硒劑治療自身免疫性甲狀腺炎作用機制研究進展

劉國新 金劍虹 洪郁芝

●綜 述

硒劑治療自身免疫性甲狀腺炎作用機制研究進展

劉國新 金劍虹 洪郁芝

流行病學調查顯示自身免疫性甲狀腺炎（AIT）發生率逐年上升，臨床多在出現相應并發癥時才采取對癥治療，早期無癥狀時無特殊處理，如其中最常見的一種類型橋本甲狀腺炎（HT）占全部AIT患者的90%以上。臨床對于AIT早期如何進行干預、延緩甚至逆轉其進展尚缺乏有效措施。在過去的近10年中，關于硒劑治療AIT的研究報道越來越多，并提示有一定的療效，但對其作用機制仍存在較多爭議，本文就近幾年來硒劑治療AIT的作用機制研究進展進行綜述。

硒 自身免疫性甲狀腺炎 綜述

今年是硒元素的200歲生日，它于1817年被瑞典化學家J.J.Berzelius作為硫磺酸的副產物而發現。硒位于元素周期表第34位，有金屬和非金屬過渡區的理化性質，具有一定的毒性，以致在很大程度上被忽視超過100年，近10來年才被作為人體必需的微量元素而受關注[1]。硒具有廣泛的生物學作用，與下列疾病密切相關[2]：（1）克山病、大骨節病，與缺碘有關的地方病；（2）各種癌癥；（3）心血管病、糖尿病；（4）補體活化和流行性出血熱；（5）男性不育癥[3]和妊娠高血壓；（6）免疫功能損傷與AIDS；（7）輻射損傷、重金屬中毒與職業病。硒作為免疫調節劑為自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）的治療及延緩病情發展提供了新的切入點[2]。本文就近幾年來硒劑治療AIT的作用機制研究進展作一綜述。

1 硒的生理作用

1.1 硒的代謝與功能 硒是人體一種不可或缺的微量元素，在抗氧化、抗腫瘤及調節免疫等方面均有重要作用。硒能夠通過修飾至少30種硒蛋白的表達而對內分泌系統發揮作用，其中許多硒蛋白都具有明確的功能。硒蛋白家族中主要的是谷胱甘肽過氧化物（GPXs）、硫氧還原蛋白還原酶（TRs）和碘甲狀腺原氨酸脫碘酶（DIs）[3-4]。 這些硒酶分別從抗氧化、修飾氧化還原狀態和甲狀腺激素代謝3方面改變細胞功能。此外硒還有參與細胞生長、凋亡，修飾細胞信號系統和轉錄因子的作用。在甲狀腺激素合成期間，GPX1、GPX3和TR1被上調，為甲狀腺細胞提供了相當大的保護，防止過氧化損傷[5]。大鼠中的甲狀腺D1和人類D1和D2也被上調，以增加生物活性物質3,5,3′-三碘甲狀腺氨酸（T3）的產生。GPXs具有氧化還原酶功能，保護細胞免受氧化應激。TRXs構成細胞氧化還原系統，存在于許多生物體中，這對于細胞發育和增殖至關重要。DIs催化T4轉化為T3，為T3提供了來源。不止如上所述的3種硒蛋白，多種硒蛋白在甲狀腺組織中均有表達，且都有一定的積極功能。硒作為一種必需微量元素，發揮的特殊作用有別于一般的微量元素，這是由于硒對人類健康產生影響是硒作為硒代半胱氨酸的構成成分整合到多肽鏈中形成硒蛋白一起發揮作用，而其他金屬元素在體內發揮作用通常是以輔因子形式協助蛋白發揮作用。

