重復經顱磁刺激對阿爾茨海默病患者認知功能影響的研究進展

宋金輝 張如富

[摘要] 阿爾茨海默病型癡呆是最常見的癡呆類型，它導致患者認知功能逐漸喪失，嚴重的影響人們的日常生活。重復經顱磁刺激是一種新的神經電生理技術，目前已廣泛應用于治療各種神經和精神疾病。重復經顱磁刺激對阿爾茨海默病患者認知功能的機制及其治療作用是目前研究的熱點。本文將對幾年的研究做一綜述。

[關鍵詞] 重復經顱磁刺激；阿爾茨海默病；認知功能；研究進展

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）05-0158-04

癡呆是當今威脅老年人健康的重大疾病之一，其中阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）型癡呆是最常見的，約占全世界所有癡呆的80%[1]。AD導致患者記憶、學習等認知功能逐漸喪失，嚴重的影響了人們的日常生活[2]。AD是65～85歲老年人死亡的第五大原因[3]。預計到2050年，每33秒就有一個新的AD患者產生，AD患病人數約1100～1600萬[4]。藥物和認知訓練一直作為治療AD的常用手段，但其有效性和安全性均不十分理想[5-6]。1985年Barker等首次提出經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS），經過幾年的發展，在TMS基礎上重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）產生，現在rTMS已廣泛應用于治療各種神經和精神疾病，包括中風、腦癱、耳鳴、抑郁、精神躁狂癥等[7-10]。rTMS對AD患者認知功能作用的原理機制及療效是當前研究的熱點。本文將對近幾年的研究做一綜述。

1 rTMS對AD患者認知功能的作用機制

rTMS的原理是利用頭部上方的線圈在腦實質內產生感應電流，以刺激相應的腦神經元，有研究表明，rTMS可調節大腦皮質的興奮性，這取決于刺激參數：低頻刺激（≤1 Hz）能降低大腦皮質的興奮性，高頻率刺激（> 1 Hz）能提高大腦皮質的興奮性[11]。Elissa 等[12]將40例年齡55～80歲之間穩定劑量藥物治療的輕度至中度AD患者隨機分為3組，分別接受rTMS高頻（10 Hz）、rTMS低頻（1 Hz）、假rTMS刺激治療，經過2個月治療后，高頻rTMS治療組認知和臨床指標有改善的趨勢，而低頻治療組則不明顯。rTMS刺激治療也與特定區域有關：rTMS刺激初級運動區可以提高運動功能，rTMS刺激前額區可以改善情緒、抑郁和認知功能[13-15]。Liao等[16]最新一項Meta分析共納入94例輕度至中度AD患者，結果發現高頻刺激（>1 Hz）比低頻刺激（≤1 Hz）改善AD患者的認知功能的效果明顯，rTMS刺激右背外側前額葉皮層（DLPFC）和雙側DLPFC比左側DLPFC改善AD患者認知功能的效果明顯，rTMS組比刺激+藥物組效果明顯。另外，rTMS也可對腦代謝產生影響。Gusb B等[17]研究發現rTMS可增加刺激區域的腦血流量，促進葡萄糖代謝和提高神經元興奮性。Devanand等[18]研究也發現rTMS可以增加腦血流量及腦皮質代謝水平，促進腦功能恢復，顯著地改善認知功能。

2 rTMS在AD患者認知功能障礙方面的應用

AD患者典型的臨床癥狀是認知功能障礙，它可影響患者的記憶、注意、思維、推理、智力等，主要表現為：認知速度的減慢、反應時間的延長、短時記憶容量的減少。rTMS作為一種無創性的神經電生理技術， 對AD患者認知功能各方面均有改善作用。

2.1 rTMS對AD患者記憶功能的改善

記憶是指信息在腦內儲存和提取再現的過程，包括識記、保持、再生和再認四個基本環節。Bentwich等[19]研究發現高頻rTMS刺激DLPFC聯合認知訓練治療AD患者記憶及認知相關癥狀的效果顯著，這可能與增加大腦皮質的興奮性、修補網狀系統有關。Cotelli 等[20]研究近期遺忘的輕度AD患者，通過高頻刺激左頂葉皮質進行治療2周后，發現患者的聯想記憶能力明顯改善，并且這種改善作用能持續大約24周。Turriziani等[21]通過低頻rTMS（1 Hz）刺激左、右側DLPFC研究非言語識別記憶，發現刺激右側DLPFC對健康受試者和輕度AD患者記憶反應速度速度沒有顯著影響。章禮勇等[22]將50例輕度AD患者隨機分為rTMS治療組和吡啦西坦治療組，每組25例，治療16周后rTMS治療組MoCA 量表總分和延遲記憶得分明顯增高（P<0.05或P<0.01）。尹剛等[23]將60例AD患者隨機分為rTMS組和對照組各30例， 對照組患者予口服奧拉西坦藥物治療，rTMS組加用20 Hz rTMS治療，治療16周后，采用簡易智力狀況評分（MMSE）、蒙特利爾認知評分（MoCA）、阿爾茨海默病評定量表認知部分（ADAS-Cog）進行療效評估，AD患者情景記憶和單詞回憶能力增強（P<0.05），對照組各項評分治療前后比較差異無統計學意義，作者認為此項研究有效性的機制可能是磁刺激雙側前額記憶區，以降低記憶神經元突觸的傳導閾值，增加突觸聯系及可塑性，進而提高神經系統功能、改善記憶。綜上，高頻rTMS模式刺激大腦記憶區對AD患者記憶改善有較好作用，而對重度AD患者記憶療效仍缺乏進一步研究。

