同型半胱氨酸與中老年男性缺血性心腦血管疾病的相關性研究

蘇征佳 杜萱 張奇 王芳

[摘 要] 目的 探討血漿同型半胱氨酸水平與中老年男性缺血性心腦血管疾病的相關性。方法 前瞻性連續入選既往無冠心病及腦卒中病史的中老年男性343例，隨訪7年，記錄患者一般資料及7年缺血性不良事件發生率。結果 1）缺血性心臟病組的血漿同型半胱氨酸水平略高于未發生缺血性心臟病組，但差異無統計學意義（13.06μmol/L vs 12.38μmol/L，P>0.05），而缺血性腦卒中組血漿同型半胱氨酸水平顯著高于未發生組（14.25μmol/L vs 12.18μmol/L，P<0.05）。2）高同型半胱氨酸血癥組發生缺血性心臟病例數高于對照組，但是差異無統計學意義（P>0.05）。高同型半胱氨酸血癥組發生缺血性腦卒中例數明顯高于對照組（P<0.05）。3）單變量Logistic回歸分析，結果提示發生缺血性腦卒中的人群年齡大，體質指數高、肌酐高，有吸煙史、高血壓史和高同型半胱氨酸血癥。結論 同型半胱氨酸與中老年男性缺血性心臟病的發病率無相關性，與中老年男性缺血性腦卒中發病率有顯著相關性，但對預測缺血性腦卒中的危險度弱于傳統致心腦血管疾病危險因子。

[關鍵詞] 同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血癥；缺血性心臟病；缺血性腦卒中

中圖分類號：R54；R743文獻標識碼：B文章編號：1009-816X（2016）04-0297-04

缺血性心腦血管疾病是當代社會致殘和致死的主要原因之一[1，2]。近年來，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的研究進入心腦血管領域的視線，既往研究發現，高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）與中青年男性高血壓、急性心肌梗死、腦梗死等發生有關[3]。本研究旨在探討血漿Hcy水平升高在中老年男性心腦血管疾病發生中的作用和預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：前瞻性連續篩選2008年1月至12月期間，在本院老年病科，既往無冠心病及腦卒中病史、年齡51～80歲的男性患者。排除長期服用維生素類藥物或激素類藥物、嚴重心肺肝腎功能損害、貧血、感染、甲狀腺功能異常、嚴重老年癡呆和精神異常者以及惡性腫瘤和免疫系統疾病患者。最終入選343例，門診及電話隨訪7年。

1.2 方法：詳細記錄患者基礎病史、年齡、身高、體重，計算體質指數[BMI（kg/m2）]。采用汞柱式血壓計測量患者入院時靜息狀態下的右上肢收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。所有患者均于入院次日清晨6：00靜息狀態下抽取空腹肘靜脈血，測定空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肌酐、尿酸、尿素氮、Hcy、葉酸、維生素B12。正常血漿Hcy水平為5～15μmol/L，≥15μmol/L稱為HHcy[4]。所有患者出院后接受門診或電話隨訪7年，記錄其新發缺血性心腦血管不良事件的情況。缺血性心臟病包括穩定性心絞痛和急性冠狀動脈綜合征[5]。缺血性腦卒中是指因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化[6]。事件診斷依據來自于臨床住院病史、實驗室檢查記錄，包括心電圖、冠狀動脈造影、頭顱CT或MRI記錄及相應診斷。

1.3 統計學處理：應用SPSS17.0版計算機軟件包對數據進行統計學分析。計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料用例數或%表示，組間比較采用卡方檢驗。缺血事件預測因素分析應用單因素Logistic回歸和多因素逐步Logistic回歸。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 缺血事件組和無缺血事件組基線情況比較：在7年隨訪中，59例發生缺血性心腦血管不良事件，其中缺血性心臟病16例（急性ST段抬高型心肌梗死4例、不穩定型心絞痛6例、穩定型心絞痛6例），缺血性腦卒中40例，缺血性心臟病合并腦卒中3例。

發生缺血事件組與無缺血事件組基線情況比較見表1，兩組在年齡、吸煙史、高血壓史、葉酸水平比較差異有統計學意義（P<0.05或<0.01）。缺血事件組的血漿同型半胱氨酸水平略高于無缺血事件組，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 缺血事件組亞組和無缺血事件組間血漿Hcy水平比較：缺血性心臟病組的血漿Hcy水平略高于無缺血事件組，但差異無統計學意義（13.06±9.22μmol/L vs 12.38±6.46μmol/L，P>0.05），而缺血性腦卒中組血漿Hcy水平顯著高于無事件組，差異有統計學意義（14.25±6.65μmol/L vs 12.18±6.15μmol/L，P<0.05）。

