2下降幅度20%～29%；C組，E2下降幅度0～19%；D組，E2升高幅度 0～19%；E組，E2升高幅度20%～29%；F 組，E2升高幅度≥30%。為研究Gn減量是否對妊娠結局有關，本文進一步將HCG日前E2下降患者分為兩組：Gn減量組和Gn未減量組。

二、研究方法

1. 促排卵方法：卵巢刺激方案均采用黃體中期延長降調節長方案，即在前一個月經周期的黃體中期開始皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)(達必佳，0.1 mg/支，德國輝凌)0.1 mg/d。在降調節>14 d后，患者接受陰道B超和性激素檢查，當LH<3 U/L、E2<110.1 pmol/L、子宮內膜厚度<4～5 mm時達到降調節標準，GnRH-a減量至0.05 mg/d至HCG扳機日，同時使用促性腺激素(Gn)啟動促排卵。根據患者年齡、體重指數(BMI)和卵巢儲備能力選擇Gn啟動劑量，并根據卵泡發育和激素水平隨時調整Gn劑量。當直徑≥18 mm的卵泡數>2個時，注射HCG誘導排卵，36 h后在陰道超聲引導下穿刺取卵。

2. IVF-ET：根據男方精液情況選擇IVF或ICSI受精。受精后4 h觀察第二極體確定受精情況。IVF周期中若受精幾乎或全部失敗時行補救ICSI。受精后44～46 h根據卵裂球的數量和質量、碎片比例和有無顆粒評價胚胎質量。胚胎中卵裂球≥7個、細胞大小均勻或略不均勻、形態規則或略不規則、碎片<20%為優質胚胎。取卵后3 d選擇1～3個優質胚胎進行移植，移植后進行黃體支持。移植35 d后B超下見孕囊及原始胎心搏動者確認為臨床妊娠。

三、統計學分析

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據錄入和統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，計數資料以率(%)表示。組間均數比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。當總體P<0.05時，兩組間比較采用Bonferroni校正后χ2檢驗或t檢驗。

結　　果

一、E2不同下降或升高幅度組間一般情況比較

共納入1 995個IVF或ICSI周期。各組間年齡、不孕年限和基礎FSH值無統計學差異(P>0.05)。HCG注射日前E2組間有統計學差異(P<0.05)，且HCG日E2比較組間有統計學差異(P<0.05)(表1)。

二、E2不同下降或升高幅度組間妊娠情況比較

各組之間HCG日卵泡數、獲卵數、冷凍胚胎數、移植胚胎數均無統計學差異(P>0.05)。各組之間的受精率、優胚率、臨床妊娠率、種植率、活產率以及早期流產率也均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表1　E2下降或升高不同幅度組一般情況比較(x-±s)

注：與A組比較，*P<0.05；與F組比較，#P<0.05；與B、C兩組比較，&P<0.05

表2　E2下降或升高不同幅度組妊娠結局比較[(x-±s)，%]

三、E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組一般情況比較

Gn減量組和Gn未減量組年齡、不孕年限和基礎FSH值無統計學差異(P>0.05)；HCG日前E2和HCG日E2比較，兩組有統計學差異(P<0.05)；Gn減量組E2下降幅度較Gn未減量組顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

四、E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組妊娠情況比較

Gn減量組HCG日卵泡數和獲卵數均顯著高于Gn未減量組，差異有統計學意義(P<0.05)。與Gn未減量組相比，Gn減量組活產率升高，但無統計學意義(P>0.05)。在受精率、臨床妊娠率和種植率上，Gn減量組和Gn未減量組無統計學差異(P>0.05)(表4)。

表3　E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組一般情況比較(x-±s)

注：與Gn未減量組比較，*P<0.05

表4　E2下降患者中Gn減量組和Gn未減量組臨床妊娠結局比較[(x-±s)，%]

