臨床藥師在泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染治療中的作用

于麗+王高彪+郭麗萍

摘 要 目的：探討臨床藥師進行藥學會診中的思維過程，為臨床藥師參與抗感染治療提供參考依據。方法：臨床藥師參與氣管切開術后致泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染會診，向臨床醫師提出個體化用藥建議，并對用藥全程做好監護，分析會診思維過程。結果：治療效果明顯，治療過程中無明顯藥物不良反應發生。結論：臨床藥師運用臨床藥學思維，參與治療過程，對提高療效、保障患者安全有著積極的作用。

關鍵詞 泛耐藥鮑曼不動桿菌 臨床藥師 抗感染治療

中圖分類號：R517.9 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）15-0071-04

The role of clinical pharmacists in the treatment of pulmonary infection caused by pan-drug resistant A. baumannii

YU Li*， WANG Gaobiao， GUO Liping

（The Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the thinking process of clinical pharmacists in pharmaceutical care and to provide a reference for clinical pharmacist to participate in anti-infection treatment during clinical practice. Methods： Clinical pharmacist participated in a consultation for the treatment of a case of pulmonary infection caused by pan-drug resistant A. baumannii and provided an individualized medication suggestion for doctors， and meanwhile monitored the entire course of medication for the patient. The thinking process of pharmaceutical consultation was further analyzed. Results： The effectiveness for the treatment of this case was evident， and no obvious adverse drug reactions occurred in the therapeutic process. Conclusion： Clinical pharmacists participating in the treatment process by using their clinical thoughts can play a positive role in improving the curative effect and ensuring the safety of patient medication.

KEY WORDS pan-drug resistant A. baumannii； clinical pharmacist； anti-infection treatment

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，A. baumannii）是一種非發酵性革蘭陰性桿菌，在自然界和醫院環境廣泛存在，并能在人體多部位定植，是醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP）的重要致病菌[1]。氣管切開為一種侵入性操作，易使患者呼吸道黏膜破壞，導致氣道與外部環境直接相通，從而發生肺部感染[2]。由于機械通氣導致原在氣道內和呼吸機定植的鮑曼不動桿菌直接進入肺部，成為氣管切開術后患者肺部感染的重要病原菌[3]。隨著抗菌藥物的廣泛應用，鮑曼不動桿菌耐藥菌株日益增多，泛耐藥鮑曼不動桿菌在臨床分離率明顯增加，給臨床治療帶來很大困難。本文為臨床藥師參與氣管切開術后發生泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染患者的治療分析，探討臨床藥師在患者治療中的作用。

1 病史摘要

患者，男性，66歲。因“腦出血術后間斷發熱、咳嗽1個月，加重3 d”入院。1個月前因右側基底節區出血行“微創腦出血引流術”，并氣管插管機械通氣治療。次日行“氣管切開術”，術后出現肺部感染。多次痰培養示：大腸埃希菌生長。給予“頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星”等抗感染及對癥支持治療，癥狀逐漸好轉。3 d前擦身后再次出現發熱，最高體溫38.9 ℃，咳大量黃白痰。偶有寒戰，無胸悶、氣短、呼吸困難等不適。

既往史：既往高血壓病史6年，未規律服藥，血壓控制不詳；2年前患“急性心肌梗塞”，未規律治療。吸煙史800年支，飲酒史40余年，平均每日100 g。近兩年吸煙、飲酒較前明顯減少。

入院查體：T 36.8 ℃，P 94次/min，R 22次/min，BP 149/88 mmHg。神志淡漠，被動體位，氣管切開留置導管。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干、濕啰音。

輔助檢查：血常規：白細胞12.5×109/L，中性粒細胞比例79.2%。CRP：87.93 mg/L。PCT：0.08 ng/ml。血沉：65 mm/h。肝腎功能正常。頭顱CT：右側腦基底節區可見片狀高密度影，邊緣模糊；胸部CT：兩肺透亮可，兩下肺斑片狀滲出影。