1.2 硒的分布與攝入量 硒在地球上含量呈現出不同的區域性，在美國、委內瑞拉大部分地區土壤中碘硒含量豐富，而在歐洲、非洲、亞洲大部分地區碘硒含量較低[6]，我國72%地區屬于低硒或者缺硒地區，人均硒攝入量不足30μg/d，特別是大骨節病和克山病高發地區，硒攝入量不足11μg/d，這解釋了為什么國內外文獻中研究硒與甲狀腺疾病多半為上述缺硒地區學者。世界衛生組織建議了硒的每日攝入量，在不同的國家有不同的要求：英國70μg，日本88μg，加拿大98～224μg，美國50～200μg。中國營養學會建議國民硒每日攝入量50～250μg，安全攝入量400μg/d，中毒量800μg/d[7]。補硒量也不是越多越好，有學者研究發現，血漿硒水平升高可能會增加代謝綜合征風險，提高空腹血糖水平，在心血管疾病和癌癥的預防方面需要謹慎使用，血硒在70～90μg/L為安全水平，甲狀腺功能減退及AIT等的患病率也并未因血硒水平的進一步增高而降低[8]。

2 硒蛋白在甲狀腺組織中的表達

甲狀腺是人體硒含量最多的器官，硒對維持甲狀腺代謝起至關重要的作用[2]。硒在甲狀腺中主要結構是硒蛋白，包括GPXs、TRs和DIs，它們具有減少DNA損傷、抗氧化作用[9]。GPXs催化過氧化氫和有機過氧化物的還原，從而保護細胞免受氧化損傷，該酶中硒代半胱氨酸位于蛋白的催化部位，所以把硒認為是一個抗氧化劑。TRs和還原型輔酶Ⅱ構成了硫氧化還原系統，這是所有有機生物細胞內的主要氧化還原系統，這個系統對胚胎發育也起著至關重要的作用。硒與甲狀腺的關系尤為密切，硒所具有的抗氧化作用對保護甲狀腺免受氧化損傷更有意義，因為在甲狀腺激素合成過程中甲狀腺濾泡持續產生過氧化氫，需要一個強有力的抗氧化系統抵御過氧化氫及活性氧中間產物對甲狀腺細胞的損害；體內的脫碘酶均為硒蛋白，而脫碘酶對甲狀腺激素的產生及代謝起著重要作用。DI1、DI2和DI3構成了DIs家系，DI1、DI2催化T4轉為T3，DI3催化T4轉化為rT3[10]。

3 硒與AIT的關系

3.1 AIT AIT是一種自身免疫性甲狀腺疾病，發病機制復雜，可能與基因、免疫因素、放射因素、生活節奏、高碘飲食、硒和維生素D缺乏癥、暴露于輻射以及內分泌等多種因素有關[11]。橋本甲狀腺炎（HT）占全部AIT患者的90%以上。AIT的發病率在一般人群中約為1%，以女性多見，發病率是男性的5～10倍，在女性絕經后期這種趨勢更為明顯[12-13]，病理學表現多為甲狀腺小葉濾泡上皮細胞出現壞死脫落、濾泡塌陷、腔內膠質缺如、炎性灶局部濾泡結構消失，由纖維組織和彌漫性淋巴細胞浸潤，甲狀腺濾泡上皮細胞可見明顯的嗜酸性改變。血清學檢查提示甲狀腺過氧化物酶自身抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）變化明顯，是AIT診斷的主要抗體。TPOAb在＞80%的AIT患者血清中高滴度存在[14]，TgAb在40%～70%的AIT患者血清中高滴度存在[15]。硒缺乏可引起甲狀腺細胞和組織的損傷。然而，硒缺乏與AIT發生或發病率增加的關聯仍未清楚。

3.2 甲狀腺疾病患者中硒含量的研究 施秉銀[10]在陜西省安康地區進行了一項富硒與缺硒甲狀腺疾病發病情況的調查研究，總樣本量達6 142人，除了土壤中硒水平有較大差異外，其生活方式和碘鹽使用情況完全相同，富硒地區血硒平均水平為103.6μg/L，而缺硒地區平均血硒水平為57.4μg/L，兩者有統計學差異；缺硒地區總體甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、AIT及甲狀腺腫大)患病率顯著高于富硒地（30.5%vs 18.0%）；且血硒水平＜47μg/L者上述疾病患病率最高，隨著血硒水平升高其患病率逐漸下降。血硒水平在70～90μg/L或以上者患病率最低。