注：與Gn未減量組比較，*P<0.05

討　　論

IVF的妊娠結局受多種因素的影響，COH過程中E2的水平是否能預測妊娠結局尚無定論。1986年，Laufer等[7]首先報道了在COH過程中E2下降不利于妊娠結局。即使沒有明確證據表明E2下降對妊娠結局有不利影響，E2下降大于30%仍取消IVF周期[8]。Styer等[9]的研究顯示HCG扳機前E2下降與活產率和流產率無相關性。在COH過程中，coasting后E2顯著下降患者仍可成功妊娠，提示coasting后E2顯著下降對著床無不利影響[10]。然而，升高的雌激素/卵泡比值與更好的卵母細胞和胚胎質量成正相關，提示若E2下降幅度較大可能影響臨床妊娠結局[11]。總而言之，E2下降是否影響妊娠結局仍存在爭議。目前，尚無研究報道延長降調長方案中，HCG扳機前E2下降對妊娠結局是否有影響，本研究通過分析E2下降或升高不同幅度患者的妊娠結局來探討這一問題。

本研究中，我們發現HCG扳機前6組不同E2升降幅患者妊娠結局無統計學差異，這與Styer等[9]的研究結果一致。在Ulug等[10]的研究中，有45.3%的患者在coasting過程中E2下降大于40%，但是E2水平變化與妊娠結局沒有相關性。本研究中B組的臨床妊娠率、種植率和活產率與其它組相比有一定程度的升高。對于年齡小于38歲的女性，E2濃度最佳范圍是11 010～14 680 pmol/L[12]，這與B組HCG日E2濃度平均值12 201.21 pmol/L相符合。總體而言，研究表明HCG注射日E2水平與活產率無關[11，13]。此外，B組的流產率在6組中也是最高的。同時，A組流產率15.8%和B組流產率25.0%均高于臨床上10%～15%流產發生率[14]。在COH過程中，卵巢正常反應婦女在LH顯著抑制后表現為E2水平低和較高的流產率[15]。根據這個結果，我們猜測E2下降大于20%后可能會增加流產率，但A組和B組病例數相對較少，本研究并不能證實這一猜測。

在COH過程中，Gn用量會根據卵巢反應進行調整。為研究Gn是否減量對妊娠結局的影響，本研究將E2下降患者分為Gn減量組和Gn未減量組。Gn減量組HCG日卵泡數和獲卵數高于Gn未減量組，有統計學差異(P<0.05)。這可能與Gn減量組HCG前和HCG日E2水平高有關，因為，E2在卵泡成熟中有重要作用。此外，Gn減量組E2下降幅度顯著高于Gn未減量組(P<0.05)，這表明E2下降幅度可能不影響卵泡和胚胎質量。與E2下降幅度相比，E2濃度對妊娠結局可能有更大的影響。供卵者E2水平下降42.3%時，卵母細胞和胚胎質量不受影響[16]。綜上，HCG注射日前E2下降不影響妊娠結局。因此，當患者出現卵巢高反應時，可以適當減少Gn用量以降低卵巢過度刺激綜合征的發生風險而不用擔心影響妊娠結局。

總之，本研究表明在延長降調長方案周期中，HCG前E2下降對妊娠率和活產率無不利影響。盡管有患者在E2下降79.5%時仍成功妊娠[17]，但我們不能得出當E2水平顯著下降時對妊娠無不利影響的結論，因為已有研究顯示E2下降46.4%時著床率和妊娠率明顯下降[16]。因本文資料E2下降大于40%的病例數較少，因此未能進一步研究，是否存在E2下降對妊娠有不利影響的閾值仍需要大樣本的進一步的研究。

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[編輯：侯麗]

Effect of decrease of serum estradiol levels before HCG trigger on outcome IVF/ICSI

WANG Xiao-bo，XIE Qing-zhen*，WU Kai-lin，YANG Yi-fan，CHEN Yin-mei

ReproductiveMedicineCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060

Estradiol；HCG；IVF-ET；Pregnancy outcome

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.004

2016-01-26；

2016-04-03

國家自然科學基金項目(81471456)

王曉博，女，河北邯鄲人，碩士，生殖醫學專業.(*

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