入院診斷：腦出血引流術后，肺部感染。

治療經過：入院后依據院外痰培養藥敏結果給予頭孢吡肟2.0 g，ivgtt，q12h抗感染治療，予多索茶堿、氨溴索等對癥治療。入院第3天，患者體溫正常，咳痰減少。痰細菌培養：鮑曼不動桿菌生長。藥敏試驗敏感：多黏菌素E；耐藥：哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、氨曲南、阿米卡星、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、氯霉素、利福平、米諾環素。請臨床藥師會診。臨床藥師考慮患者體溫正常，患者癥狀好轉，不排除切口處定植菌污染可能，建議暫不調整用藥方案，氣管鏡吸痰繼續行痰培養。第4天，患者再次出現發熱，體溫最高39.0 ℃。仍有咳嗽，黃白痰較前增多。第7天，患者仍間斷發熱，連續二次痰培養均提示鮑曼不動桿菌生長，藥敏同前。血常規WBC 19.8×109/L，N% 89.9%。PCT：2.16 ng/ml。藥師建議停用頭孢吡肟，給予替加環素50 mg，ivgtt，q12h，首次加倍；頭孢哌酮舒巴坦3.0（2∶1），ivgtt，q6h，每瓶滴注時間2～3 h；雙歧桿菌三聯活菌膠囊口服。經過治療，患者體溫下降至正常，咳嗽咳痰減少，痰轉為白色。胸CT雙肺炎癥明顯吸收。復查痰培養仍提示鮑曼不動桿菌生長，藥敏同前。入院第21天，建議停用抗菌藥物，患者好轉出院。

2 分析討論

2.1 區分定植菌和致病菌

在人體皮膚表面、呼吸道、胃腸道和傷口等部位均有鮑曼不動桿菌定植[4]。因此，痰標本分離出鮑曼不動桿菌，應首先區別定植菌還是致病菌[1]。

該患者第一次痰培養提示鮑曼不動桿菌生長，依據患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀好轉，痰標本從氣管切開導管留取，臨床藥師判斷不排除切口處定植菌污染標本可能，提出不調整用藥方案的建議。

此后氣管鏡吸痰培養連續二次結果均提示鮑曼不動桿菌生長。結合患者又出現發熱，咳嗽咳痰加重，血常規WBC 19.8×109/L，N% 89.9%。PCT：2.16 ng/ml。提示該患者為正在接受抗菌藥物治療好轉后再次加重，在時間上與鮑曼不動桿菌的檢出相符合；痰標本通過纖支鏡吸痰采集，減少了標本污染機會；連續2次均提示鮑曼不動桿菌生長，藥敏不變；且該患者具備鮑曼不動桿菌感染的危險因素（氣管切開、接受機械通氣）。以上均符合《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[1]（以下簡稱《專家共識》）判斷鮑曼不動桿菌肺部感染的參考要點。由此，臨床藥師判斷鮑曼不動桿菌為致病菌，提出針對性治療方案。

2.2 根據治療原則制定用藥方案

《專家共識》關于鮑曼不動桿菌感染治療的主要抗菌原則[1]包括：盡量依藥敏試驗結果選藥；對于泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）和多重耐藥鮑曼不動桿菌（PDRAB）的感染常需聯合用藥、大劑量長療程；結合感染部位濃度和PK/PD理論制定個體化給藥方案；針對混合感染需覆蓋其他感染菌。

2.2.1 是否依據藥敏結果提出給藥方案

該患者痰培養示鮑曼不動桿菌生長，藥敏結果僅對多黏菌素E敏感，屬于XDRAB[1]。因多黏菌素E無藥，因此，不能依據藥敏結果提出給藥方案。

2.2.2 聯合用藥的選擇

鮑曼不動桿菌存在多種外排系統，諸如AdeIJK、AdeDE、AdeM 等，它們可將抗菌藥物排出細胞外而導致藥物失活[5]。鮑曼不動桿菌基因組顯示，其富含外排泵基因，在鮑曼不動桿菌多重耐藥菌株中編碼外排泵基因的高表達對藥物的外排起重要作用[1]。替加環素結構中的C-9位上的二甲基甘氨酰氨基，可致四環素外排蛋白無法激活，細菌無法通過外排系統將藥物排出細胞外[6]。因此，替加環素可作為鮑曼不動桿菌感染的用藥選擇。但是，一些學者不建議單用替加環素治療鮑曼不動桿菌引起的嚴重感染[7]。《專家共識》也提出由于替加環素組織分布廣，血藥濃度不高，通常需與其他抗菌藥物聯合應用，推薦XDRAB感染采用以替加環素為基礎的聯合用藥[1]。

