中國部分地區腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性分布的差異研究

來向陽，衡雪源，車峰遠，王守峰，石建華，蔡利娟，張金嶺，黃 偉，李崢嶸

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中國部分地區腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性分布的差異研究

來向陽，衡雪源，車峰遠，王守峰，石建華，蔡利娟，張金嶺，黃 偉，李崢嶸

目的調查我國部分地區腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性分布情況，明確二者在腫瘤患者中分布的差異。方法收集2011年8月—2014年4月山東大學附屬臨沂市人民醫院、臨沂市腫瘤醫院、蘭州大學第一附屬醫院、西安交通大學第一附屬醫院、西京醫院應用伊立替康治療的住院腫瘤患者241例，均進行了UGT1A1＊28位點基因多態性檢測，其中177例同時進行了UGT1A1＊6位點基因多態性檢測，提取基因組DNA，PCR擴增UGT1A1基因片段，檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布。結果241例檢測UGT1A1＊28位點基因多態性的患者中，UGT1A1＊28位點基因啟動子區TA序列呈6次重復的野生型(TA6/6)即野生型純合子180例(74.7%)，TA序列6次和7次重復的雜合突變型(TA6/7)即突變型雜合子56例(23.2%)，TA序列7次重復的純合突變型(TA7/7)即突變型純合子5例(2.1%)；177例檢測UGT1A1＊6位點基因多態性的患者中，UGT1A1＊6位點基因型為野生型(G/G)即野生型純合子106例(59.9%)，雜合突變型(G/A)即突變型雜合子62例(35.0%)，純合突變型(A/A)即突變型純合子9例(5.1%)。UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)。不同性別、年齡、腫瘤部位、地區來源腫瘤患者UGT1A1＊28位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。不同性別、年齡、地區來源腫瘤患者UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；不同腫瘤部位患者UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)。男性、<40歲、腸道、山東地區、甘肅地區腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)；女性、40～60歲、>60歲、肺部、胃部、其他部位、陜西地區、其他地區腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論國內腫瘤患者中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因野生型純合子頻率均較高，但兩位點基因型分布有差異,所以研究UGT1A1基因與伊立替康毒副作用時應聯合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6兩個突變位點，并且應同時注意患者的性別、年齡、腫瘤部位及地區來源。

腫瘤；基因；突變；UGT1A1＊28；UGT1A1＊6

來向陽，衡雪源，車峰遠，等.中國部分地區腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性分布的差異研究[J].中國全科醫學，2016，19(30)：3705-3710.[www.chinagp.net]

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UGT1A基因家族位于人類2號染色體2q37的3′末端，是尿苷二磷酸葡糖苷酸轉移酶(UGT)超家族的一員，是人體內對很多內源性化合物(如膽紅素、雌激素、膽汁酸和脂溶性維生素等)以及外源性化合物(如伊立替康)進行生物轉化、解毒并加強排泄的重要酶類[1]。UGT1A通過不同的剪接方式形成了9種有功能的轉錄產物，其中臨床最常見也是對化療藥物伊立替康療效和毒副作用影響最大的是UGT1A1[2]。近年來大量的臨床試驗證明，UGT1A1基因多態性與伊立替康導致的化療相關性腹瀉及中性粒細胞分數減少密切相關[3-5]。有研究證實，UGT1A1＊28位點基因多態性是造成伊立替康劑量依賴性毒性的主要原因[6]。另外研究發現，UGT1A1基因多態性的分布在不同種族間存在明顯差異[7]，而UGT1A1＊6位點基因多態性目前僅在亞洲人群中被發現,并且目前其與伊立替康毒副作用有無確切關聯尚存在爭議[8]。近年有報道提出，可以聯合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6來研究預測藥物毒副作用的價值,但二者在人群中伴發的概率可能較高,聯合檢測二者的必要性尚存在質疑[7-8]。為了進一步明確中國人UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性在腫瘤患者中的分布特點、差異以及有無聯合檢測了解藥物毒副作用的必要，本研究通過收集山東、甘肅和陜西等地區241例腫瘤患者UGT1A1基因測序的資料，回顧性分析UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性的分布特點，為研究有無聯合檢測二者了解伊立替康毒副作用的必要性尋找依據。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集2011年8月—2014年4月山東大學附屬臨沂市人民醫院、臨沂市腫瘤醫院、蘭州大學第一附屬醫院、西安交通大學第一附屬醫院、西京醫院應用伊立替康治療的住院腫瘤患者241例，均進行了UGT1A1＊28位點基因多態性檢測，男163例，女78例；年齡23～87歲，平均年齡(56.7±10.4)歲；腫瘤部位：肺部腫瘤105例，胃部腫瘤79例，腸道腫瘤40例，其他部位17例；地區來源：山東174例，甘肅37例，陜西25例，其他5例。其中177例同時進行了UGT1A1＊6位點基因多態性檢測，男123例，女54例；年齡23～79歲，平均年齡(57.4±10.4)歲；腫瘤部位：肺部腫瘤79例，胃部腫瘤53例，腸道腫瘤33例，其他部位12例；地區來源：山東130例，甘肅21例，陜西24例，其他2例。