3.3 硒對AIT的干預作用

3.3.1 改善AIT抗體 有學者回顧了截止到2014年的補硒劑對AIT的療效評價的相關文獻，共有787例患者的9項研究進行Meta分析[16]。結果表明，3個月時TPOAb滴度和TgAb滴度沒有明顯變化，持續6個月的硒劑補充可顯著降低TPOAb滴度，但不降低TgAb滴度；持續補充硒劑至12個月后，患者顯示出顯著降低的TPOAb滴度和TgAb滴度，補充硒劑后的患者與安慰組患者相比，改善情緒或健康的機會較高，患者心理狀況改善，無明顯不良事件。然而，Toulis等[17]報道硒劑補充3個月時TPOAb滴度亦顯著降低。Ga rtner等[18]報道，3個月后補硒組患者TPOAb滴度顯著低于安慰劑組，當隨訪6個月的一些患者時，結果無變化，但9例停止治療患者TPOAb滴度顯著增加[19]。這些文獻都表明，補硒對AIT有一定程度的積極作用，主要表現在降低TPOAb、TgAb抗體滴度和改善患者情緒方面。Wichman等[20]的一篇納入9項研究的Meta分析亦得出與上述類似結果。

3.3.2 療效與年齡有關 Bonfig等[21]發現，硒劑治療AIT與患者的年齡有一定的關系。在成人中，補充硒劑可降低AIT患者的TPOAb濃度，但在兒童和青少年中，不管是多少劑量的硒劑，補硒不會降低兒童和青少年的TPOAb濃度。這其中的原因可能與硒發揮治療作用與AIT患者當時體內性激素水平有關，這也為研究AIT發病原因提供了新的思路。

3.4 硒干預 AIT的作用機制 硒治療自身免疫性疾病作用機制復雜，其治療AIT的作用機制主要包括以下兩個方面。AIT患者的甲狀腺上皮細胞可表達人類白細胞抗原（HLA）-Ⅱ類抗原分子，類似于巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原提呈細胞，但正常健康人的甲狀腺上皮細胞不能表達HLA-Ⅱ類分子，AIT患者甲狀腺細胞上HLA-Ⅱ類分子的異常表達是通過自身抗原作用來啟動和維持的。Balazs等[22]研究發現，硒具有明顯的自由基清除作用，能使IFN-γ誘導的HLA-Ⅱ類分子的表達下調，從而增加甲狀腺細胞上清液的抗氧化能力，減緩或抑制AIT的發生、發展。硒在體內有調節免疫功能、抗氧化、參與甲狀腺激素合成及釋放等功能，硒缺乏可通過引起CD8+T細胞比例降低，輔助性 T細胞作用增強，從而使B淋巴細胞分化產生抗甲狀腺抗體破壞甲狀腺組織[23]。另一方面，研究發現，CD4+CD25+調節性T細胞的缺乏與ATD的發展密切相關[24-25]。動物實驗發現，CD4CD25 FoxP3 T細胞對AIT的發展具有預防作用[26]。令人驚訝的是，硒在NOD.H-2h4小鼠的碘誘導的AIT模型中可上調CD4+CD25+調節性T細胞[25]。

4 小結

硒作為一種人體必需的微量元素，對于維持甲狀腺的功能和減輕甲狀腺炎癥反應有重要作用，其對AIT的治療作用可能是通過調節免疫、抗炎、抗氧化作用來實現的，但具體作用機制仍不清楚。補充硒劑在AIT防治中顯示出可喜的效果，但補充何種形式的硒及如何診斷缺硒、補硒劑量、評價硒營養狀態的指標仍需要進一步的研究。

[1] Rayman MP.The importance of selenium to human health[J].Lancet,2000,356(9225):233-241.

[2] 朱琳,鄭合明.硒與自身免疫性甲狀腺炎研究進展[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2013,7(7):172-174.

[3] Beckett G J,Arthur J R.Selenium and endocrine systems[J].J Endocrinol,2005,184(3):455-465.