舒巴坦是一種半合成的β-內酰胺酶抑制劑，對大部分細菌抗菌作用較弱，通常與其他β內酰胺類抗菌藥物聯合使用起協同抗菌作用。但它能夠直接不可逆地結合鮑曼不動桿菌中的青霉素結合蛋白2（PBP2），從而起直接殺滅作用，顯示了其對鮑曼不動桿菌的獨特的殺菌能力。因舒巴坦對不動桿菌屬細菌具有抗菌作用，故含舒巴坦復合制劑可用于不動桿菌感染的治療[1]。《專家共識》也推薦XDRAB感染可采用以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎的聯合用藥[1]。有文獻顯示[8]，采用替加環素聯用頭孢哌酮/舒巴坦治療XDRAB感染較單用替加環素或聯合其他藥物等方案有更好的臨床療效。二者聯合治療XDRAB感染在提高臨床療效和細菌清除率方面也明顯優于單獨使用頭孢哌酮舒巴坦[5]。另外，替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦還可減少鮑曼不動桿菌耐藥性的產生，提高混合感染患者的臨床治愈率[9]。該患者院外曾多次痰培養提示大腸埃希菌生長，目前不排除存在混合感染可能。參考大量文獻，臨床藥師提出替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦用藥建議。

2.2.3 用藥方法監護

頭孢哌酮舒巴坦的PK/PD特性為時間依賴性抗菌藥物，其血藥濃度大于MIC的時間（即%fT>MIC）決定其抗菌效應。該患者多次痰細菌培養均顯示為XDRAB，對頭孢哌酮舒巴坦耐藥， MIC較高，常規劑量不易達到MIC，要達到足夠的MIC，必須在安全范圍內盡可能增加給藥劑量。頭孢哌酮舒巴坦說明書規定肝腎功能正常患者舒巴坦每日劑量不應超過4.0 g。該患者肝腎功能正常，故臨床藥師建議頭孢哌酮舒巴坦（頭孢哌酮-舒巴坦為2∶1）用量為12.0 g/d，為說明書規定的最大劑量。頭孢哌酮舒巴坦說明書規定的常規用法為q12h。因縮短給藥間隔也是增加%fT>MIC的有效途徑[10]。因此，藥師建議該患者用法為每次3.0 g，q6h給藥，每組給藥時間2～3 h，以縮短給藥間隔，延長%fT>MIC，從而達到最佳殺菌效果。因考慮頭孢哌酮舒巴坦在水溶液中時間過長會導致b-內酰胺環水解，建議護士每組給藥均采取1.5 g分次配制連續輸注。由于患者為老年，頭孢哌酮舒巴坦用量大，用藥過程中應注意監測患者的肝腎功能、血常規；頭孢哌酮舒巴坦長期用藥可引起抗生素相關性腹瀉，該患者需長療程用藥，建議應用腸道菌群調節藥物雙歧桿菌三聯活菌膠囊，用藥期間觀察患者的大便情況，如果出現腹瀉應及時對癥治療；監測凝血功能，防止出現因維生素K缺乏導致的凝血功能障礙。

《專家共識》推薦替加環素治療鮑曼不動桿菌感染常用給藥方案為50 mg，ivgtt，q12h，首次加倍[1]。有文獻顯示[11]，用于治療XDRAB感染時替加環素常規劑量療效不佳，需增加給藥量。考慮該患者為老年，且聯合用藥有協同作用等因素，超過說明書加大給藥劑量風險較大。因此，臨床藥師建議替加環素按照正常用法用量給藥。用藥過程中密切關注其療效及惡心、嘔吐、肝腎功能等不良反應。

目前對于鮑曼不動桿菌社區獲得性肺炎或呼吸機相關性肺炎治療的療程無明確的規范，《專家共識》指出應重點參考臨床病情的改善而并非細菌學的清除，有學者推薦療程不小于2周[1]。該患者聯合用藥治療2周后，痰檢結果仍提示鮑曼不動桿菌生長，但病情有明顯改善。因此，調整抗感染治療方案14 d后建議停藥。用藥過程中，患者未出現明顯的不良反應。

3 結論

臨床標本分離到鮑曼不動桿菌后，首先需要區分是定植菌還是致病菌。一旦考慮為致病菌，應該積極采取聯合、足量、足療程治療。XDRAB敏感藥物很少，當藥敏結果無法為治療提供依據時，應積極查閱文獻，選擇合適的抗菌藥物，綜合考慮感染部位及嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的PK/PD特性制定個體化給藥方案。

4 體會

該病例為臨床藥師參與泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染治療的臨床實踐。臨床藥師結合自身專業特點，積極查找相關文獻資料，向臨床醫師提出個體化用藥建議，并在用藥全程做好監護，取得了明顯的治療效果。證明臨床藥師運用臨床藥學思維，參與治療過程，對提高療效、保障患者安全有著積極的作用。

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