1.2資料收集收集腫瘤患者的性別、年齡、腫瘤部位、地區來源等。

1.3治療方法根據不同腫瘤患者病情選擇不同的化療方案，均采用伊立替康(齊魯制藥有限公司生產)180 mg/m2，第1天；每2周重復1次。

1.4基因組DNA提取和UGT1A1基因多態性檢測化療前清晨采集患者外周靜脈血液4 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝,提取基因組DNA并測定濃度。UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性通過PCR擴增外顯子1和啟動子部分片段后直接測序來分析。擴增引物序列：上游引物為5′-TCCCTGCTACCTTTGTGGAC-3′，下游引物為5′-ACGCTGCAGGAAAGAATCAT-3′；PCR反應體系包括DNA模板10 μl、上游引物和下游引物各1 μl、PCR mix預混液(上海基星生物科技有限公司)10 μl、雙蒸水(ddH2O)6 μl。每次PCR反應均設置陰性對照、空白對照及陽性對照作為實驗質控。PCR反應在ABI 9700 PCR儀上進行，反應條件為：94 ℃預變性3 min；94 ℃變性20 s，64 ℃復性20 s，72 ℃延伸40 s，共40個循環，最后72 ℃ 7 min。獲得的PCR產物，以0.15 U堿性磷酸酶和0.75 U外切核酸酶Ⅰ于37 ℃作用45 min。產物送濟南珍康生物技術有限公司(中國基因組研究中心北方運行平臺)進行測序。測序結果采用DNAStar軟件顯示，人工校讀分析UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型。

1.5統計學方法采用SPSS 11.5統計學軟件進行數據處理。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1UGT1A1基因型分布241例檢測UGT1A1＊28位點基因多態性的患者中，UGT1A1＊28位點基因啟動子區TA序列呈6次重復的野生型(TA6/6)即野生型純合子(WW基因型攜帶者)180例(74.7%)，TA序列6次和7次重復的雜合突變型(TA6/7)即突變型雜合子(WM基因型攜帶者)56例(23.2%)，TA序列7次重復的純合突變型(TA7/7)即突變型純合子(MM基因型攜帶者)5例(2.1%)；177例檢測UGT1A1＊6位點基因多態性的患者中，UGT1A1＊6位點基因型為野生型(G/G)即WW基因型攜帶者106例(59.9%)，雜合突變型(G/A)即WM基因型攜帶者62例(35.0%)，純合突變型(A/A)即MM基因型攜帶者9例(5.1%)。UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(χ2=11.055，P=0.004)。

2.2不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊28位點基因型分布不同性別、年齡、腫瘤部位、地區來源腫瘤患者UGT1A1＊28位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊28位點基因型分布比較〔n(%)〕

Table 1Comparison of the distribution of UGT1A1＊28 genotype among cancer patients with different clinical features

臨床特征例數基因型分布野生型純合子 突變型雜合子 突變型純合子P值性別0.480 男163123(75.5)38(23.3)2(1.2) 女7857(73.1)18(23.1)3(3.8)年齡(歲)0.127 <401515(100.0)00 40～6012993(72.1)34(26.4)2(1.5) >609772(74.2)22(22.7)3(3.1)腫瘤部位0.266 肺部10580(76.2)24(22.9)1(0.9) 胃部7959(74.7)18(22.8)2(2.5) 腸道4031(77.5)9(22.5)0 其他1710(58.8)5(29.4)2(11.8)地區來源0.305 山東174130(74.7)42(24.1)2(1.2) 甘肅3725(67.6)10(27.0)2(5.4) 陜西2520(80.0)4(16.0)1(4.0) 其他55(5/5)00