[4] Duntas L H.Selenium and the thyroid:a close-knit connection[J]. J Clin EndocrinolMetab,2010,95(12):5180-5188.

[5] Cr F,Br C,Gm O,et al.A randomized-controlled,double-blind study of the impact of selenium supplementation on thyroid autoimmunity and inflammation with focus on the GPx1 genotypes [J].Journalofendocrinologicalinvestigation,2015,38(10):1065-1074.

[6] Schomburg L.Dietary Selenium and Human Health[J].Nutrients, 2016,9(1):22.

[7] 連小蘭,白耀.硒與甲狀腺[J].藥品評價,2013,(19):8-11.

[8] Yuan Z,Xu X,Ye H,et al.High levels of plasma selenium are associated with metabolic syndrome and elevated fasting plasma glucose in a Chinese population:Acase-controlstudy[J].J Trace Elem Med Biol,2015,32:189-194.

[9] Kohrle J.Seleniumand the thyroid[J].CurrOpin EndocrinolDiabetes Obes,2013,20(5):441-448.

[10] 施秉銀.硒對甲狀腺影響的探索與發現[J].中華內分泌代謝雜志, 2016,32(1):4-5.

[11] Ferrari S M,Fallahi P,Antonelli A,et al.Environmental Issues in Thyroid Diseases[J].Front Endocrinol(Lausanne),2017,8:50.

[12] Leyhe T,Mussig K.Cognitive and affective dysfunctions in autoimmune thyroiditis[J].Brain Behav Immun,2014,41(4): 261-266.

[13] Pearce E N,Farwell A P,Braverman L E.Thyroiditis[J].N Engl J Med,2003,348(26):2646-2655.

[14] Mariotti S,Caturegli P,Piccolo P,et al.Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases[J].J Clin Endocrinol Metab, 1990,71(3):661-669.

[15] Ericsson U B,Christensen S B,Thorell J I.A high prevalence of thyroglobulin autoantibodies in adults with and without thyroid disease as measured with a sensitive solid-phase immunosorbent radioassay[J].Clin Immunol Immunopathol,1985,37(2): 154-162.

[16] Fan Y,Xu S,Zhang H,et al.Selenium supplementation for autoimmune thyroiditis:a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Endocrinol,2014,2014(1):904573.

[17] Toulis K A,Anastasilakis A D,Tzellos T G,et al.Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto's thyroiditis:a systematic review and a meta-analysis[J].Thyroid,2010,20(10): 1163-1173.

[19] Gartner R,Gasnier B C.Selenium in the treatment of autoimmune thyroiditis[J].Biofactors,2003,19(3-4):165-170.

[20] Wichman J,Winther K H,Bonnema S J,et al.Selenium Supplementation Significantly Reduces Thyroid Autoantibody Levels in Patients with Chronic Autoimmune Thyroiditis:A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Thyroid,2016,26(12):1681-1692.

[21] Bonfig W,Gartner R,Schmidt H.Selenium supplementation does not decrease thyroid peroxidase antibody concentration in children and adolescents with autoimmune thyroiditis[J].ScientificWorldJournal,2010,10(1):990-996.

[22] Balazs C,Kaczur V.Effect of Selenium on HLA-DR Expression of Thyrocytes[J].Autoimmune Dis,2012,2012(1):374635.

[23] Arthur J R,Mckenzie R C,Beckett G J.Selenium in the immune system[J].J Nutr,2003,133(5 Suppl1):1457S-1459S.

[24] Zhang B,Sun C,Qu Y,et al.Deficiency of mouse CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells in xenogeneic pig thymus-grafted nude mice suffering from autoimmune diseases[J].Cell Mol Immunol,2008,5(5):325-332.

[25] Xue H,Wang W,Li Y,et al.Selenium upregulates CD4(+)CD25 (+)regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis modelof NOD.H-2(h4)mice[J].Endocr J,2010,57(7):595-601.

[26] Kong YC.Experimental autoimmune thyroiditis in the mouse[J]. Curr Protoc Immunol,2007,15:15-17.

2017-05-11）

（本文編輯：李媚）

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