2.2 rTMS對AD患者語言功能的改善

語言是一種交流方式，與人的邏輯思維有關，除口語外，還包括書面、手勢和表情等形式。言語障礙，是指通過口語或書面語言或手勢語進行交流出現的缺陷，主要包括聽、說、讀、寫等。Nico Sollmann等[24]運用不同強度的rTMS刺激健康受試者的Broca和 Wernicke語言區，發現一定程度的刺激能引起語言障礙。Cotelli等[25]將24例命名和找詞困難的AD患者分為高頻rTMS刺激左、右側DLPFC組和假刺激對照組，除了重度AD組療效不明顯外，輕度AD治療組命名與找詞準確性增加。此團隊的另外一項研究顯示高頻rTMS刺激左側DLPFC可顯著提高AD患者對聽到句子的理解能力，對其他認知功能沒有影響，作者認為rTMS能有效作用于AD患者左側DLPFC 特定的語言區[26]。韓克艷等[27]將40例AD前期老年患者隨機分為rTMS組22例和偽刺激組18例，分別給予rTMS 和偽刺激治療共8周40次，治療8周后rTMS組語言流暢性測驗得分均高于偽刺激組（F=7.891，P<0.001）。吳越等[28]將82例輕中度AD患者隨機分為高頻組、低頻組和對照組，三組患者分別給予20、1 Hz和偽刺激，療程為4周，與治療前比較，治療4周末高頻組和低頻組ADAS-Cog總分、語言因子分、記憶因子分減低、事件相關電位及腦電圖指標明顯改善，對照組各評估指標較治療前差異無顯著性，組間比較，高頻組療效優于低頻組，其中語言因子分顯著減低（F=12.277，P<0.001）。目前盡管顯示高頻rTMS刺激大腦皮質語言功能區可顯著提高AD患者聽說讀寫能力，但相關研究樣本量不足，對語言各個功能的評價方法也存在顯著差異，刺激大腦皮質各語言功能區的真實療效也有待驗證，這些問題亟需解決。

2.3 rTMS對AD患者注意力的改善

注意力使人們避開不相關的事物，提高工作效率，而AD患者注意力顯著下降。李斌彬等[29]研究健康受試者的注意定向力，發現20 Hz的磁刺激仍有提高作用。Eliasova等[30]研究發現高頻rTMS（10 Hz）刺激AD患者右側額下回（the right inferior frontal gyrus，IFG）可顯著改善注意力和反應速度。李立群等[31]對照研究顯示20 Hz的rTMS刺激左、右DLPFC，AD患者數字符號測驗和連線測驗A時間均顯著降低。Anderkova等[32]通過10 Hz rTMS刺激AD患者IFG 和右顳上回（the right superior temporal gyrus，STG），AD患者數字符號測驗與連線測驗A和B均得到改善。上述研究表明rTMS對于AD患者注意力有較好的治療作用，但是rTMS治療AD患者注意力的最佳刺激選擇及刺激模式仍需進一步研究。

2.4 rTMS對AD患者定向力的改善

定向力是人對時間、空間及自身狀態的認識能力。徐光青等[33]將60例健康受試者隨機分為頂葉組和額葉組，采用持續短陣快速脈沖rTMS刺激右側DLPFC和右側后頂葉皮質（PPC）后觀察發現PPC抑制、警覺和定向功能受損（P<0.05）；DLPFC抑制、執行功能受損（P<0.05），而定向功能增強（P<0.05）。Grant等[34]一個小型的試點研究rTMS刺激10例AD患者雙側DLPFC，3個月后AD患者定向力改善。Hsu等[35]薈萃了14篇文章共331名健康人與AD患者參與的rTMS對認知功能的影響，綜合評估后AD患者視空間及定向功能均有改善。以上研究均證實rTMS對健康人及AD患者定向功能均有較好的效果，且無副作用，但是缺乏有效對照組，沒有考慮到服用藥物等問題，因此實驗設計和研究方案仍需改進。

rTMS作為一種有效的手段，除了上述認知作用外，還可以改善AD患者的精神癥狀、執行能力等[23，36]。

3 結語與展望

rTMS高頻作用于大腦相對認知功能區，可顯著提高認知功能，改善AD患者的癥狀，減輕家庭及醫療負擔，并且在臨床其他方面的應用也有重要的價值[37]。但是在臨床研究和運用中還存在很多問題，主要包括以下幾個方面：①rTMS可以導致頭痛、聽力下降、癲癇等中樞或者外周神經損害的副作用，但目前仍沒有 rTMS對AD治療安全范圍的建議[38]。②rTMS的治療效果取決于刺激參數、刺激部位以及線圈類型等各種因素及它的治療時間以及療效持續時間及是否需要進行長期重復治療。AD患者一般需終身服藥，rTMS對AD患者使用的藥物種類和劑量的影響國際上至今仍沒有一個治療的統一標準[39]。③大多國內外的相關研究樣本量較小，患者個體差異大，治療周期及評價方法不一致，有待整合及規范。相信在不久的將來，隨著rTMS研究的進一步深入，rTMS技術將越來越廣泛和有效的運用臨床，給廣大AD患者帶來福音。

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（收稿日期：2015-10-16）