注：均采用Fisher′s確切概率法

2.3不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊6位點基因型分布不同性別、年齡、地區來源腫瘤患者UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；不同腫瘤部位患者UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.4不同性別腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較男性腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P=0.022)；女性腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異無統計學意義(P=0.132)。

2.5不同年齡腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較<40歲腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P=0.001)；40～60歲、>60歲腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P=0.195、0.149)。

2.6不同腫瘤部位患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較腸道腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異有統計學意義(P=0.007)；肺部、胃部、其他部位腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P=0.084、0.113、0.378)。

表2不同臨床特征腫瘤患者UGT1A1＊6位點基因型分布比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of the distribution of UGT1A1＊6 genotype among cancer patients with different clinical features

臨床特征例數基因型分布野生型純合子 突變型雜合子 突變型純合子P值性別0.271 男12375(61.0)44(35.8)4(3.2) 女5431(57.4)18(33.3)5(9.3)年齡(歲)0.251 <40114(36.4)5(45.4)2(18.2) 40～609056(62.2)30(33.3)4(4.5) >607646(60.5)27(35.5)3(4.0)腫瘤部位0.045 肺部7949(62.0)27(34.2)3(3.8) 胃部5332(60.4)16(30.2)5(9.4) 腸道3315(45.5)18(54.5)0 其他1210(83.4)1(8.3)1(8.3)地區來源0.107 山東13081(62.3)42(32.3)7(5.4) 甘肅217(33.3)12(57.2)2(9.5) 陜西2417(70.8)7(29.2)0 其他21(1/2)1(1/2)0

注：均采用Fisher′s確切概率法

2.7不同地區來源腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較山東地區、甘肅地區腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異均有統計學意義(P=0.020、0.030)；陜西地區和其他地區腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布比較，差異均無統計學意義(P=0.400、0.280)。

3　討論

伊立替康是臨床上治療結直腸癌、胃癌、肺癌等實體腫瘤的常用化療藥物，臨床試驗證實，伊立替康可以明顯延長患者的生存期[9-10]，但部分患者應用伊立替康時會出現嚴重的毒副作用，包括遲發型腹瀉和中性粒細胞分數減少等，嚴重者可以導致死亡，一項Ⅲ期隨機對照研究發現，Ⅲ～Ⅳ度遲發型腹瀉和中性粒細胞分數減少發生率分別可以達44.4%和28.8%[11]。近年來研究發現，伊立替康導致遲發型腹瀉和/或中性粒細胞分數減少與UGT1A1基因多態性相關[3-5]。UGT1A1基因突變后可以引起UGT1A1酶的活性下降或缺失，使經過UGT1A1酶代謝的伊立替康的毒性增加，因此美國食品藥品監督管理局(FDA)于2005年要求在伊立替康的藥品標簽上增加與藥物遺傳學相關的信息，并要求醫生為使用伊立替康的患者進行UGT1A1基因多態性檢測，并根據基因多態性檢測的結果來指導臨床用藥劑量[12]。

UGT1A1基因有多個已知突變位點，目前研究最多的位點主要集中在UGT1A1基因啟動子區TATA序列及第1外顯子區突變[13]。UGT1A1基因啟動子區存在大量TA堿基重復序列，最常見的為6個TA重復序列，即(TA6/6或＊1/＊1)；UGT1A1＊28為7個TA重復序列，包括純合突變型(TA7/7或＊28/＊28)和雜合突變型(TA6/7或＊1/＊28)，UGT1A1＊6位點的多態性表現為211 G>A，形成3種基因型：G/G、A/G、A/A[8]。UGT1A1＊28位點基因多態性更是國內外學者研究的熱點，1篇納入國內外23篇文獻包括2 454例高加索、631例亞洲腫瘤患者的薈萃分析顯示，UGT1A1＊28位點MM基因型攜帶者或WM基因型攜帶者發生中性粒細胞分數減少和遲發型腹瀉的風險均顯著高于WW基因型攜帶者[14]。而有研究發現，亞洲人UGT1A1＊6位點基因變異更為多見，其中MM突變可以使UGT1A1酶活性降低51%[15]。1項納入10篇文獻包含1 027例亞洲腫瘤患者的薈萃分析顯示，UGT1A1＊6位點MM基因型攜帶者發生嚴重遲發型腹瀉的風險顯著高于WW基因型攜帶者，UGT1A1＊6位點WM基因型攜帶者或MM基因型攜帶者發生嚴重中性粒細胞分數減少的風險顯著高于WW基因型攜帶者，而且與劑量無關[16]。這些數據表明，檢測亞洲腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點的突變情況對了解藥物毒副作用均很重要。