2.3 HHcy與缺血性心臟病及腦卒中的關系：HHcy組（≥15μmol/L，n=107）發生缺血性心臟病比例高于Hcy水平正常組（<15μmol/L，n=236），但差異無統計學意義（P>0.05）。但HHcy組發生缺血性腦卒中顯著高于正常組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

為進一步分析HHcy是否為缺血性腦卒中的獨立危險因子，以表1中各參數為自變量，缺血性腦卒中事件為應變量，進行單變量Logistic回歸分析，結果提示發生缺血性腦卒中的人群年齡大、BMI高、肌酐高，有吸煙史、高血壓史和HHcy，見表3。

2.4 血漿Hcy水平和其他危險因素的關系：見表4。以無缺血事件組為樣本進行相關性分析表明，血漿Hcy水平與年齡、血肌酐正相關，與葉酸、維生素B12負相關，提示Hcy水平隨著年齡的增大、腎功能的下降、葉酸和維生素B12的降低而升高。另外，我們還發現有吸煙史者的同型半胱氨酸水平顯著高于無吸煙史者（13.35±6.88μmol/L vs 11.91±5.71μmol/L，P<0.05）。

3 討論

Hcy是腺苷蛋氨酸酶水解反應所生成的一種含巰基的氨基酸，在體內主要以還原型、胱氨酸（氧化型）、混合氧化型等形式存在，在血漿中有游離和蛋白結合體兩種。1969年McCully首次報道了HHcy為動脈粥樣硬化的一項危險因素[7]，此后大量回顧性研究證實Hcy和心腦血管疾病之間有因果關系，Hcy升高是健康人群發生缺血性心臟病和腦卒中的獨立預測因子，薈萃分析發現，Hcy每升高5μmol/L，男性冠狀動脈疾病發病率增加60%，女性增加80%，作用相當于膽固醇水平升高0.5mmol/L，Hcy的濃度每降低3mmol/L可減少缺血性心臟病16%，腦卒中24%[8，9]。近年來，前瞻性研究的結果卻不完全一致，一些研究認為Hcy水平升高與冠心病和腦卒中呈顯著正相關[10，11]，但也有許多研究發現兩者沒有相關性。

本研究對中老年男性人群隨訪7年，發現HHcy與缺血性心臟病發病率無相關性，與缺血性腦卒中顯著相關。回歸分析的結果提示，對于既往無缺血事件的人群，HHcy是發生缺血性腦卒中的危險因素，但HHcy對缺血性腦卒中的預測作用弱于年齡和高血壓。同樣，中國高血壓人群的一項前瞻性研究發現，HHcy是缺血性卒中的危險因素，但是與冠心病無相關性[12]。另一項針對5488名高血壓患者的前瞻性研究提示，高血壓患者平均隨訪2.7年，Hcy每升高5μmol/L腦卒中發生率增加1.15倍[13]。

我們的研究發現，血漿Hcy水平隨著年齡的增大、腎功能的下降、葉酸和維生素B12的降低而升高，有吸煙史者的Hcy水平顯著高于無吸煙史者，但是與BMI、血壓、TC、TG、HDL、LDL和FPG等指標無相關性。這與國外的研究基本一致，Hcy水平可由多種因素引起的，包括葉酸、維生素B不足、伴有動脈粥樣硬化性疾病、糖尿病和各種藥物。通過補充葉酸、維生素B6和B12可降低Hcy水平，然而Hcy水平降低與缺血性事件的風險降低是否相關仍然是爭論的主題[14]。12項隨機對照研究的薈萃分析結果提示通過服用維生素B6、B9或B12降低Hcy水平并不能預防心血管事件[15]。甚至有研究報道，伴有多種疾病的老年患者，升高或者降低血清Hcy均增加患者的死亡率[16]。這些結果均表明，Hcy可能只是一個標志物，而不是一個致病因素。目前，除了部分研究提示補充Hcy水平可能起到預防腦卒中的作用，沒有證據證明可減少心血管疾病的風險，因此歐洲的指南不推薦補充葉酸和其他維生素來預防心血管疾病，美國的指南也沒有將Hcy納入危險因素[17，18]。

本研究由于樣本量較小，可能存在偏差，納入觀察的人群年齡偏大且均為男性，可能合并全身動脈硬化等基礎疾病的概率較高，從而可能對研究結果有一定影響。血漿Hcy水平在女性患者中與缺血性心腦血管疾病的相關性還需要研究證實。

總之，當前研究發現，Hcy與中老年男性冠心病的發病率無相關性，與中老年男性缺血性腦卒中發病率有顯著相關性，但對預測缺血性腦卒中的危險度弱于傳統致心腦血管疾病危險因子。

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