近年多個研究提出,可以通過聯合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性來研究預測藥物毒副作用的價值[17-20]，但人群中二者的分布差異特點尚未見報道。本研究241例檢測UGT1A1＊28位點基因多態性患者中，WW基因型攜帶者180例(74.7%)，WM基因型攜帶者56例(23.2%)，MM基因型攜帶者5例(2.1%)；177例檢測UGT1A1＊6位點基因多態性患者中，WW基因型攜帶者106例(59.9%)，WM基因型攜帶者62例(35.0%)，MM基因型攜帶者9例(5.1%)。與國內其他學者研究結果相近[17-18，21-23]。說明在中國腫瘤患者中UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因突變率均較高。本研究同時發現，UGTlA1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布有差異，這也提示中國腫瘤患者需同時檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因多態性，才能更好地為臨床治療提供指導意見。

有研究報道，UGT1A1基因多態性存在明顯的種族差異，亞洲人群UGT1A1＊28位點WM、MM基因突變率顯著低于白種人和非洲人，而UGT1A1＊6位點WM、MM基因突變率顯著高于白種人[21，24]。本研究中UGT1A1＊28位點MM基因型攜帶者很少見(僅2.1%)，顯著低于國外白種人的8.9%[25]；而UGT1A1＊28位點WW基因型攜帶者達74.7%，顯著高于國外白種人的58.4%[25]，與王巖等[21]的研究結果一致。本研究中腸道腫瘤患者UGTlA1＊6位點WM、MM基因型攜帶者顯著高于日本腸道腫瘤患者(39.6%與21.3%)[26]，提示國內腸道腫瘤患者UGTlA1＊6位點基因多態性和日本腸道腫瘤患者間存在差異。

本研究中男性腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布有差異，與總體研究結果一致；而女性腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布無差異，與總體研究結果不一致。提示腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布可能存在性別差異。本研究中<40歲的腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布有差異，UGTlA1＊28位點WM、MM基因型攜帶者均為0；而UGT1A1＊6位點WM、MM基因型攜帶者達63.6%。提示年輕的腫瘤患者UGT1A1＊6位點較UGT1A1＊28位點更容易發生WM、MM基因突變，在臨床實踐中檢測中國年輕的腫瘤患者基因多態性時，更應該關注UGTlA1＊6位點。本研究中，腸道腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布有差異，而肺部、胃部、其他部位腫瘤患者UGT1A1＊28與UGT1A1＊6位點基因型分布無差異。提示對中國腸道腫瘤患者檢測基因多態性時，更應該關注UGTlA1＊6位點。本研究還發現山東和甘肅兩地的腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布均有差異，與總體研究結果一致；而陜西地區腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布無差異。提示腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因型分布可能存在地域差異。

根據以上研究結果，本文得出結論，我國腫瘤患者UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點基因突變率均較高，但UGT1A1＊6位點基因型分布與UGT1A1＊28位點有差異,有聯合檢測二者研究伊立替康毒副作用的必要。

綜上所述，我國需接受伊立替康化療的腫瘤患者在化療前檢測UGT1A1基因多態性時，應聯合檢測UGT1A1＊28和UGT1A1＊6位點，而且同時應注意患者性別、年齡、腫瘤部位和地區來源等特點，并進一步探索其與伊立替康延遲型腹瀉的相關性特點，以期指導臨床合理用藥，規避相關用藥風險，有必要進一步在中國人群中進行UGT1A1基因檢測，完善中國人群UGT1A1基因突變庫。但本研究仍存在較大的局限性：(1)所納入臨床患者資料為回顧性分析資料，因此數據采集上的選擇性偏倚不可避免；(2)樣本量較小，所涉及患者區域少，尚需要大樣本量的臨床資料進一步補充。

作者貢獻：來向陽、衡雪源、李崢嶸進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王守峰、石建華、蔡利娟進行試驗實施、評估、資料收集；車峰遠、張金嶺、黃偉進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Frequency of UGTlA1＊28 and UGTlA1＊6 Gene Polymorphisms in Cancer Patients in Some Areas of China

LAIXiang-yang，HENGXue-yuan，CHEFeng-yuan，WANGShou-feng,SHIJian-hua,CAILi-juan,ZHANGJin-ling,HUANGWei,LIZheng-rong.

DepartmentofPharmacy,LinyiPeople′sHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Linyi276000，China

Correspondingauthor:ZHANGJin-ling,DepartmentofOncology,LinyiPeople′sHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Linyi276000，China；E-mail:jinlingzhang_931@163.com

ObjectiveTo investigate the frequency of UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene polymorphisms in cancer patients in some areas of China，and explore the distribution difference of the frequency of UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among cancer patients.Methods241 hospitalized cancer patients who were treated with irinotecan in Linyi People′s Hospital Affiliated to Shandong University,Linyi Cancer Hospital,the First Affiliated Hospital of Lanzhou University,the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University and Xijing Hospital from August 2011 to April 2014,underwent UGT1A1＊28 genetic polymorphism analysis,among whom 177 patients underwent UGT1A1＊6 genetic polymorphism analysis.Genomic DNA was extracted,UGT1A1 gene was amplified by PCR,DNA sequencing was used to know the genotype distribution of UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene.Results241 patients underwent UGT1A1＊28 genetic polymorphism analysis,TA sequences in UGT1A1＊28 gene promoter region repeated for 6 times (TA6/6) among 180 cases (74.7%),that is,wild homozygous genotype，TA sequences repeated for 6 times or 7 times (TA6/7) among 56 cases (23.2%),that is,heterozygous mutant genotype，and TA sequences repeated for 7 times (TA7/7) among 5 cases (2.1%),that is,homozygous mutant genotype；177 cases underwent UGT1A1＊6 genetic polymorphism analysis，106 cases (59.9%) were wild homozygous genotype，62 cases (35.0%) were heterozygous mutant genotype，and 9 cases(5.1%)were homozygous mutant genotype.There was significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene (P<0.05).There was no significant difference in the distribution of UGT1A1＊28 genotype among groups with different gender,age,tumor location and hometown (P>0.05).There was no significant difference in the distribution of UGT1A1＊6 genotype among groups with different gender,age and hometown (P>0.05);there was significant difference in the distribution of UGT1A1＊6 genotype among groups with different tumor location (P<0.05).There was significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among male group,<40 years old group,intestinal tumor group,Shandong region group and Gansu region group,respectively (P<0.05).There was no significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among female group,40-60 years old group,>60 years old group,lung tumor group,stomach tumor group,Shaanxi region group and other region group,respectively (P>0.05).ConclusionThe frequencies of wild homozygous genotype in UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene among cancer patients are relatively high.There was significant difference in the distribution of gene polymorphisms between UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 gene.In order to study UGT1A1 gene and side effects of irinotecan better,mutant sites of both UGT1A1＊28 and UGT1A1＊6 should be tested,and gender,age,tumor location,hometown of patients should be paid attention to.

Neoplasms；Genes；Mutation；UGT1A1＊28；UGT1A1＊6

國家自然科學基金資助項目(81402538)；山東省自然科學基金資助項目(ZR2014HL062)；山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(2013WS0082)

276000山東省臨沂市，山東大學附屬臨沂市人民醫院藥學部(來向陽，李崢嶸)，腫瘤科(衡雪源，車峰遠，王守峰，張金嶺)；臨沂市腫瘤醫院(石建華)；濟南珍康生物技術有限公司(蔡利娟)；山東省放射腫瘤學重點實驗室 山東省腫瘤醫院放療六病區(黃偉)

張金嶺，276000山東省臨沂市，山東大學附屬臨沂市人民醫院腫瘤科；E-mail:jinlingzhang_931@163.com

R 73

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.013

2016-02-24；

2016-07-16)